Videx 250mg
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna capsula rigida gastroresistente contiene 250 mg di didanosina. Per gli eccipienti, vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsula rigida gastroresistente. Le capsule gastroresistenti sono bianche opache e recano impresso in blue �6673� su una met� e �BMS 250 mg� sull�altra met�.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Videx � indicato in combinazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento di pazienti infetti dal virus HIV.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Uso oraleDato  che  l�assorbimento  di  didanosina  �  ridotto  in  presenza  degli  alimenti,  Videx  capsule gastroresistenti deve essere somministrato a stomaco vuoto (almeno 2 ore  prima o dopo un pasto) (vedere 5-2). PosologiaVidex  capsule  gastroresistenti  pu�  essere  somministrato  sia  in  mono-  (QD)  che  in  bi- somministrazione giornaliera (BID) (vedere 5-1). Adulti: la dose giornaliera consigliata dipende dal peso del paziente:        Per pazienti ≥ 60 kg: 400 mg al giorno        Per pazienti < 60 kg: 250 mg al giorno La tabella seguente definisce lo schema di somministrazione per tutti i dosaggi delle capsule gastroresistenti: 

Peso del paziente Dose giornaliera totale Schema posologico
 > 60 kg  400 mg 1 capsula da 400 mg QDo1 capsula da 200 mg BID
 < 60 kg  250 mg 1 capsula da 250 mg QDo1 capsula da 125 mg BID

 Bambini  oltre  i  6  anni:  l�uso  delle  capsule  gastroresistenti  di  Videx  non  �  statospecificatamente studiato nei bambini.
La dose giornaliera consigliata (basata sulla superficie corporea) � di 240 mg/m2  (180 mg/m2 in combinazione con zidovudina). Bambini sotto i 6 anni: le capsule gastroresistenti non devono essere aperte in quanto c�� il potenziale rischio di aspirazione accidentale.
Perci�, questo farmaco � controindicato nei pazienti 1di quest�et�.
Sono disponibili altre formulazioni di Videx pi� appropriate. Aggiustamento del dosaggioPancreatite: rialzi significativi dell'amilasi sierica devono far prontamente interrompere la terapia e far considerare attentamente la possibilit� di pancreatite, anche in assenza dei suoi sintomi.
Il frazionamento dell'amilasi pu� aiutare a riconoscere l'amilasi di origine salivare.
Solo una volta esclusa la pancreatite o una volta che i parametri clinici e biologici siano tornati normali  la  somministrazione  di  didanosina  potr� essere ripresa, e solo se il trattamento � considerato essenziale.
Il trattamento deve essere di nuovo iniziato con bassi dosaggi che, se necessario, saranno lentamente aumentati. Alterata funzionalit� renale:  sono raccomandati i seguenti aggiustamenti posologici: 

Clearance       della   Creatinina(ml/min) Peso del paziente
≥ 60 kgDose totale giornaliera < 60 kg Dose totale giornaliera
≥ 6030-5910.29< 10 400 mg200 mg150 mg*100 mg* 250 mg150 mg*100 mg*75 mg*

 * Le capsule gastroresistenti di Videx da 75 mg, 100 mg e 150 mg non sono disponibili.
Inquesti  casi  si  dovr�  usare  una  formulazione  alternativa  di  Videx.  La   dose  dovr�   essere preferibilmente  somministrata  dopo  la  dialisi  (vedere  4-4).  Tuttavia,  non  �  necessario somministrare una dose supplementare di Videx in seguito ad emodialisi. Neuropatia: molti pazienti che presentano sintomi di neuropatia e nei quali i sintomi stessi si risolvono alla sospensione del farmaco tollereranno una dose ridotta di didanosina (vedere 4-4). Alterata funzionalit� epatica: non possono essere raccomandati aggiustamenti posologici specifici  per  pazienti  con  alterata  funzionalit�  epatica.  In  tali  pazienti  occorre  controllare attentamente ogni possibile evidenza clinica di tossicit� da didanosina.
Il controllo dei livelli plasmatici  della  didanosina  pu�  aiutare  ad  identificare  casi  isolati,  ma  i  dati  disponibili  al momento non permettono raccomandazioni specifiche in merito a livelli plasmatici limite (vedere5.2). Modo di somministrazione: per ottimizzare l�assorbimento, le capsule gastroresistenti devono essere assunte intatte con almeno 100 ml di acqua.  Bisogna spiegare ai pazienti di non aprire le capsule per facilitare la somministrazione, dal momento che ci� potrebbe ridurne l�assorbimento(vedere 5-2). 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� alla didanosina o a ciascuno degli eccipienti.
Bambini al di sotto dei 6 anni (rischio di aspirazione accidentale).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

La pancreatite � una grave e nota complicazione nei pazienti con infezione da HIV.
� inoltre stata associata alla terapia con didanosina e in alcuni casi � stata fatale.
La terapia con didanosina deve essere attuata solo con estrema cautela in pazienti con storia di pancreatite.
E' stata riscontrata una correlazione tra il rischio di pancreatite ed il dosaggio giornaliero di didanosina. Quando consentito dalle condizioni cliniche, la didanosina deve essere sospesa fino a quando la diagnosi di pancreatite viene esclusa con appropriate tecniche di laboratorio e di diagnostica per immagini.
Analogamente, quando � richiesto un trattamento con altri medicinali noti causare tossicit� pancreatica (ad es.: pentamidina), la somministrazione di didanosina, non appena possibile, deve essere sospesa.
Se il trattamento concomitante � inevitabile, � necessario un 2 controllo attento.
Dovr� essere considerata l'interruzione del dosaggio qualora markers biochimici della pancreatite dovessero significativamente aumentare, anche in assenza di sintomi. Aumenti significativi dei trigliceridi sono una causa nota di pancreatite e necessitano di una stretta sorveglianza. Neuropatia periferica: i pazienti in trattamento con didanosina possono sviluppare neuropatia periferica tossica, generalmente caratterizzata da intorpidimento distale bilaterale simmetrico, formicolio e dolori ai piedi e, meno frequentemente, alle mani.
Quando consentito dalle condizioni cliniche, il trattamento con didanosina deve essere sospeso fino alla scomparsa dei sintomi.
Molti pazienti tollerano un dosaggio ridotto dopo la scomparsa dei sintomi. Alterazioni della retina o del nervo ottico: bambini in trattamento con didanosina, soprattutto trattati con dosi superiori a quelle raccomandate, hanno mostrato raramente alterazioni della retina o del nervo ottico.
Negli adulti sono stati segnalati casi di depigmentazione della retina.
Soprattutto nei bambini, si raccomanda di effettuare esami periodici della retina con dilatazione pupillare (ogni 6 mesi) o quando si dovessero verificare alterazioni della vista. Acidosi lattica: con l�uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica di solito associati ad epatomegalia e steatosi epatica.
Sintomi precoci (iperlattatemia sintomatica) includono sintomi digestivi lievi (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita dell'appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione rapida e/o profonda) o sintomi neurologici (inclusa debolezza motoria).
L'acidosi lattica ha un'alta mortalit� e pu� essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. L�acidosi lattica si manifesta generalmente dopo alcuni o molti mesi di trattamento. Nel caso di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolico/lattica, epatomegalia progressiva o rapido innalzamento dei livelli di aminotransferasi, il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto.
Deve porsi attenzione nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (specialmente se donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per patologia epatica e steatosi (inclusi alcuni farmaci e alcol).
I pazienti con concomitante epatite C in trattamento con interferone alfa e ribavirina possono costituire categoria a rischio. I pazienti a rischio aumentato devono essere seguiti attentamente (vedere anche 4.6). Alterata funzionalit� renale: nei soggetti con grave insufficienza renale sottoposti a dialisi, l�emivita della didanosina dopo somministrazione orale aumenta fino a 4,1 ore rispetto ad una media di 1,4 ore dei pazienti con normale funzionalit� renale.
Dopo somministrazione orale, la didanosina non � dosabile nel fluido di dialisi peritoneale; nell�emodializzato si riscontra una dose variabile dallo 0,6% al 7,4% durante il periodo di 3.4 ore in cui si effettua la dialisi.
Pazienti con una clearance della creatinina <60 ml/min possono essere a maggior rischio di tossicit� da didanosina a causa della diminuita clearance del farmaco.
Pertanto in questi pazienti si consiglia una riduzione del dosaggio (vedere 4.2). Epatopatie: insufficienza epatica di eziologia sconosciuta si � verificata raramente in pazienti in trattatamento con didanosina.
I pazienti devono essere osservati per eventuali aumenti degli enzimi epatici ed il trattamento con didanosina deve essere sospeso nel caso gli enzimi siano > 5 volte i limiti superiori della norma.
Si potr� riprendere il trattamento solo se i potenziali benefici superano chiaramente i rischi potenziali. La sicurezza e l'efficacia di Videx non sono state dimostrate in pazienti con significative patologie epatiche di base.
Il rischio di eventi avversi gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato � aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di combinazione.
In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare anche riferimento alle informazioni specifiche per queste specialit� medicinali. I pazienti con una preesistente disfunzione epatica, inclusa l'epatite cronica attiva, hanno un'aumentata frequenza di alterazioni della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere controllati secondo la pratica standard.
In presenza di segni di 3 deterioramento dell�epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l'interruzione del trattamento. Sindrome da Immuno Riattivazione: in pazienti infetti dal virus HIV con grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a patogeni asintomatici o opportunistici residui e causare gravi condizioni cliniche o aggravamento dei sintomi.
In particolare, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione.
Gli esempi pi� importanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e polmonite da Pneumocystis carinii.
Ogni sintomo infiammatorio deve essere valutato e, quando necessario, deve essere instaurato un trattamento. Lipodistrofia e anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale combinata � stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV.
Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute.
La conoscenza del meccanismo � incompleta.
� stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTIs).
Un rischio maggiore di lipodistrofia � stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l�et� avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati.
L�esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi sierici e della glicemia a digiuno.
I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere 4.8). Disfunzione mitocondriale: in vitro ed in vivo, gli analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato di provocare danno mitocondriale di vario grado.
Ci sono stati casi di disfunzione mitocondriale in bambini HIV-negativi esposti in utero e/o dopo la nascita ad analoghi nucleosidici.
I principali eventi avversi riportati sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia).
Questi effetti sono spesso transitori.
Sono state riportate alcune alterazioni neurologiche tardive (ipertonia, convulsioni, disturbi del comportamento).
Attualmente non � noto se le alterazioni neurologiche sono transitorie o permanenti.
Tutti i bambini, esposti in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche bambini HIV-negativi, devono essere sottoposti periodicamente ad esami clinici e di laboratorio e devono essere completamente esaminati, in caso di importanti segni o sintomi, per possibile disfunzione mitocondriale.
Questi risultati non pregiudicano le attuali raccomandazioni locali sull'uso della terapia antiretrovirale su donne incinte per prevenire la trasmissione verticale del virus dell'HIV. Infezioni opportunistiche: i pazienti in terapia con didanosina o con altri farmaci antiretrovirali possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze da infezione HIV o relative alla terapia.
Per questa ragione devono rimanere sotto stretta sorveglianza di medici con esperienza nel trattamento di malattie associate all�infezione da HIV. Interazioni con altri medicinali: Tenofovir: la somministrazione contemporanea di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato determina un aumento del 40% - 60% dell'esposizione sistemica alla didanosina che pu� aumentare il rischio di eventi avversi correlati alla didanosina (vedere 4.5).
Sono stati osservati rari casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale. � stato sperimentato un dosaggio ridotto di didanosina (250 mg) per evitare la sovraesposizione alla didanosina in caso di co-somministrazione con tenofovir disoproxil fumarato, ma ci� � stato associato con osservazioni di un elevato tasso di fallimento virologico e comparsa di resistenza in una fase precoce con le diverse combinazioni sperimentate. Per questo, la co-somministrazione di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato non � raccomandata, soprattutto nei pazienti con elevata carica virale e bassa conta di cellule CD4.
Se si giudica strettamente necessario utilizzare questa combinazione, i pazienti devono essere accuratamente controllati rispetto all'efficacia della terapia e per eventi avversi correlati alla didanosina. 4 Combinazioni non raccomandate: in pazienti infetti dal virus HIV, in trattamento con didanosina in associazione con idrossiurea e stavudina, sono state riportate pancreatite (fatale e non fatale) e neuropatia periferica (in alcuni casi grave).
Durante la farmacovigilanza post-marketing, in pazienti infetti dal virus HIV, trattati con agenti antiretrovirali ed idrossiurea, sono state riportate epatotossicit� ed insufficienza epatica che hanno causato morte; eventi epatici fatali sono stati riportati pi� spesso in pazienti trattati con stavudina, idrossiurea e didanosina.
Per questo motivo, idrossiurea non deve essere usata nel trattamento dell'infezione da HIV. Triplice terapia con nucleosidi: ci sono state segnalazioni di un'alta incidenza di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in una fase precoce quando didanosina � stata somministrata in combinazione con tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina, con schema posologico in unica somministrazione giornaliera. Pazienti in dieta iposodica: ciascuna capsula gastroresistente contiene 0,85 mg di sodio.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Studi specifici di interazione sono stati condotti con zidovudina, stavudina, ranitidina, loperamide, metoclopramide, foscarnet, trimetoprim, sulfametossazolo, dapsone e rifabutina, senza evidenza di interazione. La somministrazione di didanosina 2 ore prima o in concomitanza con il ganciclovir � stata associata ad un aumento medio del 111% dell�AUC allo steady state per la didanosina.
Una riduzione pi� contenuta (21%) dell'AUC del ganciclovir allo steady state si � notata quando la didanosina � somministrata due ore prima del ganciclovir, ma non quando i due farmaci sono somministrati contemporaneamente.
Non � stata osservata alcuna variazione nella clearance renale dei due farmaci.
Non � noto se queste variazioni siano associate ad alterazioni della sicurezza della didanosina o dell�efficacia del ganciclovir.
Non c�� alcuna evidenza che la didanosina potenzi la mielosoppressione provocata dal ganciclovir o dalla zidovudina. La somministrazione combinata di didanosina con farmaci che sono noti causare neuropatia periferica o pancreatite pu� aumentare il rischio di queste tossicit�.
I pazienti che assumono questi farmaci dovranno essere tenuti sotto stretta osservazione. Sulla base dei dati in vitro la ribavirina pu� aumentare i livelli intracellulari di didanosina trifosfato e pu� potenzialmente aumentare il rischio di eventi avversi (vedere 4.4 e 4.8); perci�, a meno di ulteriori dati clinici disponibili, occorre esercitare cautela in caso di somministrazione contemporanea di questi farmaci. A differenza di Videx compresse masticabili/dispersibili, Videx capsule gastroresistenti non contiene antiacidi e perci� non si attendono interazioni farmacologiche dovute all�alterazione del pH gastrico quando le capsule di Videx gastroresistente sono somministrate in concomitanza di medicinali il cui assorbimento � influenzato dall�acidit� gastrica.
Studi di interazione specifica con ciprofloxacina, indinavir, e fluconazolo non hanno mostrato evidenze di interazioni significative.
Studi con ketoconazolo e itraconazolo hanno mostrato interazioni statisticamente significative che non sembrano avere rilevanza clinica.
Pertanto, anche se non possono formalmente essere escluse interazioni, Videx capsule gastroresistenti pu� essere prescritto contemporaneamente a questi farmaci. Quando le capsule gastroresistenti di didanosina sono state somministrate 2 ore prima del tenofovir disoproxil fumarato o in concomitanza con esso, l'AUC della didanosina ha subito un aumento medio rispettivamente del 48% e del 60%.
L'incremento medio nell'AUC della didanosina � stato del 44% quando le compresse tamponate sono state somministrate 1 ora prima del tenofovir.
In entrambi i casi, i parametri farmacocinetici del tenofovir somministrato con un pasto leggero sono risultati immodificati.
La somministrazione combinata di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato non � raccomandata (vedere 4.4). La xantino ossidasi � un enzima coinvolto nel metabolismo della didanosina.
Gli inibitori della xantino ossidasi, come l'allopurinolo, possono aumentare l'esposizione alla didanosina quando 5 somministrati insieme e quindi accrescere il potenziale per gli effetti indesiderati associati alla didanosina.
I pazienti dovranno essere attentamente controllati per quanto riguarda gli effetti indesiderati correlati alla didanosina (vedere 4.8). L'assunzione di Videx con gli alimenti altera la farmacocinetica della didanosina (vedere 5.2).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in stato di gravidanza e non � noto se la didanosina, somministrata durante la gravidanza, possa causare danni fetali o compromettere la capacit� riproduttiva.
� stata riportata acidosi lattica (vedere 4.4), talvolta fatale, in donne in gravidanza che ricevevano didanosina e stavudina in combinazione, in presenza o meno di altro trattamento antiretrovirale.
Pertanto, l'uso di didanosina durante la gravidanza deve essere preso in considerazione solo se espressamente indicato e solo se i benefici potenziali sono maggiori del possibile rischio. Studi di teratologia nei ratti e nei conigli non hanno evidenziato embriotossicit�, tossicit� fetale ne' teratogenicit�.
Uno studio condotto sui ratti ha dimostrato che la didanosina e/o i suoi metaboliti attraversano la placenta. Allattamento: non � noto se didanosina venga escreta nel latte umano.
Alle donne che assumono didanosina si sconsiglia l'allattamento al seno per la potenziale insorgenza di reazioni avverse gravi nel lattante. Nei ratti, a dosaggi di 1000 mg/kg/die, la didanosina si � dimostrata leggermente tossica per femmine e cuccioli a met� e fine allattamento (ridotta assunzione del cibo ed aumento del peso corporeo), ma lo sviluppo fisico e funzionale dei neonati non � risultato alterato.
Un ulteriore studio nei ratti ha dimostrato che, a seguito di somministrazione orale, la didanosina e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati osservati effetti sulla capacit� di guidare e sull�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Adulti: la maggior parte degli eventi avversi gravi osservati riflette generalmente il noto andamento clinico dell'infezione da HIV. Nei dati raccolti precocemente e relativi agli schemi in monoterapia, non si � osservato un differente profilo di sicurezza in confronto allo schema di triplice terapia i cui dati sono di seguito riportati. Negli studi di confronto tra Videx QD e BID (compresse) non sono emerse differenze significative in relazione all�incidenza di pancreatite e neuropatia periferica. Pancreatite, che pu� essere fatale in alcuni casi, � stata riportata in < 1% dei pazienti in trattamento con Videx capsule gastroresistenti; i pazienti con malattia da HIV in fase avanzata o storia di pancreatite possono essere ad aumentato rischio di sviluppare pancreatite (vedere 4.2 e 4.4). Sintomi neurologici periferici (8%) sono stati associati con Videx (vedere 4.4). In pazienti infetti dal virus HIV con grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a patogeni asintomatici o opportunistici residui (vedere 4.4). Lipodistrofia e anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale di combinazione � associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l�aumento del grasso addominale e viscerale, l�ipertrofia mammaria e l�accumulo di grasso dorsocervicale (gibbo). La terapia antiretrovirale di combinazione � stata associata ad anormalit� metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere 4.4). 6 In uno studio clinico in aperto (studio -148) su 482 pazienti trattati con Videx compresse pi� stavudina e nelfinavir, e in uno studio clinico (studio -152) che ha valutato Videx capsule gastroresistenti come parte di uno schema triplice in 255 adulti con infezione da virus HIV non trattati precedentemente, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati (moderati-gravi) verificatisi con una frequenza ≥ 2% e che sono considerati possibilmente correlati ai farmaci in studio sulla base dell'attribuzione fatta dall'investigatore: Alterazioni del sistema nervoso Comuni: sintomi neurologici periferici (inclusa neuropatia), cefalea Alterazioni dell�apparato gastrointestinale Molto comuni: diarrea Comuni: nausea, vomito, dolore addominale Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni: rash Disordini generali Comuni: affaticabilit� Alterazioni dei parametri di laboratorio Le alterazioni dei parametri di laboratorio (grado 3.4) riportate negli studi -148 (compresse) e - 152 (capsule gastroresistenti) hanno compreso un aumento della lipasi rispettivamente nel 7% e nel 5%, un aumento della ALT rispettivamente nel 3% e nel 6%, un aumento della AST rispettivamente nel 3% e nel 6%, un aumento dell'acido urico, in ambedue gli studi, nel 2% ed un aumento della bilirubina rispettivamente nell'1% e in < 1%, dei pazienti. Neutropenia (grado 3.4) � stata riportata nel 2% dei pazienti in ambedue gli studi 148 e 152, anemia in < 1% dei pazienti nello studio 148 e nell'1% dei pazienti nello studio 152, e trombocitopenia rispettivamente nell'1% e in < 1% dei pazienti. Bambini: i dati di sicurezza per i bambini sono stati generalmente simili a quelli osservati per gli adulti.
Una maggiore ematotossicit� � stata riportata durante terapia combinata con zidovudina rispetto alla monoterapia con didanosina.
Sono stati riportati casi di alterazione della retina o del nervo ottico in un limitato numero di bambini generalmente trattati con dosi superiori a quelle raccomandate.
Si raccomanda di effettuare nei bambini, in trattamento con didanosina, esami della retina con dilazione pupillare ogni 6 mesi o se si dovessero evidenziare disturbi della vista. Dati successivi alla commercializzazione In corso di trattamento con analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, in genere associata a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere 4.4).
Successivamente all'autorizzazione di Videx sono stati identificati i seguenti eventi (frequenza da rara a molto rara): Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: astenia, brividi con febbre, dolore Alterazioni dell�apparato gastrointestinale: flatulenza, ingrossamento della ghiandola parotide, secchezza delle fauci Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: acidosi lattica, anoressia, diabete mellito, ipoglicemia, iperglicemia Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia Alterazioni del sistema epatobiliare: steatosi epatica, epatite, insufficienza epatica (vedere 4.4) Infezioni e infestazioni: scialoadenite Alterazioni del sangue e sistema linfatico: anemia, leucopenia, trombocitopenia Alterazioni del sistema immunitario: reazioni anafilattiche Disturbi oculari: cheratocongiuntivite secca, depigmentazione retinica, neurite ottica Alterazione dell'apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo: mialgia (con aumento o meno di creatin fosfochinasi), rabdomiolisi inclusa l'insufficienza renale acuta ed emodialisi, artralgia, miopatia. Indagini diagnostiche: amilasi sierica, alcalino fosfatasi e creatin fosfochinasi aumentate/anomale. 7

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non si conosce un antidoto per sovradosaggio da didanosina.
L'esperienza dei primi studi, durante i quali la didanosina � stata inizialmente somministrata a dosaggi dieci volte superiori a quelli consigliati, mostra che le complicazioni da sovradosaggio possono includere pancreatite, neuropatia periferica.
iperuricemia e disfunzione epatica. La didanosina non � dializzabile per dialisi peritoneale, mentre � stata evidenziata una parziale eliminazione per emodialisi.
(La parziale eliminazione della didanosina durante una seduta emodialitica media di 3 o 4 ore � stata approssimativamente del 20-35% della quantit� presente nell�organismo all�inizio della dialisi).

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa: Codice ATC: J05AF02 Didanosina (2',3'-dideossiinosina) � un inibitore della replicazione in vitro dell'HIV in cellule umane e in linee cellulari in coltura.
Dopo essere penetrata nella cellula, la didanosina viene convertita enzimaticamente in dideossiadenosintrifosfato (ddATP), il suo metabolita attivo.
Nella replicazione dell�acido nucleico virale, l'incorporazione di questo 2',3'-dideossinucleoside impedisce l�accrescimento della catena ed inibisce pertanto la replicazione del virus. Inoltre, il ddATP inibisce la trascrittasi inversa dell'HIV mediante competizione con dATP per il legame sul sito attivo dell�enzima, impedendo la sintesi del DNA provirale. Non � stata chiarita la relazione tra la suscettibilit� in vitro dell'HIV alla didanosina e la risposta clinica alla terapia.
Analogamente, la sensibilit� in vitro risulta variare notevolmente e le metodiche per determinare le risposte virologiche non sono state validate. Relativamente all�uso della formulazione in compresse, gli effetti della somministrazione BID di Videx, da solo o in combinazione con zidovudina, sono stati valutati in numerosi maggiori studi clinici randomizzati e controllati (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007).
Questi studi hanno confermato la riduzione del rischio della progressione della malattia da HIV o del decesso a seguito di terapia con Videx compresse, da solo o in combinazione con zidovudina, confrontato con zidovudina in monoterapia in soggetti con infezione da HIV, inclusi adulti sintomatici e asintomatici con conta dei CD4 <500 cellule/mm3 e bambini con evidenza di immunodepressione.
La principale dimostrazione dei benefici clinici della didanosina � stata ottenuta con lo studio ACTG 175 con la formulazione in compresse tamponate di Videx somministrate due volte al giorno (BID).
Questo studio ha dimostrato che 8 settimane di trattamento con zidovudina, Videx compresse BID, o Videx compresse BID pi� zidovudina hanno portato alla diminuzione di HIV RNA plasmatico medio di 0,26, 0,65 e 0,93 copie per ml, rispettivamente, espresse in logaritmo in base 10.
Nello schema di terapia tripla, la combinazione di VIDEX (200 mg) BID pi� stavudina e indinavir � stata confrontata con zidovudina pi� lamivudina e indinavir in uno studio randomizzato in aperto (START II, n="2"05) durante 48 settimane di trattamento, i risultati sono stati in favore del braccio VIDEX.
Tuttavia non si possono trarre conclusioni definitive sull'equivalenza tra i due schemi di trattamento. Dato che la didanosina mostra un�emivita intracellulare particolarmente lunga (>24 ore) che permette un accumulo della molecola (ddATP) farmacologicamente attiva per periodi di tempo estesi, gli studi clinici hanno esplorato la possibilit� di somministrare la quantit� totale di VIDEX in un'unica somministrazione giornaliera. Molti studi clinici sono stati condotti con Videx (compresse) somministrate una volta al giorno (QD), compresi i seguenti: in regime di triplice terapia, lo studio in aperto randomizzato -147 ha dimostrato che, nella maggior parte dei pazienti asintomatici (n=123), stabili nella loro iniziale terapia di combinazione contenente Videx BID, il passaggio ad una terapia di combinazione 8 simile con Videx QD non ha influenzato, nel breve termine (24 settimane), l�efficacia antiretrovirale gi� raggiunta.
Lo studio in aperto randomizzato -148 (n=756) ha confrontato Videx QD pi� stavudina e nelfinavir con zidovudina pi� lamivudina e nelfinavir.
Dopo 48 settimane di trattamento, i risultati erano in favore del braccio zidovudina (BID), lamivudina e nelfinavir confrontato con il braccio VIDEX QD, stavudina e nelfinavir in termini di proporzione di pazienti con carica virale non determinabile (la proporzione di pazienti con valori di HIV RNA <400 copie/ml � stato del 53% per il braccio con Videx e del 62% per il confronto).
Tuttavia, non si possono trarre, su questo studio, conclusioni definitive per motivi metodologici. L�efficacia delle capsule gastroresistenti di Videx � stata valutata nel trattamento di adulti con infezione da HIV non trattata in precedenza come parte di una triplice terapia in due studi clinici (48 settimane) randomizzati, in aperto.
Lo studio �152 (n="4"66) ha confrontato le capsule gastroresistenti di Videx (QD) pi� stavudina e nelfinavir con compresse di zidovudina pi� lamivudina e nelfinavir. L�analisi definita dal protocollo ha dimostrato che la quantit� di pazienti con livelli di HIV RNA <400 copie/ml alla 48a settimana era simile per il braccio Videx gastroresistente e per il confronto. Tra i due bracci di trattamento sono state osservate diminuzioni simili nell�HIV RNA plasmatico espresso in Log10 rispetto al basale (differenza temporale media calcolata). Nello studio �158 (n=138) l�attivit� antivirale e la tollerabilit� di Videx capsule gastroresistenti � stata confrontata con le compresse, ciascuna data QD in combinazione con stavudina e nelfinavir.
A 24 settimane di follow up ci sono state diminuzioni similari nel Log10 dell�HIV RNA plasmatico rispetto ai valori basali (differenza temporale media calcolata) nei bracci di trattamento.
La percentuale di pazienti con carica virale non misurabile (limite di misurabilit� <400 copie/ml) era della stessa grandezza nei due bracci con Videx. A causa dell'elevata percentuale di drop-out (>50%) in questo studio, non si possono trarre conclusioni definitive sui dati a lungo termine.
L�efficacia di Videx capsule gastroresistenti non � stata determinata nella malattia avanzata o in pazienti con prolungata esposizione a terapie antiretrovirali. Le attuali evidenze indicano che l'incidenza di resistenza alla didanosina � un evento non frequente e la resistenza generata � di grado modesto.
Gli isolati didanosino-resistenti sono stati selezionati in vivo e sono associati con modifiche specifiche del genotipo nella regione del codon della trascrittasi inversa (codons L74V, pi� frequente, K65R, M184V e T69S/G/D/N).
Gli isolati clinici che hanno mostrato una diminuzione nella sensibilit� alla didanosina hanno ospitato una o pi� mutazioni ad essa associate.
I virus mutanti che contengono la sostituzione in L74V mostrano un declino della virulenza e questi mutanti virano rapidamente a tipologie selvagge in assenza di didanosina.
La resistenza crociata tra didanosina e gli inibitori delle proteasi o gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa � improbabile.
Si osserva resistenza crociata tra didanosina e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa negli isolati che contengono mutazioni che inducono multiresistenza come quella in Q151M e T69S-XX (una sostituzione aminoacidica con l'inserimento di un aminoacido in posizione 2) e mutazioni multiple associate all'impiego di analoghi nucleosidici (NAMs).

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Adulti Assorbimento: la didanosina viene rapidamente degradata a pH acido.
Tuttavia, i granuli nelle capsule gastroresistenti di Videx rilasciano la didanosina nel piccolo intestino ad un pH pi� alto. Rispetto alla condizione di digiuno, la somministrazione di Videx capsule gastroresistenti contemporaneamente ad un pasto ad alto contenuto di grassi riduce significativamente l�AUC (19%) e la CMAX (46%) della didanosina.
L�assunzione di Videx capsule gastroresistenti durante un pasto leggero, 1 ora prima o 2 ore dopo di esso provoca una significativa diminuzione sia dell�AUC (27%, 24% e 10% rispettivamente) e della CMAX (22%, 15% e 15% rispettivamente) della didanosina in confronto a condizioni di digiuno. 9 In un altro studio, la somministrazione di Videx capsule gastroresistenti 1,5, 2 e 3 ore prima di un pasto leggero ha determinato valori equivalenti di Cmax e AUC in confronto a quelli ottenuti in condizioni di digiuno.
Per minimizzare l'impatto del cibo sulla farmacocinetica della didanosina, Videx capsule gastroresistenti deve essere somministrato a stomaco vuoto almeno 2 ore prima o almeno 2 ore dopo un pasto (vedere 4.2). Rispetto alla somministrazione di una capsula gastroresistente intatta di Videx a stomaco vuoto, l�apertura della capsula e la dispersione dei granuli gastroresistenti in yogurt e succo di mela ha prodotto una significativa riduzione dell�AUC (rispettivamente del 20% e del 18%) e della Cmax (rispettivamente del 30% e del 24%). In volontari sani e in soggetti con infezione da HIV sono stati osservati valori equivalenti di AUC per le compresse e per le capsule di Videx.
Il tasso di assorbimento di Videx capsule � inferiore se confrontato con quello delle compresse.
Il valore della CMAX per le capsule gastroresistenti � il 60% del valore per le compresse.
Il tempo per il raggiungimento della CMAX � di circa due ore per Videx capsule gastroresistenti e 0,67 ore per Videx compresse. In 30 pazienti, ai quali sono stati somministrati 400 mg una volta al giorno di didanosina a digiuno, sotto forma di capsule gastroresistenti, l'AUC dopo dose singola � risultata di 2432  919 ng�h/ml (38%) (media  SD [%CV]) e la Cmax � risultata di 933  434 ng/ml (47%). Distribuzione: allo steady state il volume di distribuzione della didanosina � in media di 54 litri facendo ritenere che vi sia un certo assorbimento di didanosina da parte dei tessuti corporei. Il livello di didanosina nel liquido cerebrospinale, un'ora dopo l'infusione, � in media del 21% rispetto a quello plasmatico rilevato in contemporanea. Biotrasformazione: il metabolismo della didanosina nell'uomo non � stato valutato.
Tuttavia, sulla base degli studi condotti sugli animali si ritiene che esso segua la stessa via responsabile della eliminazione delle purine endogene. Eliminazione: l'emivita media di eliminazione della didanosina dopo somministrazione endovenosa � di circa 1,4 ore.
La clearance renale rappresenta il 50% della clearance corporea totale (800 ml/min), ad indicazione che la secrezione tubulare attiva, in aggiunta alla filtrazione glomerulare, � responsabile della eliminazione renale della didanosina. Dopo somministrazione orale circa il 20% della dose si ritrova nelle urine.
Non c'� evidenza di accumulo di didanosina dopo somministrazione di dosi orali per 4 settimane. Disfunzione epatica: dopo una dose singola orale o e.v., non sono state osservate modificazioni significative nella farmacocinetica della didanosina nei:  pazienti emofiliaci con elevazioni croniche e persistenti degli enzimi epatici (n = 5) che possono essere indicativi di alterazione della funzionalit� epatica;  pazienti emofiliaci con livelli normali o aumenti meno gravi degli enzimi epatici (n = 8);  pazienti non emofiliaci con livelli enzimatici normali (n = 8). Non si possono trarre conclusioni sul metabolismo della didanosina, in quanto pu� essere alterato in pazienti con disfunzione epatica grave (vedere 4.2). Bambini Non ci sono dati farmacocinetici specifici per i bambini trattati con Videx capsule gastroresistenti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Studi di tossicit� acuta condotti sul topo, ratto e cane hanno dimostrato che la dose minima letale era maggiore di 2000 mg/kg, approssimativamente equivalente a 300 volte la dose massima raccomandata per l�uomo (compresse). Tossicit� a dosi ripetute: studi di tossicit� orale a dosi ripetute hanno evidenziato tossicit� 10 muscolo-scheletrica dose-limitante nei roditori (ma non nei cani) a seguito di dosaggio prolungato (>90 giorni) con didanosina a dosi approssimativamente 1,2 - 12 volte la dose stimata per l�uomo.
Inoltre, in studi con dosi ripetute, sono stati osservati leucopenia nei cani e nei ratti e disturbi gastrointestinali (feci morbide e diarrea) nei cani a dosi approssimativamente 5.14 volte la dose massima per l�uomo. Cancerogenesi: negli studi di cancerogenesi, sono state osservate alterazioni non-neoplastiche inclusa miopatia muscolo-scheletrica, alterazioni epatiche ed un aggravamento della cardiomiopatia spontanea correlata con l�et�. Sono stati effettuati studi di cancerogenesi con somministrazione a vita in topi e ratti rispettivamente per 22 o 24 mesi.
Non si sono osservate neoplasie correlate al farmaco in alcuno dei dei gruppi di topi trattati con didanosina durante o alla fine del periodo di trattamento.
Nei ratti sono stati osservati aumenti statisticamente significativi nell'incidenza di tumore della granulosa nelle femmine trattate ad alte dosi, di fibrosarcomi sottocutanei e sarcomi istiocitici nei maschi trattati ad alte dosi e di emangiomi nei maschi trattati a dosi medio-alte di didanosina.
Non sono chiare n� la relazione con il farmaco n� la rilevanza clinica di questi risultati statistici. Genotossicit�: i risultati degli studi di genotossicit� suggeriscono che la didanosina non � mutagena a dosaggi biologicamente e farmacologicamente rilevanti.
Gli effetti genotossici della didanosina, in vitro, a concentrazioni significativamente alte, sono risultati simili a quelli verificatisi con nucleosidi naturali del DNA. Riproduzione: nei ratti, la didanosina non ha recato danno alla capacit� riproduttiva dei genitori maschio o femmina a seguito di trattamento effettuato prima e durante l'accoppiamento, la gestazione e l'allattamento con dosi giornaliere di didanosina fino a 1000 mg/kg/die.
In uno studio di riproduzione perinatale e postnatale nei ratti, la didanosina non ha indotto effetti tossici.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Carmellosa sodica, dietil ftalato, dispersione 30% del copolimero dell�acido metacrilico (EUDRAGIT L30D-55), sodio amido glicolato e talco. Involucro della capsula: gelatina, sodio laurilsolfato, silice colloidale anidra e titanio diossido (E171). Stampa sull�involucro della capsula (inchiostro edibile): shellac, glicole propilenico e indigotina lacca di alluminio (E132).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 25 �C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in polivinil cloruro/polietilene/ACLAR/Alluminio: 10 capsule rigide per ciascun blister, 3 blister (30 capsule) ogni astuccio.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

BRISTOL-MYERS SQUIBB S.r.l., Via del Murillo, km 2,800 - Sermoneta (LT) 11

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AIC N� 028341182/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

2001.

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

008 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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