Vfend 50mg
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

VFEND compresse film-rivestite

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Vfend 50 mg compresse film-rivestite: ogni compressa contiene 50 mg di voriconazolo.
Vfend 200 mg compresse film-rivestite: gni compressa contiene 200 mg di voriconazolo.
Per gli eccipienti, vedere sezione 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Vfend 50 mg compresse film-rivestite: compresse bianche e di forma rotonda, marcate “PFIZER” da un lato e “VOR50” dall’altro.
Vfend 200 mg compresse film-rivestite: compresse bianche a forma di capsula, marcate “PFIZER” da un lato e “VOR200” dall’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

VFEND, voriconazolo, è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato nei seguenti casi: Trattamento dell’aspergillosi invasiva.
Trattamento della candidemia in pazienti non-neutropenici.
Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C.
krusei).
Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp.
e Fusarium spp.
VFEND deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Le compresse film-rivestite di VFEND devono essere assunte almeno un’ora prima, o un’ora dopo i pasti.
Alterazioni elettrolitiche come ipokalemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere sezione 4.4.) VFEND è disponibile anche in compresse rivestite con film da 200 mg, in polvere per soluzione per infusione da 200 mg e in polvere per sospensione orale da 40 m/ml.
Uso negli adulti La terapia deve essere avviata con la dose da carico specificata di VFEND per via endovenosa o orale, in modo da poter raggiungere al primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state .
Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96 %; vedere sezione 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato.
Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche: Endovena Orale Pazienti di peso pari a 40 kg ed oltre Pazienti di peso inferiore ai 40 kg Dose da carico 6 mg/kg ogni 12 ore (per le prime 24 ore) 400 mg ogni 12 ore (per le prime 24 ore) 200 mg ogni 12 ore (per le prime 24 ore) (prime 24 ore) Dose di mantenimento 4 mg/kg due volte/die 200 mg due volte/die 100 mg due volte/die (dopo le prime 24 ore) Aggiustamento posologico Se la risposta del paziente è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale.
Per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno.
Se i pazienti non tollerano il trattamento con questi dosaggi più elevati si dovrà ridurre la dose orale di 50 mg in 50 mg fino a raggiungere la dose originale di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg).
La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (100 mg-200 mg due volte al giorno per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere sezioni 4.4 e 4.5).
La rifabutina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo per via orale viene aumentata da 200 mg a 350 mg due volte al giorno (100 mg o 200 mg per via orale due volte al giorno in pazienti di peso inferiore ai 40 kg ) (vedere sezioni 4.4 e 4.5).
La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica del paziente.
Uso negli anziani Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere sezione 5.2).
Uso in pazienti con compromissione renale La farmacocinetica di voriconazolo somministrato per via orale non viene modificata in presenza di una compromissione renale.
Pertanto, nei pazienti con compromissione renale moderata-grave non è necessario un aggiustamento della posologia orale (vedere sezione 5.2).
Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min.
Una seduta di emodialisi di quattro ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico.
Uso in pazienti con compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento posologico in pazienti con danno epatico acuto, dimostrato da un aumento degli indici di funzionalità epatica (ALAT, ASAT) (si raccomanda tuttavia il monitoraggio continuo degli indici di funzionalità epatica per verificare eventuali ulteriori aumenti).
In pazienti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato (Child-Pugh A e B) si raccomanda l’impiego di VFEND alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento dovrà essere dimezzata (vedere sezione 5.2).
L’impiego di VFEND in pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C) non è stato studiato.
L’impiego di VFEND è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione epatica solo se i benefici superano i potenziali rischi.
I pazienti con compromissione epatica devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere anche la sezione 4.8).
Uso nei bambini La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite (vedere anche sezione 5.1).
Pertanto, l’impiego di voriconazolo in bambini di età inferiore ai 2 anni non è raccomandato.
La quantità dei dati attualmente disponibili per stabilire la posologia ottimale è limitata.
Tuttavia, negli studi clinici in pazienti pediatrici è stato utilizzato il seguente schema posologico.
Bambini di età compresa tra 2 e < 12 anni: Endovena Orale Dose da carico 6 mg/kg ogni 12 ore 6 mg/kg ogni 12 ore (prime 24 ore) (per le prime 24 ore) (per le prime 24 ore) Dose di mantenimento 4 mg/kg due volte/die4 mg/kg due volte/die (dopo le prime 24 ore) Se un bambino è in grado di ingoiare le compresse, la dose dovrà essere somministrata avvicinandosi il più possibile alla dose espressa in mg/kg utilizzando le compresse da 50 mg intere.
La farmacocinetica e la tollerabilità di dosi più elevate nella popolazione pediatrica non sono state definite.
Adolescenti (12.16 anni) : devono essere trattati con la stessa posologia indicata per gli adulti.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

VFEND è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota al voriconazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
La somministrazione concomitante dei substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina con VFEND è controindicata perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere sezione 4.5).
La somministrazione concomitante di VFEND con rifamipicina, carbamazepina e fenobarbital è controindicata perché è probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (vedere sezione 4.5).
La somministrazione concomitante di VFEND ed efavirenz è controindicata perché efavirenz riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo mentre VFEND aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere sezione 4.5).
La somministrazione concomitante di VFEND e ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) è controindicata perché ritonavir riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere sezione 4.5).
La somministrazione concomitante degli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, è controindicata in quanto l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere sezione 4.5).
La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata perché è probabile che il voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni di sirolimus (vedere sezione 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Ipersensibilità: Si raccomanda cautela quando VFEND viene prescritto ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche sezione 4.8).
Apparato cardiovascolare: Alcuni azoli, incluso voriconazolo, sono stati associati a prolungamento dell’intervallo QT.
Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipokalemia e assunzione di farmaci concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto.
Voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un’aritmia quali: · Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QT · Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca · Bradicardia sinusale · Aritmia sintomatica pre-esistente · Assunzione concomitante di farmaci che prolungano l’intervallo QT Alterazioni elettrolitiche come ipokalemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere sezione 4.2.).
E’ stato condotto uno studio in volontari sani per esaminare l’effetto di voriconazolo sull’intervallo QT con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte superiori la dose giornaliera abituale.
Nessun paziente ha riportato un intervallo al di sopra della soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere sezione 5.1).
Epatotossicità: Negli studi clinici, sono stati segnalati rari casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con VFEND (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso).
Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie ematologiche).
Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio.
I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia (vedere sezione 4.8).
Monitoraggio della funzionalità epatica: I pazienti che hanno appena iniziato la terapia con voriconazolo ed i pazienti che sviluppano indici alterati della funzionalità epatica durante il trattamento con VFEND devono essere sottoposti ad un monitoraggio di routine perché potrebbero sviluppare un danno epatico più grave.
La gestione del paziente deve includere una valutazione di laboratorio degli indici di funzionalità epatica (in particolare test di funzionalità epatica e bilirubina).
La sospensione del trattamento con VFEND dovrà essere presa in considerazione se i segni e i sintomi clinici sono compatibili con un quadro di sviluppo di epatopatia.
Eventi avversi renali: La presenza di insufficienza renale acuta è stata osservata in pazienti in gravi condizioni in trattamento con VFEND.
È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con farmaci nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere sezione 4.8).
Monitoraggio della funzionalità renale : I pazienti dovranno essere monitorati per l’eventuale sviluppo di un’alterata funzionalità renale.
Il monitoraggio dovrà includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.
Reazioni dermatologiche: Durante il trattamento con VFEND i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson.
Se i pazienti sviluppano un rash dovranno essere attentamente monitorati e se le lesioni dovessero peggiorare la somministrazione di VFEND dovrà essere interrotta.
Inoltre, l’impiego di VFEND è stato associato a reazioni cutanee da fotosensibilità, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine.
Si raccomanda di informare i pazienti di evitare l’esposizione ad un’intensa luce solare.
Uso nei bambini: La sicurezza e l’efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di età non sono state stabilite (vedere anche sezione 5.1).
Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450): Quando la fenitoina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina.
L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere sezione 4.5).
Rifabutina (induttore del CYP450): Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e degli eventi avversi causati dalla rifabutina (p.es.
uveite).
L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere sezione 4.5).
Metadone (substrato del CYP3A4): Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente degli eventi avversi e degli episodi di tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc.
Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere sezione 4.5).
Le compresse di VFEND contengono lattosio e non devono essere somministrate ai pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, una carenza da Lapp lattasi o un malassorbimento di glucosio-galattosio.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno fino al raggiungimento dello steady-state .
Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.
Questa sezione concerne gli effetti di altri medicinali su voriconazolo, gli effetti di voriconazolo su altri medicinali e le interazioni reciproche.
Le interazioni per le prime due sezioni vengono presentate nel seguente ordine: associazioni controindicate, associazioni che richiedono un aggiustamento posologico, associazioni che richiedono un attento monitoraggio clinico e/o biologico e infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica nell’ambito di questo settore terapeutico.
Effetti di altri medicinali su voriconazolo Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.
Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.
Rifampicina (induttore del CYP450): La rifampicina (600 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e la AUCt (area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo calcolata nell’intervallo tra due dosi) di voriconazolo rispettivamente del 93 % e del 96 %.
La somministrazione concomitante di voriconazolo e rifampicina è controindicata (vedere sezione 4.3).
Ritonavir (induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4): Ritonavir (400 mg due volte al giorno) ha ridotto in soggetti sani la Cmax e la AUCt di voriconazolo orale allo steady-state rispettivamente di una media del 66% e dell’82%, ad eccezione di un soggetto nel quale è stato osservato un incremento dell’AUCt di voriconazolo pari a 2.5 volte.
Non è possibile effettuare un’estrapolazione per dosaggi di ritonavir inferiori ai 400 mg.
La somministrazione ripetuta di dosi orali di voriconazolo non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sulla AUC di ritonavir allo steady-state a seguito di somministrazione ripetuta in soggetti sani.
La somministrazione concomitante di voriconazolo e ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) è controindicata (vedere sezione 4.3).
Carbamazepina e fenobarbital (potenti induttori del CYP450): Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che la carbamazepina o il fenobarbital riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.
La somministrazione concomitante di voriconazolo e carbamazepina e fenobarbital è controindicata (vedere sezione 4.3).
Cimetidina (inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del pH gastrico): La cimetidina (400 mg due volte al giorno) ha aumentato la Cmax e la AUCt di voriconazolo rispettivamente del 18 % e 23 %.
Non si raccomanda un aggiustamento della posologia di voriconazolo.
Ranitidina (aumenta il pH gastrico): La ranitidina (150 mg due volte al giorno) non ha avuto effetti significativi su Cmax e AUCt di voriconazolo.
Antibiotici macrolidi: L’eritromicina (inibitore del CYP3A4; 1 g due volte al giorno) e l’azitromicina (500 mg una volta al giorno) non hanno avuto effetti significativi su Cmax e AUCt di voriconazolo.
Effetti di voric onazolo su altri medicinali Voriconazolo inibisce l’attività degli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.
Pertanto, voriconazolo può determinare un aumento dei livelli plasmatici delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450.
Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide e chinidina (substrati del CYP3A4): Sebbene tale interazione non sia stata studiata, la somministrazione concomitante di voriconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina è controindicata perché l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere sezione 4.3).
Sirolimus (substrato del CYP3A4): Voriconazolo ha determinato un aumento di Cmax e AUCt del sirolimus (2 mg in dose singola) rispettivamente del 556 % e 1014 %.
La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere sezione 4.3).
Alcaloidi della segale cornuta (substrati del CYP3A4): Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è noto che il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina e diidroergotamina) e può causare ergotismo.
La somministrazione concomitante di voriconazolo ed alcaloidi della segale cornuta è controindicata (vedere sezione 4.3).
Ciclosporina (substrato del CYP3A4): In pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene, la somministrazione di voriconazolo ha determinato un aumento di Cmax ed AUCt della ciclosporina di almeno il 13 % e 70 % rispettivamente.
Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i livelli della stessa.
L’aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossi cità.
Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso.
Metadone (substrato del CYP3A4): Nei soggetti trattati con una dose di mantenimento di metadone (32.100 mg una volta al giorno) la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg due volte al giorno per 1 giorno, seguiti da 200 mg due volte al giorno per quattro giorni) ha determinato un aumento della Cmax e della AUCt del R-metadone farmacologicamente attivo rispettivamente del 31% e 47%, mentre la Cmax e la AUCt dell’enantiomero-S sono aumentate rispettivamente del 65% e del 103%.
Le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in caso di somministrazione concomitante di metadone sono risultate sovrapponibili ai livelli di voriconazolo (dati storici) riscontrati nei soggetti sani che non assumevano farmaci concomitanti.
Quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente degli eventi avversi e degli episodi di tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QT.
Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone.
Tacrolimus (substrato del CYP3A4): Voriconazolo ha determinato un aumento di Cmax e AUCt (area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo valutata fino all’ultima misurazione quantificabile) di tacrolimus (0.1 mg/kg in dose singola) rispettivamente del 117 % e del 221 %.
Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre ad un terzo la dose originale di tacrolimus e di monitorare attentamente i livelli dello stesso.
L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità.
Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso.
Anticoagulanti orali: Warfarin (substrato del CYP2C9): La somministrazione concomitante di voriconazolo (300 mg due volte al giorno) e warfarin (30 mg in dose singola) ha aumentato il tempo massimo di protrombina del 93 %.
Quando warfarin e voriconazolo vengono somministrati insieme si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina.
Altri anticoagulanti orali, p.es.
fenprocumone, acenocumarolo (substrati del CYP2C9, CYP3A4): sebbene questa interazione non sia stata studiata, è noto che il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei cumarinici e pertanto può causare un aumento del tempo di protrombina.
Se i pazienti in trattamento con preparati cumarinici vengono trattati contemporaneamente con voric onazolo, il tempo di protrombina deve essere monitorato ad intervalli ravvicinati ed il dosaggio degli anticoagulanti dovrà essere aggiustato di conseguenza.
Sulfaniluree (substrati del CYP2C9): Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici delle sulfaniluree (p.es.
tolbutamide, glipizide e gliburide) e pertanto può causare ipoglicemia.
In caso di somministrazione concomitante si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.
Statine (substrati del CYP3A4): Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata, è stato osservato che voriconazolo inibisce il metabolismo di lovastatina in vitro (microsomi epatici umani).
Pertanto, è probabile che voriconazolo possaaumentare i livelli plasmatici delle statine metabolizzate dal CYP3A4.
Si raccomanda di prendere in considerazione un aggiustamento della dose delle statine in caso di somministrazione concomitante con voriconazolo.
L’aumento dei livelli delle statine è stato associato a rabdomiolisi.
Benzodiazepine (substrati del CYP3A4): Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata, è stato osservato che voriconazolo inibisce il metabolismo di midazolam in vitro (microsomi epatici umani).
Pertanto, è probabile che voriconazolo possa aumentare i livelli plasmatici delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 (midazolam e triazolam) e causare un effetto sedativo prolungato.
Si raccomanda un aggiustamento della dose delle benzodiazepine in caso di somministrazione concomitante.
Vinca alcaloidi (substrati del CYP3A4): Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici dei vinca alcaloidi (p.es.
vincristina e vinblastina) e può causare nefrotossicità.
Prednisolone (substrato del CYP3A4): Voriconazolo ha determinato un aumento di Cmax e AUCt di prednisolone (60 mg in dose singola) rispettivamente dell’11 % e 34 %.
Non è raccomandato un aggiustamento di dosaggio.
Digossina (Trasporto mediato dalla glicoproteina-P): Voriconazolo non ha avuto effetti significativi su Cmax e AUCt di digossina (0.25 mg una volta al giorno).
Acido micofenolico (substrato della UDP-glucoronil transferasi): Il voriconazolo non ha modificato la Cmax e AUCt dell’acido micofenolico (1 g in dose singola).
Interazioni reciproche Fenitoina (substrato del CYP2C9 e induttore potente del CYP450): L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi.
La fenitoina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e la AUCt di voriconazolo rispettivamente del 49 % e del 69 %.
Voriconazolo (400 mg due volte al giorno, vedere sezione 4.2) ha aumentato la Cmax e la AUCt della fenitoina (300 mg una volta al giorno) del 67 % e dell’81 % rispettivamente.
Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina in caso di somministrazione concomitante con voriconazolo.
La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa o da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (100 mg-200 mg due volte al giorno per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere sezione 4.2).
Rifabutina (induttore del CYP450): L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superano i rischi.
La rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e la AUCt di voriconazolo (200 mg due volte al giorno) rispettivamente del 69 % e 78 %.
Durante la somministrazione concomitante di rifabutina, la Cmax e la AUCt di voriconazolo (350 mg due volte al giorno) sono aumentate rispettivamente del 96 % e 68 %, rispetto ai valori raggiunti quando voriconazolo è stato somministrato da solo alla dose di 200 mg due volte al giorno.
Durante la cosomministrazione con dosi di voriconazolo di 400 mg due volte al giorno la Cmax e la AUCt di voriconazolo sono aumentate rispettivamente del 104 % e 87 %, rispetto ai valori raggiunti quando voriconazolo è stato somministrato da solo alla dose di 200 mg due volte al giorno.
Voriconazolo alla dose di 400 mg due volte al giorno ha aumentato la Cmax e la AUCt della rifabutina rispettivamente del 195 % e 331 %.
Se la somministrazione concomitante di rifabutina e voriconazolo è giustificata allora la dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa o da 200 mg a 350 mg due volte al giorno per via orale (100 mg-200 mg per via orale due volte al giorno in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere sezione 4.2).
Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e degli eventi avversi causati dalla rifabutina (p.es.
uveite).
Omeprazolo (Inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e del CYP3A4): L’omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di Cmax e AUCt del voriconazolo rispettivamente del 15 % e 41 %.
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio di voriconazolo.
Voriconazolo ha aumentato la Cmax e AUCt di omeprazolo rispettivamente del 116 % e 280 %.
Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo.
Anche il metabolismo di altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, può essere inibito dal voriconazolo.
Indinavir (inibitore e substrato del CYP3A4): Indinavir (800 mg tre volte al giorno) non ha avuto effetti significativi su Cmax, Cmin e AUCt di voriconazolo.
Voriconazolo non ha avuto effetti significativi su Cmax e AUCt di indinavir (800 mg tre volte al giorno).
Efavirenz (inibitore della trascrittasi inversa non nucleosidica (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4): efavirenz allo steady-state (400 mg una volta al giorno per via orale) ha ridotto la Cmax e la AUCt di voriconazolo allo steady-state in soggetti sani di circa il 61 % e 77 % rispettivamente.
Nello stesso studio, in soggetti sani voriconazolo allo steady-state ha aumentato la Cmax e la AUCt di efavirenz allo steady-state in media del 38 % e 44 % rispettivamente (vedere sezione 4.3).
Altri inibitori delle proteasi dell’HIV (inibitori del CYP3A4): Gli studi in vitro suggeriscono che voriconazolo può in ibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV (p.es.
saquinavir, amprenavir e nelfinavir).
Gli studi in vitro dimostrano inoltre che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV.
Tuttavia solo sulla base degli studi in vitro non è possibile prevedere nell’uomo i risultati della combinazione di voriconazolo con altri inibitori delle proteasi dell’HIV.
Durante la somministrazione concomitante di voriconazolo e inibitori delle proteasi dell’HIV i pazienti dovranno essere attentamente monitorati al fine di rilevare eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o perdita di efficacia Inibitori della trascrittasi inversa non-nucleosidica (NNRTI) (substrati del CYP3A4, inibitori o induttori del CYP450): Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dalla delavirdina.
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da nevirapina.
Uno studio in vivo ha mostrato che voriconazolo inibisce il metabolismo di efavirenz.
Voriconazolo può inibire anche il metabolismo degli NNRTI, oltre a quello di efavirenz.
I pazienti dovranno essere attentamente monitorati durante la somministrazione concomitante di voriconazolo e NNRTI al fine di rilevare eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o perdita di efficacia.
La somministrazione concomitante di voriconazolo ed efavirenz è controindicata.
Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che prolungano l’intervallo QT.
La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere sezione 4.3).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Non sono disponibili informazioni adeguate sull’uso di voriconazolo in donne in gravidanza.
Gli studi condotti sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere sezione 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
VFEND non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto.
Donne in età fertile Le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.
Allattamento L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata.
L’allattamento deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con VFEND.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Voriconazolo può causare alterazioni transitorie e reversibili a carico della vista, incluso offuscamento della vista, percezione visiva alterata/potenziata e/o fotofobia.
I pazienti devono evitare compiti potenzialmente pericolosi, come guidare veicoli o usare macchinari quando si presentano questi sintomi.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Il profilo di sicurezza di voriconazolo si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2000  soggetti (1655 pazienti arruolati in studi terapeutici).
Si tratta di una popolazione eterogenea che  include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti HIV con candidiasi esofagea e infezioni  micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.  Cinquecentosessantuno pazienti sono stati sottoposti al trattamento con voriconazolo per oltre 12  settimane e 136 di questi sono stati trattati con voriconazolo per oltre 6 mesi.  Poiché la maggior parte degli studi sono stati condotti in aperto, nella tabella sottostante sono  elencati tutti gli eventi avversi che possono avere una relazione di causalità con l’impiego di  voriconazolo, suddivisi per sistema d’organo e frequenza (molto comuni > 1/10, comuni > 1/100 e  < 1/10, non comuni > 1/1000 e < 1/100, e rari < 1/1000).
Gli eventi avversi segnalati con maggiore  frequenza sono stati disturbi della vista, febbre, rash, vomito, nausea, diarrea, mal di testa, edema  periferico e dolore addominale.
Gli eventi avversi sono stati generalmente di gravità lieve-moderata.  Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati  analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza.  Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo  Sistema d’organo Reazioni Avverse da Farmaco Disturbi Sistemici Molto comuni         Febbre, mal di testa, dolore addominale Comuni         Brividi, astenia, mal di schiena, dolore addominale,  reazione/infiammazione nel sito di iniezione, edema del viso, sindrome  influenzale Non comuni Reazione allergica, reazione anafilattica, angioedema, peritonite  Disturbi Cardiovascolari      Comuni         Ipotensione, tromboflebite, flebite Non comuni Aritmia atriale, bradicardia, sincope, tachicardia,aritmia ventricolare,  fibrillazione ventricolare, tachicardia sopraventricolare, prolungamento  dell'intervallo QT  Rari   Blocco AV completo, blocco di branca, aritmia nodale, tachicardia  ventricolare, torsione di punta Disturbi dell’Apparato  

 Digerente  Molto comuni Nausea, vomito, diarrea
 Comuni Aumento degli indici di funzionalità epatica (inclusi ASAT, ALAT,  fosfatasi alcalina, GGT, LDH, bilirubina), ittero, cheilite, ittero  colestatico, gastroenterite
 Non comuni Colecisti, colelitiasi, stipsi, duodenite, dispepsia, epatomegalia,  gengivite, glossite, epatite, insufficienza epatica, pancreatite, edema  della lingua
 Rari Colite pseudomembranosa, coma epatico

Disturbi del Sistema  Endocrino Non comuni Insufficienza surrenale Disturbi del Sangue e del  Sistema Linfatico

 Comuni Trombocitopenia, anemia (incluse anemia macrocitica, microcitica,  normocitica, megaloblastica, aplastica) leucopenia, pancitopenia,  porpora
 Non comuni Linfoadenopatia, agranulocitosi, eosinofilia, coagulazione  intravascolare disseminata, depressione midollare
 Rari Linfagite

Disturbi del Metabolismo  e della Nutrizione Molto comuni         Edema periferico Comuni         Ipopotassiemia, aumento della creatininemia, ipoglicemia Non comuni Aumento dell’azotemia, albuminuria, ipercolesterolemia Rari  Ipertiroidismo, ipotiroidismo Disturbi  Muscoloscheletrici Non comuni Artrite Disturbi del Sistema  nervoso

 Comuni Capogiri, allucinazioni, stato confusionale, depressione, ansia, tremore,  agitazione, parestesia
 Non comuni Atassia, edema cerebrale, diplopia, ipoestesia, nistagmo, vertigini
 Rari Sindrome di Guillain-Barre, crisi oculogiriche, ipertonia, sindrome  extrapiramidale, insonnia, encefalopatia, sonnolenza in corso di  infusione.

Disturbi Respiratori Comuni         Sindrome da distress respiratorio, edema polmonare, sinusite Disturbi della Cute e  Annessi Cutanei

 Molto comuni Rash
 Comuni Prurito, rash maculopapulare, reazioni cutanee da ipersensibilità,  alopecia, dermatite esfoliativa
 Non comuni Eruzione cutanea fissa da farmaco, eczema, psoriasi, sindrome di  Stevens-Johnson, orticaria
 Rari Lupus eritematoso discoide, eritema multiforme, epidermolisi necrotica

Organi di senso  

 Molto comuni Disturbi della vista (inclusi alterazione/aumento della percezione  visiva, riduzione dell'ampiezza del tracciato ERG, offuscamento della  vista, alterata percezione dei colori, fotofobia)
 Non comuni Blefarite, neurite ottica, papilledema, sclerite, alterazione del gusto
 Rari Emorragia della retina, opacità della retina, atrofia ottica, ipoacusia,  tinnito.

Disturbi dell’Apparato  Urogenitale

 Comuni Insufficienza renale acuta, ematuria
 Non comuni Nefrite
 Rari Necrosi tubulare renale

Disturbi della vista  I disturbi della vista correlati al trattamento con voriconazolo sono stati molto comuni.
Negli studi  clinici, con un trattamento sia a breve termine sia a lungo termine, circa il 30 % dei soggetti ha  riportato alterazione/aumento della percezione visiva, offuscamento della vista, alterata percezione  dei colori o fotofobia.
I disturbi della vista sono transitori e completamente reversibili e la maggior  parte si risolve spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo  termine clinicamente significativi a carico della vista.
E’ stato osservato che tali effetti si attenuano  con il proseguimento del trattamento con voriconazolo.
I disturbi della vista sono generalmente  lievi, solo raramente hanno richiesto la sospensione del trattamento e non sono stati associati a  sequele a lungo termine.
I disturbi della vista possono essere associati ad un incremento delle  concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.  Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato  all’interno della retina.
In uno studio condotto su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto di  voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del  tracciato all’elettroretinogramma (ERG).
L’ERG misura le correnti elettriche nella retina.
Le  alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono  risolte completamente quando voriconazolo è stato sospeso.  Reazioni dermatologiche  Le reazioni dermatologiche si sono verificate comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo  negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano  contemporaneamente altri farmaci.
La maggior parte dei casi di rash cutaneo sono stati di intensità  lieve-moderata.
I pazienti hanno raramente sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di  Stevens-Johnson, epidermolisi necrotica ed eritema multiforme durante il trattamento con VFEND.  Se i pazienti sviluppano rash cutaneo dovranno essere attentamente monitorati ed il trattamento con  VFEND dovrà essere sospeso qualora le lesioni dovessero peggiorare.
Sono state segnalate reazioni  di fotosensibilità, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere anche sezione 4-4).  Test di funzionalità epatica  Nel programma clinico con voriconazolo l’incidenza complessiva di significative alterazioni delle  transaminasi è stata del 13-4 % (200/1493) nei soggetti trattati con voriconazolo.
Le alterazioni  degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni  plasmatiche e/o delle dosi.
La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un  aggiustamento del dosaggio, inclusa la sospensione del trattamento.  Il trattamento con voriconazolo è stato raramente associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti  con altre condizioni di base gravi.
Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero e rari casi di epatite e  insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere sezione 4-4).   

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale.
Tutti questi casi si sono verificati in pazienti pediatrici che hanno ricevuto il farmaco per via endovenosa ad un dosaggio cinque volte superiore alla massima dose raccomandata.
Il solo evento avverso che si è verificato è stato un singolo caso di fotofobia della durata di 10 minuti.
Non si conosce l’antidoto per voriconazolo.
Il voriconazolo viene eliminato attraverso la dialisi con una clearance di 121 ml/min.
In caso di sovradosaggio, la dialisi può essere di aiuto per eliminare il voriconazolo dall’organismo.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Codice ATC: J02A C03 Antimicotici per Uso Sistemico – Derivati triazolici Meccanismo d’azione Il voriconazolo in vitro mostra un’attività antimicotica ad ampio spettro con un’elevata potenza antifungina nei confronti delle specie di Candida (inclusa la C.
krusei, resistente al fluconazolo, ed i ceppi resistenti di C.
glabrata e C.
albicans) e un’attività fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus studiate.
Inoltre, voriconazolo mostra un’attività fungicida in vitro nei confronti di patogeni fungini emergenti, inclusi quelli come lo Scedosporium o il Fusarium che hanno una sensibilità limitata agli antimicotici attualmente disponibili.
Il suo meccanismo d’azione è rappresentato dall’inibizione della demetilazione del 14a-sterolo mediata dal citocromo fungin o P450, un processo fondamentale nella biosintesi dell’ergosterolo.
Negli studi sugli animali è stata rilevata una correlazione tra i valori delle concentrazioni minime inibenti e l’efficacia nei confronti delle infezioni micotiche sperimentali.
Al contrario, negli studi clinici sembra non esserci una correlazione tra i valori delle concentrazioni minime inibenti e l’esito clinico.
Inoltre, sembra non esistere una correlazione tra i livelli plasmatici e l’esito clinico.
Questo dato è tipico degli antimicotici della classe degli azoli.
Microbiologia L’efficacia clinica (con risposta parziale o completa, vedere di seguito il paragrafo Esperienza Clinica) è stata dimostrata per Aspergillus spp., tra cui A.
flavus, A.
fumigatus, A.
terreus.
A.
niger, A nidulans; per Candida spp., incluse C.
albicans, C.
glabrata, C.
krusei, C.
parapsilosis e C.
tropicaliss e un numero limitato di C.
dubliniensis C.
incospicua, e C.
guilliermondii; per Scedosporium spp., inclusi S.
apiospermum, S.
prolificans e per Fusarium spp.
Le altre infezioni micotiche trattate (con risposta spesso parziale o completa) includono casi isolati di Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluso P.
marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp., incluse le infezioni da T.
beigelii.
L’attività in vitro nei confronti dei ceppi batterici isolati è stata osservata per Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, con la maggior parte dei ceppi inibiti da concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0.05 e 2 µg/ml.
È stata dimostrata l’attività in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non si conosce il significato clinico: Curvularia spp.
e Sporothrix spp.
I campioni per le colture fungine e per altri importanti test di laboratorio (serologia, istopatologia) devono essere ottenuti prima di avviare il trattamento per potere isolare ed identificare i microrganismi responsabili dell’infezione.
Il trattamento può essere avviato prima che i risultati delle colture e degli altri test di laboratorio siano disponibili; tuttavia, una volta che i risultati sono disponibili, la terapia antinfettiva dovrà essere modificata di conseguenza.
Sono stati identificati ceppi fungini provenienti da isolamento clinico che presentano una ridotta sensibilità al voriconazolo.
Tuttavia, le concentrazioni minime inibenti non hanno sempre trovato una corrispondenza nell’insuccesso clinico ed il successo clinico è stato invece osservato in pazienti infetti da organismi resistenti ad altri azoli.
E’ difficile stabilire la correlazione tra attività in vitro ed esito clinico a causa della complessità del quadro clinico dei pazienti inclusi negli studi; i breakpoint per voriconazolo non sono stati ancora stabiliti.
Esperienza clinica Il successo clinico in questa sezione è definito come risposta parziale o completa.
Infezioni da Aspergillus – efficacia in pazienti con aspergillosi e prognosi infausta Voriconazolo possiede un’attività fungicida in vitro nei confronti di Aspergillus spp.
L’efficacia e l’aumento della sopravvivenza nei pazienti in terapia con voriconazolo rispetto a quelli trattati con anfotericina B convenzionale nel trattamento primario dell’aspergillosi acuta invasiva è stata dimostrata in uno studio multicentrico randomizzato in aperto condotto su 277 pazienti immunocompromessi trattati per 12 settimane.
Una risposta globale soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi/segni attribuibili, anomalie radiografiche/broncoscopiche presenti al basale) è stata riscontrata nel 53 % dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31 % dei pazienti trattati con il farmaco di confronto.
La percentuale di sopravvivenza per il voriconazolo a 84 giorni è stata significativamente superiore a quella rilevata per il farmaco di confronto ed un benefic io clinicamente e statisticamente significativo è stato osservato a favore di voriconazolo sia per l’intervallo di tempo intercorso fino al momento del decesso sia per il tempo intercorso fino alla sospensione del trattamento a causa della tossicità del farmaco.
Questo studio ha confermato i risultati di un precedente studio prospettico in cui era stato ottenuto un esito positivo in soggetti con fattori di rischio per una prognosi infausta, inclusa la malattia del trapianto contro l’ospite e, in particola re, le localizzazioni cerebrali (normalmente associate ad una mortalità di circa il 100 %).
Questi studi hanno incluso il trattamento dell’aspergillosi con localizzazione cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organo solido, con neoplasie ematologiche, cancro ed AIDS.
Candidemia in pazienti non neutropenici L’efficacia di voriconazolo rispetto al regime con amfotericina B seguito da fluconazolo nel trattamento primario della candidemia è stata dimostrata in uno studio di confronto in aperto.
Sono stati inclusi nello studio 370 pazienti non neutropenici (età superiore a 12 anni) con candidemia documentata, 248 dei quali trattati con voriconazolo.
Per 9 pazienti nel gruppo voriconazolo e 5 nel gruppo amfotericina B seguita da fluconazolo è stata inoltre dimostrata la presenza di un’infezione micotica sistemica documentata.
I pazienti con insufficienza renale sono stati esclusi dallo studio.
La durata mediana del trattamento è stata di 15 giorni per entrambi i bracci di trattamento.
Nell’analisi primaria il successo clinico, valutato in cieco da un Comitato di Revisione dei Dati (CRD), è stato definito come risoluzione/miglioramento di tutti i segni e sintomi clinici di infezione con eradicazione di Candida dal sangue e dai tessuti 12 settimane dopo il termine del trattamento.
I pazienti che non sono stati valutati 12 settimane dopo il termine del trattamento sono stati considerati come fallimenti.
In questa analisi, il successo clinico è stato riscontrato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento.
In un’analisi secondaria, la valutazione adottata dal Comitato di Revisione dei Dati (CRD), che ha tenuto conto delle condizioni cliniche del paziente all’ultima visita eseguita secondo il calendario previsto dallo studio (fine del trattamento oppure 2, 6 o 12 settimane dopo la fine del trattamento), ha mostrato un successo clinico di voriconazolo versus un regime di trattamento con amfotericina B seguita da fluconazolo pari al 65% e 71% rispettivamente.
La valutazione dello sperimentatore del successo clinico ad ognuna delle visite previste dallo studio è illustratanella seguente tabella.
Non sono disponibili per questa indicazione dati nei bambini al di sotto del 12 anni.
Infezioni gravi da Candida refrattarie Lo studio ha incluso 55 pazienti con infezioni sistemiche gravi da Candida refrattarie (incluse candidemia, candidiasi disseminata e altre candidiasi invasive) nelle quali il precedente trattamento antimicotico, in particolare con fluconazolo, non era stato efficace.
In 24 pazienti è stata ottenuta una risposta positiva (in 15 casi la risposta è stata completa e in 9 casi è stata parziale).
Nelle specie non albicans resistenti al fluconazolo è stati riscontrato un esito positivo in 3 casi su 3 di C.
krusei (risposta completa) ed in 6 casi su 8 di C.
glabrata (5 risposte complete, 1 risposta parziale).
I dati di efficacia clinica sono supportati da un numero limitato di dati sulla sensibilità.
Infezioni da Scedosporium e Fusarium E’ stato dimostrato che voriconazolo è efficace nei confronti dei seguenti patogeni fungini rari: Scedosporium spp.: Una risposta positiva alla terapia con voriconazolo è stata riscontrata in 16 (6 risposte complete e 10 parziali) dei 28 pazienti con infezioni da S.
apiospermum e in 2 (in entrambi i casi risposte parziali) dei 7 pazienti con infezioni da S.
prolificans.
Inoltre, una risposta positiva è stata riscontrata in 1 dei 3 pazienti con infezioni causate da più di un microrganismo, incluso lo Scedosporium spp.
Visita prevista Voriconazolo (N="2"48) Amfotericina B ? fluconazolo (N=122) Fine trattamento 178 (72%) 88 (72%) 2 settimane dopo fine trattamento 125 (50%) 62 (51%) 6 settimane dopo fine trattamento 104 (42%) 55 (45%) 12 settimane dopo fine trattamento 104 (42%) 51 (42%) Fusarium spp.: Sette pazienti su 17 (3 risposte complete e 4 parziali) sono stati trattati con successo con voriconazolo.
Di questi 7 pazienti, 3 presentavano un’infezione oculare, 1 sinusale e 3 avevano un’infezione disseminata.
Altri quattro pazienti con fusariosi avevano un’infezione causata da diversi microrganismi; in due di loro l’esito del trattamento è stato positivo.
La maggior parte dei pazienti in terapia con voriconazolo per il trattamento delle suddette rare infezioni erano stati intolleranti o refrattari a precedenti terapie antimicotiche.
Durata del trattamento Negli studi clinici, 561 pazienti sono stati trattati con voriconazolo per oltre 12 settimane e 136 di questi hanno assunto il farmaco per oltre 6 mesi.
Esperienza nei pazienti pediatrici Sessantuno pazienti pediatrici di età compresa tra 9 mesi e 15 annicon infezioni micotiche invasive accertate o probabili sono stati trattati con voriconazolo.
Questa popolazione includeva 34 pazienti di età compresa tra 2 e < 12 anni e 20 pazienti tra 12 e 15 anni.
La maggior parte (57/61) non aveva risposto a precedenti terapie antimicotiche.
Gli studi terapeutici hanno incluso 5 pazienti di età 12.15 anni, mentre gli altri pazienti hanno ricevuto voriconazolo nell’ambito dei programmi sull’uso compassionevole.
Le malattie di base in questi pazienti includevano neoplasie ematologiche ed anemia aplastica (27 pazienti) e malattia granulomatosa cronica (14 pazienti).
L’infezione micotica maggiormente trattata è stata l’aspergillosi (43/61; 70 %).
Studi clinici sull’intervallo QT E’ stato condotto uno studio randomizzato, in crossover, in dose singola verso placebo per valutare l’effetto sull’intervallo QT in volontari sani trattati con ketoconazolo e con tre dosi di voriconazolo somministrato per via orale.
Rispetto al basale, il valore medio degli incrementi massimi dell’intervallo QTc aggiustati per il placebo dopo somministrazione di 800, 1200 e 1600 mg di voriconazolo è stato rispettivamente pari a 5.1, 4.8 e 8.2 msec per voriconazolo e 7.0 msec per ketoconazolo 800 mg.
Nessun soggetto in nessun gruppo ha riportato un incremento dell’intervallo QTc = 60 msec rispetto al basale.
In nessun soggetto è stato rilevato un intervallo potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico superiore alla soglia di 500 msec.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Caratteristiche farmacocinetiche generali La farmacocinetica di voriconazolo è stata studiata in soggetti sani, in particolari popolazioni e nei pazienti.
Durante la somministrazione orale di dosi da 200 mg-300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti a rischio di aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie maligne dei tessuti linfatici ed emopoietici), le caratteristiche farmacocinetiche osservate di assorbimento rapido e costante, accumulo e farmacocinetica non lineare erano in accordo con quelle osservate nei volontari sani.
La farmacocinetica di voriconazolo non è lineare a causa della saturazione del suo metabolismo.
Per questo motivo, quando si aumentano i dosaggi si osserva un’esposizione al farmaco che non è proporzionale alla dose, ma bensì maggiore.
Si calcola che in media un incremento della dose orale da 200 mg due volte al giorno a 300 mg due volte al giorno porti ad un aumento di 2.5 volte nell’esposizione al farmaco (AUCt).
Quando si somministrano le dosi da carico raccomandate per via endovenosa o orale, le concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state vengono raggiunte entro le prime 24 ore dalla somministrazione.
Se non viene somministrata la dose da carico, l’accumulo si verifica con la somministrazione di dosi multiple due volte al giorno e le concentrazioni steady-state di voriconazolo vengono raggiunte entro il 6° giorno nella maggior parte dei soggetti.
Assorbimento Voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale e le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) vengono raggiunte 1.2 ore dalla somministrazione.
E’ stata stimata una biodisponibilità assoluta di voriconazolo dopo somministrazione orale pari al 96 %.
Quando si somministrano dosi multiple di voriconazolo insieme ad un pasto ricco di grassi la Cmax e la AUCt si riducono rispettivamente del 34 % e del 24 %.
L’assorbimento di voriconazolo non viene modificato dalle alterazioni del pH gastrico.
Distribuzione Il volume di distribuzione di voriconazolo allo steady-state è pari a 4.6 l/kg, il che suggerisce un’ampia distribuzione nei tessuti.
Il legame con le proteine plasmatiche è del 58 %.
I campioni del liquido cerebrospinale prelevati da otto pazienti in un programma di studio per uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni rilevabili di voriconazolo in tutti i pazienti.
Metabolismo Gi studi in vitro hanno dimostrato che voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi epatici del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.
La variabilità inter-soggetto della farmacocinetica di voriconazolo è elevata.
Gli studi in vivo indicano che il CYP2C19 è considerevolmente coinvolto nel metabolismo di voriconazolo.
Questo enzima presenta un polimorfismo genetico.
Per esempio, si prevede che il 15.
20 % delle popolazioni asiatiche siano scarsi metabolizzatori.
Per la popolazione caucasica e per quella afro-americana si prevede che gli scarsi metabolizzatori siano il 3.5 %.
Gli studi condotti su soggetti sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che gli scarsi metabolizzatori presentano, in media, un’esposizione al voriconazolo 4 volte maggiore (AUCt ) rispetto alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori.
I soggetti che sono buoni metabolizzatori eterozigoti presentano un’esposizione al voriconazolo in media 2 volte superiore alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori.
Il principale metabolita è il N-ossido, che rappresenta il 72 % dei metaboliti radiomarcati in circolo nel plasma.
Questo metabolita possiede una attività antimicotica minima e pertanto non contribuisce all’efficacia complessiva del voriconazolo.
Escrezione Voriconazolo viene eliminato per via epatica e meno del 2 % della dose viene eliminato immodificato nelle urine.
Dopo somministrazione di una dose radiomarcata di voriconazolo, circa l’80 % della radioattività si ritrova nelle urine dopo somministrazione multipla per via endovenosa e l’83 % nelle urine dopo somministrazione multipla per via orale.
La maggior parte (> 94 %) della radioattività totale viene escreta nelle prime 96 ore dopo somministrazione orale o endovenosa.
L’emivita terminale di voriconazolo dipende dalla dose ed è circa di 6 ore dopo somministrazione di 200 mg (via orale).
Poiché la farmacocinetica non è lineare, l’emivita terminale non è utile per prevedere l’accumulo o l’eliminazione di voriconazolo.
Correlazione farmacocinetica-farmacodinamica In 10 studi terapeutici, il valore mediano delle concentrazioni plasmatiche medie e massime nei singoli soggetti calcolata in tutti gli studi è stato rispettivamente pari a 2425 ng/ml (range inter- quartile da 1193 a 4380 ng/ml ) e 3742 ng/ml (range inter-quartile da 2027 a 6302 ng/ml).
Negli studi clinici non è stata trovata una correlazione positiva tra concentrazione plasmatica media, massima o minima ed efficacia.
Le analisi di farmacinetica-farmacodinamica dei dati ottenuti dagli studi clinici hanno identificato associazioni positive tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e sia le alterazioni dei test di funzionalità epatica sia i disturbi della vista.
Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti Sesso di appartenenza In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCt in donne sane giovani sono state rispettivamente dell’83 % e del 113 % più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti maschi sani giovani (18.45 anni).
Nello stesso studio, non sono state riscontrate differenze significative nella Cmax e AUCt tra soggetti sani maschi anziani e donne sane anziane (età = 65 anni).
Nel programma clinico non è stato effettuato alcun aggiustamento di dosaggio in base al sesso dei pazienti.
Il profilo di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche osservate nei pazienti maschi e femmine erano sovrapponibili.
Pertanto, non è necessario un aggiustamento del dosaggio in base al sesso di appartenenza.
Anziani In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCt in soggetti sani anziani (età= 65 anni) sono state del 61 % e 86 % rispettivamente più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti sani giovani (18.45 anni).
Non sono state osservate differenze significative nella Cmax e AUCt tra donne sane anziane (età = 65 anni) e donne sane giovani (18.45 anni).
Negli studi terapeutici non è stato effettuato alcun aggiustamento del dosaggio in base all’età.
È stata osservata una correlazione tra concentrazioni plasmatiche ed età.
Il profilo di sicurezza di voriconazolo nei pazienti giovani ed anziani è simile e pertanto non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere sezione 4.2).
Compromissione renale In uno studio in dose singola per via orale (200 mg) condotto in soggetti con normale funzionalità renale e in soggetti con compromissione della funzionalità renale di grado moderato (clearance della creatinina 41.60 ml/min) o grave (clearance della creatinina < 20 ml/min), la farmacocinetica di voriconazolo non è stata modificata in modo significativo dalla compromissione renale.
Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche è simile in soggetti con diversi gradi di compromissione renale.
Vedere le raccomandazioni sulla posologia e sul monitoraggio riportate nelle sezioni 4.2 e 4.4.
Compromissione epatica Dopo una singola dose orale (200 mg), la AUC era del 233 % maggiore in soggetti con cirrosi epatica lieve-moderata (Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica.
Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche non è stato modif icato dalla compromissione epatica.
In uno studio in dose multipla per via orale, la AUCt è risultata simile in soggetti con cirro si epatica moderata (Child-Pugh B) trattati con una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in soggetti con normale funzionalità epatica trattati con 200 mg due volte al giorno.
Non sono disponibili i dati di farmacocinetica per i pazienti con grave cirrosi epatica (Child-Pugh C).
Vedere le raccomandazioni sulla posologia e sul monitoraggio riportate nelle sezioni 4.2 e 4.4.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Gli studi di tossicità per somministrazioni ripetute condotti con voriconazolo hanno indicato che il fegato è l’organo bersaglio.
Come si verifica con altri agenti antimicotici, casi di epatotossicità si sono verificati con esposizioni plasmatiche simili a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo.
Nel ratto, nel topo e nel cane, il voriconazolo ha causato anche minime alterazioni a livello delle ghiandole surrenali.
Gli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità o potenziale carcinogenico non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo.
Negli studi sulla riproduzione è stato osservato che il voriconazolo è teratogeno nei ratti ed embriotossico nei conigli in presenza di esposizioni sistemiche uguali a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo.
Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale condotto sui ratti con esposizioni di farmaco inferiori a quelle raggiunte nell’uomo con i dosaggi terapeutici, il voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e delle doglie, ha prodotto distocia con conseguente mortalità materna ed ha ridotto la sopravvivenza perinatale dei cuccioli.
Gli effetti sul parto sono probabilmente mediati da meccanismi specie -specifici che coinvolgono la riduzione dei livelli di estradiolo e sono in linea con quelli osservati con altri antimicotici della classe degli azoli.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Parte interna: Lattosio monoidrato Amido pregelatinizzato Sodio croscarmelloso Povidone Magnesio stearato Ricopertura: Ipromellosa Titanio diossido (E171) Lattosio monoidrato Glicerol triacetato

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna speciale precauzione per la conservazione

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

VFEND 50 mg compresse film-rivestite: blister PVC/Alluminio in confezione da 28 compresse.
VFEND 200 mg compresse film-rivestite: blister PVC/Alluminio in confezione da 28 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non pertinente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

VFEND 28 compresse 50 mg: EU/1/02/212/005 – AIC n.
035628054/E VFEND 28 compresse 200 mg: EU/1/02/212/017 – AIC n.
035628179/E

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

19/03/2002

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

29/03/2005

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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