Viramune
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

VIRAMUNE 200 mg compresse

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse VIRAMUNE 200 mg compresse sono bianche, ovali, biconvesse.
Una faccia riporta in rilievo il codice "54 193", con una linea di rottura singola che separa il "54" ed il "193".
Sulla faccia opposta � impresso il logo dell'azienda.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

VIRAMUNE � indicato come parte della terapia di associazione nel trattamento antivirale di pazienti infetti da virus HIV-1 con immunodeficienza avanzata o progressiva (vedere paragrafo 4.1). La maggiore parte dell'esperienza con VIRAMUNE � in associazione con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa.
Al momento non ci sono dati sufficienti sull'efficacia del successivo impiego della tripla associazione, comprensiva degli inibitori della proteasi dopo la terapia con VIRAMUNE (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Pazienti di et� non inferiore a 16 anni La dose raccomandata di VIRAMUNE � di una compressa da 200 mg al giorno per i primi 14 giorni (questa fase di induzione � necessaria in quanto � stato dimostrato che cos� si riduce la frequenza delle eruzioni cutanee), e, in seguito, di una compressa da 200 mg due volte al giorno, in combinazione con almeno due farmaci antiretrovirali non utilizzati in precedenza dal paziente.
Quando VIRAMUNE � somministrato in monoterapia emergono rapidamente e costantemente virus resistenti; pertanto VIRAMUNE deve essere sempre somministrato in terapia di combinazione.
Per quanto riguarda la terapia antiretrovirale concomitante, attenersi alla posologia ed al monitoraggio raccomandati. Pazienti in et� pediatrica (adolescenti) Seguendo lo schema posologico sopra descritto VIRAMUNE 200 mg compresse sono consigliabili a pazienti pi� grandi, in particolar modo adolescenti, di et� inferiore a 16 anni il cui peso corporeo � di 50 kg o pi�.
Per i ragazzi in questo gruppo di et� il cui peso � minore a 50 kg (per cortesia fare riferimento al torna all'INDICE farmaci di VIRAMUNE sospensione orale) � disponibile la forma farmaceutica sospensione orale, che pu� essere dosata secondo il peso corporeo. Considerazioni per la gestione del dosaggio Prima dell'inizio della terapia con VIRAMUNE e ad opportuni intervalli durante la terapia, devono essere effettuati controlli chimico-clinici, compresi i test di funzionalit� epatica. 2 Per le espressioni di tossicit� che richiedono l�interruzione della terapia con VIRAMUNE, vedere il paragrafo 4.4.
I pazienti che manifestano eruzioni cutanee durante i 14 giorni della fase di induzione con la dose di 200 mg/die non devono aumentare la dose di VIRAMUNE fino a quando l'eruzione cutanea non si sia risolta.
L�eruzione cutanea isolata dovrebbe essere attentamente controllata (per cortesia fare riferimento al paragrafo 4.4). I pazienti che interrompono la terapia con VIRAMUNE per pi� di 7 giorni devono ricominciare la terapia con la dose consigliata per la fase di induzione, cio� assumendo una compressa da 200 mg al giorno per i primi 14 giorni (fase di induzione) e, in seguito, una compressa da 200 mg due volte al giorno. VIRAMUNE deve essere somministrato da medici esperti nel trattamento di infezione da virus HIV.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. VIRAMUNE non deve essere risomministrato ai pazienti che abbiano dovuto definitivamente interrompere il trattamento a causa di eruzione cutanea grave, eruzione cutanea associata a sintomi sistemici, reazioni di ipersensibilit�, o epatite clinica in seguito alla somministrazione di nevirapina. VIRAMUNE non deve essere utilizzato in pazienti con grave compromissione epatica o con AST o ALT > 5 ULN prima del trattamento, fino a quando i valori basali di AST/ALT non si siano stabilizzati a < 5 ULN. VIRAMUNE non deve essere risomministrato nei pazienti che hanno precedentemente avuto AST o ALT > 5 ULN durante la terapia con VIRAMUNE e che hanno avuto una ripetizione di anomalie dei test di funzionalit� epatica quando VIRAMUNE � stato risomministrato, (vedere paragrafo 4.4.). Prodotti a base di erbe contenenti l'erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere utilizzati durante la somministrazione di VIRAMUNE per il potenziale rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e ridotti effetti clinici della nevirapina (vedere paragrafo 4.5). I dati farmacocinetici disponibili suggeriscono che non � raccomandato l�uso concomitante di rifampicina e VIRAMUNE.
(vedere anche paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

In base ai dati di farmacodinamica VIRAMUNE deve essere utilizzato solamente con almeno altri due farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1). Le prime 18 settimane di terapia con VIRAMUNE sono un periodo critico che richiede un attento monitoraggio dei pazienti al fine di evidenziare la potenziale insorgenza di reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita (incluso casi di sindrome Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica) o grave epatite/insufficienza epatica.
Il massimo rischio di eventi epatici e reazioni cutanee si verifica nelle prime 6 settimane di terapia.
Tuttavia il rischio di un qualunque evento epatico permane dopo questo periodo e il controllo deve continuare a intervalli frequenti.
L�appartenenza al sesso femminile e conta di CD4 pi� elevata all�inizio della terapia, espongono i pazienti a un maggior rischio di eventi avversi a livello epatico.
A meno che il beneficio non superi il rischio, la terapia con VIRAMUNE non deve essere iniziata in pazienti adulte con conta di CD4 maggiore di 250 cellule/mm3 o in pazienti adulti con conta di CD4 maggiore di 400 cellule/mm3.
Questa precauzione si basa sul riscontro, in studi controllati e non, di epatotossicit� grave e pericolosa per la vita. In alcuni casi la compromissione epatica � progredita nonostante la sospensione del trattamento. 3 I pazienti che sviluppino segni o sintomi di epatite, gravi reazioni cutanee o reazioni di ipersensibilit� devono sospendere il trattamento con VIRAMUNE e sottoporsi immediatamente ad una visita medica.
L�assunzione di Viramune non deve essere ripresa successivamente a gravi reazioni epatiche, cutanee o di ipersensibilit�. Lo schema posologico deve essere rigorosamente rispettato, specialmente nei primi 14 giorni della fase di induzione (vedere paragrafo 4.2). Reazioni cutanee In pazienti trattati con VIRAMUNE, si sono verificate reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusi alcuni casi fatali, principalmente durante le prime 6 settimane di terapia.
Queste hanno incluso casi di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni di ipersensibilit� caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici e compromissioni viscerali.
I pazienti devono essere attentamente controllati durante le prime 18 settimane di trattamento.
Se si manifesta un�eruzione cutanea isolata, i pazienti devono essere attentamente controllati.
VIRAMUNE deve essere definitivamente interrotto nei pazienti che manifestino un�eruzione cutanea grave o eruzione cutanea associata a sintomi sistemici (quali febbre, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, edema facciale, dolori muscolari o articolari, o malessere generalizzato), incluso la sindrome Stevens- Johnson, o necrolisi epidermica tossica.
VIRAMUNE deve essere definitivamente interrotto nei pazienti che manifestino reazioni di ipersensibilit� (caratterizzate da eruzione cutanea con sintomi sistemici, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale) vedere paragrafo 4.4.
La somministrazione di VIRAMUNE a dosi superiori a quelle consigliate potrebbe aumentare la frequenza e la gravit� di reazioni cutanee, quali la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. L�uso concomitante di prednisone (40 mg/die per i primi 14 giorni di somministrazione di VIRAMUNE) ha dimostrato di non ridurre l�incidenza dell�eruzione cutanea associata a VIRAMUNE, e pu� essere associato ad un aumento nell�incidenza e gravit� dell�eruzione cutanea durante le prime 6 settimane di terapia con nevirapina. Sono stati evidenziati alcuni fattori di rischio per lo sviluppo di gravi reazioni cutanee: essi includono la non osservanza della dose iniziale di 200 mg al giorno durante la fase di induzione e un lungo ritardo tra i sintomi iniziali ed il ricorso al medico.
Le donne sembrano essere maggiormente a rischio di sviluppare eruzioni cutanee rispetto agli uomini, sia che ricevano VIRAMUNE o una terapia che non contenga VIRAMUNE. I pazienti devono essere informati che un maggior effetto tossico di VIRAMUNE � l�eruzione cutanea.
Essi devono essere avvisati di informare immediatamente il proprio medico di qualsiasi episodio di eruzione cutanea ed evitare di ritardare il ricorso al medico dall�insorgenza dei sintomi iniziali.
La maggior parte dei casi di eruzioni cutanea associati a VIRAMUNE si verificano entro le prime 6 settimane dall�inizio della terapia.
Quindi, durante questo periodo, l�insorgenza di eruzioni cutanee deve essere attentamente monitorata nei pazienti.
I pazienti devono essere informati che, se si verifica eruzione cutanea durante le 2 settimane di periodo di induzione, l'aumento della dose non deve essere effettuato fino a quando l'eruzione cutanea non si sia risolta. Ogni paziente che manifesti grave eruzione cutanea o eruzione associata a sintomi sistemici quali febbre, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, edema facciale, dolori muscolari o articolari, o malessere generalizzato deve interrompere il trattamento e sottoporsi immediatamente ad una visita medica.
In questi pazienti VIRAMUNE non deve essere risomministrato. Se i pazienti presentano una sospetta eruzione cutanea associata a VIRAMUNE, devono essere effettuati i test di funzionalit� epatica.
Pazienti con incrementi da moderati a gravi (AST o ALT> 5 ULN) devono interrompere definitivamente il trattamento con VIRAMUNE. 4 Nel caso si verifichi ipersensibilit� caratterizzata da eruzione cutanea con sintomi sistemici, quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale, VIRAMUNE deve essere sospeso in modo permanente e non pi� somministrata. Reazioni epatiche Nei pazienti trattati con VIRAMUNE, si � verificata epatotossicit� grave e pericolosa per la vita, compresa epatite fatale fulminante.
Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede uno stretto monitoraggio.
Il rischio di eventi epatici � massimo nelle prime 6 settimane di terapia.
Comunque il rischio continua dopo questo periodo ed il monitoraggio deve continuare ad intervalli frequenti durante il trattamento. L�aumento dei livelli di AST o ALT > 2,5 ULN e/o co-infezione con epatite B e/o C all�inizio della terapia antiretrovirale � in generale associato ad un maggiore rischio di eventi avversi epatici durante la terapia antiretrovirale, incluso con regimi di trattamento che comprendono VIRAMUNE. Il genere femminile e pazienti con conta di CD4 pi� elevata sono a maggior rischio di eventi avversi a livello epatico.
Le donne corrono un rischio tre volte superiore rispetto agli uomini di sviluppare eventi epatici sintomatici, spesso associati a rash cutaneo (5,8 % verso 2,2 %) e i pazienti con conta di CD4 pi� elevata all�inizio della terapia con VIRAMUNE sono esposti a maggior rischio di eventi sintomatici a livello epatico con VIRAMUNE.
In un�analisi retrospettiva le donne con conta di CD4 >250 cellule/mm3 presentavano un rischio di eventi avversi sintomatici a livello epatico 12 volte superiore rispetto a donne con conta di CD4 <250 cellule/mm3 (11,0 % verso 0,9 %).
� stato osservato un incremento di rischio in uomini con conta di CD4 >400 cellule/mm3 (6,3 % verso 1,2 % degli uomini con conta di CD4 <400 cellule/mm3). I pazienti devono essere informati che le reazioni epatiche costituiscono una delle maggiori espressioni di tossicit� di VIRAMUNE e richiedono uno stretto controllo durante le prime 18 settimane.
Devono essere istruiti a sospendere la terapia con VIRAMUNE e sottoporsi immediatamente ad una visita medica che includa test di funzionalti� epatica in caso sorgano sintomi indicativi di epatite. Monitoraggio epatico Anomalie dei test di funzionalit� epatica sono state riportate con VIRAMUNE, alcune nelle prime settimane di terapia. Aumenti asintomatici degli enzimi epatici sono descritti frequentemente e non costituiscono una controindicazione all�uso di VIRAMUNE.
Aumenti asintomatici dei livelli di GGT non costituiscono una controindicazione al proseguimento della terapia. Il monitoraggio della funzionalit� epatica deve essere effettuato ogni 2 settimane durante i primi 2 mesi di trattamento, una volta al 3� mese e poi regolarmente.
Il monitoraggio epatico deve essere effettuato se il paziente manifesti segni o sintomi indicativi di epatite e/o ipersensibilit�. Nel caso AST o ALT ≥ 2,5 ULN prima o durante il trattamento, i test epatici devono essere controllati con maggiore frequenza durante regolari visite cliniche.
VIRAMUNE non deve essere somministrato a pazienti con AST o ALT >5 ULN prima del trattamento, fino a quando i valori basali di AST/ALT non si siano stabilizzati a < 5 ULN. I medici ed i pazienti dovrebbero prestare attenzione ai segni prodromici o sintomi di epatite quali anoressia, nausea, ittero, bilirubinuria, feci acoliche, epatomegalia o iperestesia epatica.
I pazienti devono essere istruiti di rivolgersi immediatamente al medico nel caso si verifichino questi eventi. Nel caso AST o ALT aumentino a > 5 ULN durante il trattamento, la somministrazione di VIRAMUNE deve essere immediatamente sospesa.
Qualora i livelli di AST e ALT tornino ai 5 valori iniziali e se il paziente non ha avuto segni clinici o sintomi di epatite, rash cutaneo, sintomi costituzionali o altri dati indicativi di disfunzione dell�organo, � possibile, valutando caso per caso, riprendere il trattamento con VIRAMUNE, alla dose iniziale di 200 mg/die per 14 giorni seguita dalla dose di 400 mg/die.
In questi casi, � richiesto un pi� frequente monitoraggio epatico.
La somministrazione di VIRAMUNE deve essere sospesa definitivamente qualora ricompaiano alterazioni della funzionalit� epatica. Nel caso si verifichi epatite clinicamente manifesta, caratterizzata da anoressia, nausea, vomito, ittero CONFERMATA DA dati di laboratorio (quali anomalie del test di funzionalit� epatica moderate o gravi (escluso GGT), VIRAMUNE deve essere sospeso in modo permanente.
VIRAMUNE non deve essere risomministrato ai pazienti che abbiano sospeso in modo permanente la somministrazione di nevirapina a causa di epatite clinica causata dalla nevirapina. Epatopatie La sicurezza e l�efficacia di VIRAMUNE non sono state stabilite in pazienti con significative alterazioni epatiche concomitanti.
VIRAMUNE � controindicato nei pazienti con gravi compromissioni epatiche (vedere il paragrafo 4.3).
Il rischio di eventi avversi gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato � aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale.
In caso di terapia antivirale di associazione per epatite B o C, fare riferimento alle informazioni del caso contenute nelle schede tecniche dei relativi farmaci. Nel corso della terapia antiretrovirale di associazione la frequenza di alterazioni della funzionalit� epatica nei pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa l�epatite cronica attiva, � aumentata e deve essere sottoposta a monitoraggio secondo la pratica standard.
In presenza di segni di deterioramento dell�epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l�interruzione del trattamento. Profilassi post-esposizione Epatotossicit� grave, inclusa insufficienza epatica che ha richiesto il trapianto, � stata riportata in individui non infetti da HIV che hanno ricevuto dosi multiple di VIRAMUNE in profilassi post- esposizione (PEP), un�indicazione non autorizzata.
Non � stato valutato l'uso di VIRAMUNE in nessuno studio specifico sulla PEP, soprattutto in termini di durata del trattamento e pertanto � decisamente sconsigliato. Altre avvertenze La terapia di associazione con VIRAMUNE non costituisce un trattamento risolutivo per i pazienti infettati da HIV-1; i pazienti possono continuare a manifestare le patologie associate all'infezione da HIV-1 in fase avanzata, incluse le infezioni opportunistiche. Al momento, non sono noti gli effetti a lungo termine di nevirapina.
La terapia di associazione con VIRAMUNE non ha dimostrato di ridurre il rischio di trasmissione dell'HIV-1 ad altri soggetti tramite contatto sessuale o di sangue infetto. La terapia antiretrovirale combinata � stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV.
Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute.
La conoscenza del meccanismo � incompleta.
� stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.
Un rischio maggiore di lipodistrofia � stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l�et� avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati.
L�esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno.
I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere sezione 4.8). 6 La nevirapina pu� interagire con alcuni farmaci; quindi, si deve raccomandare ai pazienti di informare il proprio medico sull'uso concomitante di altri farmaci. Nelle donne che assumono VIRAMUNE non devono essere usati, come unico metodo contraccettivo, contraccettivi orali e altri metodi ormonali per il controllo delle nascite, dal momento che la nevirapina potrebbe determinare una riduzione nelle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci.
Per questa ragione, e per ridurre il rischio di trasmissione del virus HIV, si raccomandano contraccettivi di barriera (per esempio preservativi).
Inoltre, quando i contraccettivi orali vengono utilizzati per la regolazione ormonale durante la somministrazione di VIRAMUNE, si deve controllare l'effetto terapeutico. I risultati farmacocinetici suggeriscono di somministrare con cautela VIRAMUNE a pazienti con disfunzione epatica moderata e di non somministrarla a pazienti con disfunzione epatica grave.
Complessivamente, i risultati suggeriscono che i pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata, definiti da un punteggio  7 nella classificazione Child-Pugh, non richiedono un aggiustamento del dosaggio di VIRAMUNE.
Nei pazienti con disfunzione renale, sottoposti a dialisi, i risultati farmacocinetici suggeriscono che l'integrazione della terapia di VIRAMUNE con un�ulteriore dose da 200 mg di VIRAMUNE, in seguito ad ogni trattamento di dialisi, compenserebbe l�insorgenza degli effetti della dialisi sulla clearance della nevirapina.
Diversamente pazienti con CLcr  20 ml/min non richiedono un aggiustamento posologico di VIRAMUNE (vedere il paragrafo 5.2). Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Esempi rilevanti di ci� sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Analoghi nucleosidici: Quando VIRAMUNE � somministrato in combinazione a zidovudina, didanosina o zalcitabina non sono richieste modifiche del dosaggio.
Se si fa riferimento ai dati su zidovudina derivati da due studi (n = 33) in cui pazienti infettati dal virus HIV-1 hanno ricevuto VIRAMUNE 400 mg/die sia da solo che in combinazione con 200-300 mg/die di didanosina o con 0,375 - 0,75 mg/die di zalcitabina in aggiunta alla terapia di base con zidovudina, la nevirapina ha determinato una riduzione non significativa pari al 13 % nell'AUC della zidovudina e un aumento non significativo pari al 5,8 % nel Cmax della zidovudina.
In un sottogruppo di pazienti (n = 6) ai quali sono stati somministrati VIRAMUNE 400 mg/die e didanosina in aggiunta alla terapia base con zidovudina, la nevirapina ha causato una riduzione significativa pari al 32 % nell'AUC della zidovudina e una diminuzione non significativa pari al 27 % nel Cmax della zidovudina.
L'insieme dei dati indica che la zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica della nevirapina.
In uno studio clinico cross-over, la nevirapina non ha influito sulla farmacocinetica allo steady-state sia della didanosina (n = 18) che della zalcitabina (n = 6). I risultati di uno studio a 36 giorni (n = 25) su pazienti infettati da virus HIV trattati con VIRAMUNE, nelfinavir (750 mg t.i.d.) e stavudina (30-40 mg b.i.d.) non hanno mostrato variazioni statisticamente significative nell�AUC o nel Cmax della stavudina.
Inoltre, uno studio di farmacocinetica di popolazione su 90 pazienti destinati a ricevere lamivudina con VIRAMUNE o placebo non ha rivelato cambiamenti nella clearance apparente o nel volume di distribuzione della lamivudina, il che suggerisce che non vi sia alcun effetto d�induzione della nevirapina sulla clearance della lamivudina. Analoghi non nucleosidici: I risultati di uno studio clinico (n = 14) hanno mostrato che i parametri farmacocinetici allo steady-state della nevirapina non sono influenzati dalla contemporanea somministrazione di efavirenz.
Tuttavia, i livelli di efavirenz sono significativamente ridotti in 7 presenza di nevirapina.
L�AUC dell�efavirenz � diminuita del 22% e Cmin � diminuita del 36%.
Un aumento del dosaggio di efavirenz a 800 mg una volta al giorno pu� essere giustificato quando nevirapina sia somministrata contemporaneamente. Inibitori della proteasi: La nevirapina � un induttore lieve-moderato dell'enzima epatico CYP3A; pertanto, � possibile che la contemporanea somministrazione con gli inibitori della proteasi (a loro volta metabolizzati da CYP3A) possa causare una alterazione della concentrazione plasmatica di entrambi i principi attivi. Uno studio clinico (n = 31) su pazienti infettati da virus HIV trattati con VIRAMUNE e saquinavir (capsule di gelatina dura; 600 mg t.i.d.) ha dimostrato che la loro contemporanea somministrazione porta ad una riduzione media del 24 % (p = 0,041) nell'AUC di saquinavir e ad una variazione non significativa dei livelli plasmatici della nevirapina.
La diminuzione dei livelli di saquinavir, dovuta a questa interazione, pu� ridurre ulteriormente i marginali livelli plasmatici di saquinavir ottenibili con la forma farmaceutica capsule di gelatina dura. Un altro studio (n="2"0) ha valutato il dosaggio giornaliero di saquinavir capsule di gelatina molle con una dose da 100 mg di ritonavir.
Tutti i pazienti hanno ricevuto in concomitanza VIRAMUNE.
Lo studio ha dimostrato che la combinazione di saquinavir capsule di gelatina molle e 100 mg di ritonavir non ha avuto effetti misurabili sui parametri farmacocinetici della nevirapina, rispetto ai controlli storici.
L�effetto della nevirapina sulla farmacocinetica del saquinavir capsule di gelatina molle alla presenza di 100 mg di ritonavir, � stata modesta e clinicamente non significativa. I risultati di uno studio clinico (n = 25) su pazienti infettati da virus HIV trattati con VIRAMUNE e indinavir (800 mg ogni 8 ore) hanno dimostrato che la loro contemporanea somministrazione porta ad una diminuzione media del 28% (p < 0,01) nell'AUC dell'indinavir e ad una variazione non significativa nei livelli plasmatici della nevirapina.
Non sono state raggiunte conclusioni cliniche definitive riguardo l'impatto potenziale della co-somministrazione di nevirapina e indinavir.
Deve essere preso in considerazione un aumento della dose di indinavir a 1000 mg ogni 8 ore quando indinavir � somministrato in combinazione con 200 mg di nevirapina b.i.d.; comunque, al momento non sono disponibili dati per stabilire se l'attivit� antivirale a breve termine o a lungo termine di indinavir 1000 mg ogni 8 ore in combinazione con nevirapina 200 mg b.i.d.
sar� diversa da quella di indinavir 800 mg ogni 8 ore in combinazione con nevirapina 200 mg b.i.d.. I risultati di uno studio clinico (n = 25) su pazienti infettati da virus HIV trattati con VIRAMUNE e ritonavir (600 mg b.i.d.
- somministrati con un regime di dosaggio ad aumento graduale -) indicano che la loro co-somministrazione porta ad una variazione non significativa nei livelli plasmatici di ritonavir o di nevirapina. Non sono stati segnalati aumentati rischi per la sicurezza del paziente con la co-somministrazione di VIRAMUNE con ciascuno di questi inibitori della proteasi, quando sono stati utilizzati in associazione. � stato rilevato che in pazienti adulti positivi all�HIV, la nevirapina utilizzata in combinazione con lopinavir/ritonavir 400/100 mg (3 capsule) due volte al giorno ha determinato un calo dell�AUC di lopinavir del 27 % rispetto ai controlli storici.
Sebbene non sia stata completamente stabilita la rilevanza clinica di questa osservazione, si raccomanda un aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 533/133 mg (4 capsule) due volte al giorno con il cibo in combinazione con nevirapina. I risultati di uno studio di farmacocinetica effettuato in pazienti pediatrici erano in linea con i risultati ottenuti nei pazienti adulti.
Durante la co-somministrazione con nevirapina, l�AUC di lopinavir � diminuita del 22 % (rapporto dell�AUC 0,78; 0,56.1,09) e la Cmin del 55 % (rapporto della Cmin 0,45; 0,25.0,82).
Nei bambini deve essere preso in considerazione un incremento della dose di lopinavir/ritonavir a 300/75 mg/m2, quando utilizzati in associazione con nevirapina, soprattutto in quei pazienti nei quali si sospetti una ridotta sensibilit� a lopinavir/ritonavir. Ketoconazolo: In uno studio clinico, la somministrazione di 200 mg b.i.d.
di nevirapina con ketoconazolo 400 mg q.d.
ha comportato una significativa riduzione (riduzione media del 63 % 8 nell'AUC del ketoconazolo e del 40 % nel Cmax del ketoconazolo).
Nel medesimo studio, la somministrazione di ketoconazolo ha comportato un aumento del 15.28 % nei livelli plasmatici di nevirapina rispetto a controlli storici.
Ketoconazolo e VIRAMUNE non devono essere somministrati contemporaneamente.
Non sono noti gli effetti della nevirapina sull'itraconazolo. Fluconazolo: la co-somministrazione di fluconazolo e VIRAMUNE determina un aumento dell�esposizione alla nevirapina approssimativamente del 100% rispetto ai dati storici, dove VIRAMUNE era somministrato da solo.
A causa del rischio di un�aumentata esposizione alla nevirapina, occorre cautela in caso di co-somministrazione dei farmaci e i pazienti dovrebbero essere monitorati attentamente.
Non sono stati osservati effetti clinici di rilievo da parte della nevirapina sul fluconazolo. Contraccettivi orali: Poich� i contraccettivi orali non dovrebbero essere utilizzati come unico metodo di contraccezione nei pazienti infetti da virus HIV, nei pazienti trattati con VIRAMUNE sono raccomandati altri metodi contraccettivi (quali metodi a barriera).
Inoltre � stata identificata un�interazione farmacocinetica.
La nevirapina al dosaggio di 200 mg b.i.d.
� stata somministrata in concomitanza ad una dose singola di contraccettivo orale contenente 0,035 mg di etinil estradiolo (EE) e 1,0 mg di noretindrone (NET).
Rispetto alle concentrazioni plasmatiche osservate prima della somministrazione di nevirapina, l�AUC mediana del 17-EE era significativamente diminuita del 29 % dopo 28 giorni di trattamento con nevirapina.
� stata riportata una significativa riduzione nel tempo medio di residenza e dell�emivita dell�EE.
� stata riportata una significativa riduzione (18 %) dell�AUC mediana del NET, senza variazioni del tempo medio di residenza e dell�emivita.
L�entit� dell�effetto suggerisce che, se utilizzato con nevirapina, la dose del contraccettivo orale dovrebbe essere regolata per permettere un trattamento adeguato per indicazioni diverse dalla contraccezione (per esempio endometriosi). Altri farmaci metabolizzati dal citocromo CYP3A: La nevirapina � un induttore dei citocromi CYP3A e potenzialmente del CYP2B6, con massima induzione che si verifica entro le 2.4 settimane dall'inizio della terapia a dosi multiple.
Basato sul noto metabolismo del metadone, nevirapina pu� diminuire le concentrazioni plasmatiche del metadone aumentandone il suo metabolismo epatico.
La sindrome di astinenza da narcotico � stata riportata in pazienti trattati con VIRAMUNE insieme a metadone.
I pazienti sottoposti alla terapia con metadone, che iniziano il trattamento con VIRAMUNE, devono essere controllati per eventuali sintomi di crisi di astinenza e la dose di metadone deve essere modificata di conseguenza. La contemporanea somministrazione di VIRAMUNE pu� diminuire le concentrazioni plasmatiche di altri composti che sono substrati dei citocromi CYP3A e CYP2B6.
Quindi, si raccomanda un attento controllo dell'effetto terapeutico dei farmaci metabolizzati dal citocromo P450, quando vengono assunti in associazione a VIRAMUNE. Inibitori dell�isoenzima del citocromo CYP: I risultati di uno studio (n = 18) sull�interazione di nevirapina e claritromicina hanno mostrato una significativa riduzione nell�AUC (30%) e nel Cmax (- 21 %) della claritromicina ma un aumento significativo nell�AUC (58 %) e nel Cmax (62 %) del metabolita attivo 14.OH claritromicina.
Si � verificato un aumento significativo nella Cmin (28 %) della nevirapina e un aumento non significativo nell�AUC (26 %) e nella Cmax (24 %) della nevirapina. Questi risultati suggerirebbero che non � necessario alcun aggiustamento di dosaggio n� per la claritromicina n� per VIRAMUNE, quando i due medicinali sono somministrati contemporaneamente.
Tuttavia si raccomanda un attento monitoraggio delle alterazioni epatiche e dell�attivit� contro il Mycobacterium avium (MAC). Il controllo delle concentrazioni plasmatiche della nevirapina allo steady-state in pazienti che hanno ricevuto un trattamento a lungo-termine con VIRAMUNE ha rivelato che le concentrazioni della nevirapina risultano aumentate nei pazienti che hanno ricevuto cimetidina (+ 7 %, n = 13). Induttori dell�isoenzima del citocromo CYP: Uno studio in aperto (n = 14) per determinare gli effetti della nevirapina sulla farmacocinetica allo steady-state della rifampicina non ha mostrato variazioni significative nel Cmax e nell�AUC della rifampicina.
Al contrario, la rifampicina ha prodotto una 9 significativa riduzione nell�AUC (- 58 %), nel Cmax (- 50 %) e nel Cmin (- 68 %) della nevirapina rispetto ai dati storici. I dati di farmacocinetica disponibili sconsigliano l�uso contemporaneo di rifampicina e VIRAMUNE.
Quindi questi farmaci non devono essere utilizzati in associazione.
I medici che utilizzano un regime con VIRAMUNE e che devono trattare pazienti infetti anche da tubercolosi, potrebbero invece considerare di utilizzare rifabutina.
Rifabutina e VIRAMUNE possono essere somministrati contemporaneamente senza aggiustamenti del dosaggio (vedere sotto).
In alternativa il medico pu� considerare il passaggio ad una combinazione tripla di analoghi nucleosidici per un periodo di tempo variabile, secondo il regime di trattamento della tubercolosi (vedere il paragrafo 4.3). In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di VIRAMUNE con rifabutina ha portato un aumento non significativo del 12 % (mediano) dell�AUC allo steady-state, una riduzione non significativa del 3 % della Cminss e un aumento significativo del 20 % della Cmaxss.
Non sono state osservate variazioni significative nell�AUC, Cminss o Cmaxss del 25.O-desacetil-rifabutina (metabolita attivo della rifabutina).
� stato riportato un aumento significativo della clearance apparente della nevirapina (9 %) rispetto ai dati storici di farmacocinetica.
Questo studio suggerisce che non c�� interazione clinicamente rilevante tra nevirapina e rifabutina.
Pertanto, i due farmaci possono essere somministrati in concomitanza senza aggiustamento della dose purch� si effettui un attento controllo delle reazioni avverse. Warfarina: l�interazione tra nevirapina e l�agente antitrombotico warfarina � complessa, con la possibilit� sia di aumenti sia di riduzioni del tempo di coagulazione quando utilizzati in concomitanza.
L�effetto netto dell�interazione pu� cambiare durante le prime settimane di co-somministrazione o in seguito a sospensione di VIRAMUNE; � perci� giustificato uno stretto controllo dei parametri della coagulazione. Hypericum perforatum: I livelli sierici della nevirapina possono essere ridotti dall�uso concomitante di preparati di erbe medicinali a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).Ci� � dovuto all�induzione degli enzimi del metabolismo e/o delle proteine di trasporto del farmaco, causata dall�erba di S.
Giovanni.
Quindi prodotti a base di erbe che contengono l�erba di S.
Giovanni non devono essere associati a VIRAMUNE.
Se il paziente sta gi� prendendo l�erba di S.
Giovanni controllare la nevirapina e se possibile i livelli virali e interrompere l�assunzione dell�erba di S.
Giovanni.
I livelli di nevirapina potrebbero aumentare interrompendo l�assunzione dell�erba di S.
Giovanni.
Il dosaggio di VIRAMUNE potrebbe necessitare di aggiustamenti.
L�effetto induttivo pu� persistere per almeno 2 settimane dopo l�interruzione del trattamento con l�erba di S.
Giovanni. Altre informazioni: Studi condotti impiegando microsomi di epatociti umani indicano che la formazione di metaboliti idrossilati della nevirapina non viene influenzata dalla presenza di dapsone, rifabutina, rifampicina e trimetoprim/sulfametossazolo.
Il ketoconazolo e l'eritromicina inibiscono significativamente la formazione di metaboliti idrossilati della nevirapina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Studi sulla tossicit� riproduttiva effettuati su ratti e conigli gravidi non hanno rilevato effetti teratogenici.
Non ci sono studi adeguati e controllati in donne in gravidanza.
Pertanto VIRAMUNE dovrebbe essere utilizzato in gravidanza solo se i benefici attesi giustificano i possibili rischi per il bambino e si dovrebbe prescrivere con cautela VIRAMUNE a donne in gravidanza. I risultati di uno studio di farmacocinetica (ACTG 250) su 10 donne in gravidanza infettate dal virus HIV-1, alle quali � stata somministrata una singola dose di 100 mg o 200 mg di VIRAMUNE circa 5,8 ore prima del parto, hanno mostrato che la nevirapina passa rapidamente la placenta e viene ritrovata nel latte materno. L'allattamento al seno � sconsigliato nelle madri infette da virus HIV per il rischio di trasmissione postnatale del virus HIV e comunque deve essere interrotto in caso di trattamento con VIRAMUNE. 10

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati svolti degli studi specifici sull'abilit� di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli eventi collaterali correlati alla terapia con VIRAMUNE pi� frequentemente riportati, in tutti gli studi clinici, sono stati eruzione cutanea, nausea, debolezza, febbre, cefalea, vomito, diarrea, dolore addominale e mialgia. L�esperienza clinica acquisita successiva alla commercializzazione di VIRAMUNE ha mostrato che le reazioni avverse pi� gravi sono la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica e grave epatite/insufficienza epatica e reazioni di ipersensibilit�, caratterizzate da eruzione cutanea con sintomi costituzionali, quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale.
Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede un attento monitoraggio del paziente.
(vedere paragrafo 4.4.). Sono stati riportati i seguenti eventi avversi la cui causa pu� essere correlata alla somministrazione di VIRAMUNE.
La stima della frequenza si basa su dati raccolti da vari studi clinici per eventi considerati correlati al trattamento con Viramune. Categoria di frequenza: molto comune (>1/10); comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1.000, <1/100); raro (>1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). Sangue e sistema linfatico raro granulocitopenia, anemia Sistema immunitario comune reazioni allergiche raro ipersensibilit� (sindrome), anafilassi Disturbi del sistema nervoso comune cefalea Apparato gastrointestinale comune nausea non comune vomito, dolore addominale raro diarrea Sistema epatobiliare comune epatite (1,2%), test di funzionalit� epatica anomali non comune ittero raro insufficienza epatica/epatite fulminante Cute e annessi comune eruzioni cutanee (9%) non comune sindrome di Stevens Johnson (0,3%), orticaria raro necrolisi epidermica tossica, angioedema Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo non comune mialgia raro artralgia Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione non comune debolezza, febbre 11 La terapia antiretrovirale di combinazione � stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l�aumento del grasso addominale e viscerale, l�ipertrofia mammaria e l�accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo). La terapia antiretrovirale di combinazione � stata associata ad anormalit� metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere sezione 4.4). Quando VIRAMUNE � stato utilizzato in associazione con altri agenti antiretrovirali sono stati anche riportati i seguenti effetti: pancreatite, neuropatia periferica e trombocitopenia.
Questi effetti sono comunemente associati con altri agenti antiretrovirali e possono verificarsi quando VIRAMUNE � utilizzato in associazione ad altri agenti; ad ogni modo � improbabile che questi eventi siano dovuti al trattamento con VIRAMUNE.
Raramente sono state riportate sindromi di insufficienza epatica-renale. In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedi sezione 4.4). Cute e tessuti sottocutanei La pi� comune tossicit� clinica di VIRAMUNE si manifesta come rash cutaneo, infatti negli studi controllati il 9% dei pazienti sottoposti a trattamento di associazione hanno manifestato rash cutaneo attribuibile a VIRAMUNE.
In questi studi clinici il 24% dei pazienti trattati con regimi di trattamento che comprendono VIRAMUNE ha manifestato rash cutaneo contro il 15 % dei pazienti nei gruppi di controllo.
Nell�1,7% dei pazienti trattati con VIRAMUNE si sono manifestate reazioni cutanee gravi contro lo 0,2% dei pazienti nei gruppi di controllo. Normalmente le eruzioni cutanee sono lievi o moderate: si tratta di eruzioni cutanee eritematose maculo-papulose, associate o meno a prurito, localizzate al tronco, al viso ed alle estremit�.
Sono state riportate reazioni allergiche (anafilassi, angioedema e orticaria).
Si possono manifestare eruzioni cutanee isolate o nell�ambito di reazioni di ipersensibilit�, caratterizzate da eruzioni cutanee associate a sintomi sistemici quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia associate a compromissioni viscerali quali, epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale. Nei pazienti trattati con VIRAMUNE, si sono manifestate reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN).
Sono stati riportati casi fatali di SYS, TEN e reazioni di ipersensibilit�.
La maggior parte dei casi di eruzione cutanea grave si sono verificati entro le prime 6 settimane di trattamento e per alcuni casi � stata necessaria l'ospedalizzazione; per un paziente si � dovuto ricorrere ad un intervento chirurgico. Apparato Epato-biliare Aumenti nei valori dei parametri di funzionalit� epatica (LFTs), compresi ALT, AST, GGT, bilirubina totale e fosfatasi alcalina, rappresentano le alterazioni pi� frequenti dei parametri di laboratorio.
I pi� frequenti sono gli aumenti asintomatici dei livelli di GGT.
Sono stati riportati casi di ittero. Casi di epatite (epatotossicit� grave e pericolosa per la vita, compresa l�epatite fulminante fatale) sono stati riportati in pazienti trattati con VIRAMUNE.
In uno studio clinico allargato, il rischio di un grave evento epatico tra 1121 pazienti trattati con VIRAMUNE per una durata mediana superiore ad un anno � stato del 1,2 % (rispetto allo 0,6 % del gruppo di pazienti trattati con placebo).
Il segnale pi� predittivo di un grave evento epatico � stato l�elevato valore basale dei test di funzionalit� epatica.
Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede uno stretto controllo (vedere paragrafo 4.4.). 12 Pazienti pediatrici Studi clinici condotti su 361 pazienti in et� pediatrica hanno dimostrato che gli effetti collaterali pi� frequenti correlati a VIRAMUNE sono simili a quelli osservati negli adulti, ad eccezione della granulocitopenia che � stata osservata pi� frequentemente nei bambini.
L�anemia � stata osservata pi� comunemente nei bambini durante la sorveglianza post-marketing.
In questa popolazione sono stati riportati casi isolati di sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di transizione da Stevens-Johnson a necrolisi epidermica tossica.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non vi sono antidoti al sovradosaggio di VIRAMUNE.
Sono stati riportati casi di sovradosaggio di VIRAMUNE a dosaggi compresi tra 800 e 6000 mg al giorno fino a 15 giorni.
I pazienti hanno accusato edema, eritema nodoso, debolezza, febbre, cefalea, insonnia, nausea, infiltrati polmonari, eruzioni cutanee, vertigini, vomito, aumento delle transaminasi e diminuzione di peso.
Tutti questi effetti cessano in seguito all'interruzione di VIRAMUNE.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC J05A G01.
Meccanismo di azione La nevirapina � un inibitore non nucleosidico della transcriptasi inversa (NNRTI) del virus HIV-1.
La nevirapina si lega direttamente alla transcriptasi inversa e blocca l'attivit� della DNA-polimerasi RNA- dipendente e DNA-dipendente distruggendo il sito catalitico dell'enzima.
L'attivit� della nevirapina non compete con quella del filamento di acido nucleico (template) su cui agisce la transcrittasi inversa e dei nucleosidi trifosfati.
La transcriptasi inversa HIV-2 e le DNA polimerasi eucariotiche (quali le DNA polimerasi alfa, beta, gamma o delta umane) non vengono inibite dalla nevirapina. Resistenza Osservazioni in vitro hanno evidenziato l�emergere di ceppi virali HIV con ridotta sensibilit� alla nevirapina (da 100 a 250 volte).
In particelle HIV isolate da pazienti trattati con VIRAMUNE o VIRAMUNE + zidovudina per un periodo compreso tra 1 e 12 settimane si verificano cambiamenti del genotipo e del fenotipo.
Dopo 8 settimane di monoterapia con VIRAMUNE, il 100 % dei pazienti esaminati presentava ceppi virali HIV la cui sensibilit� alla nevirapina era diminuita di oltre 100 volte, ci� indipendentemente dalla dose di nevirapina utilizzata.
La terapia con VIRAMUNE e zidovudina in associazione non comporta una variazione nella frequenza di insorgenza di virus resistenti alla nevirapina.
Nello studio INCAS � stata esaminata la resistenza del genotipo e del fenotipo in pazienti trattati con VIRAMUNE in terapia di assocazione tripla e doppia e nei pazienti del gruppo di controllo non trattati con VIRAMUNE.
I pazienti mai trattati con farmaci antiretrovirali con conta delle cellule CD4 pari a 200-600/m3 sono stati trattati sia con VIRAMUNE + zidovudina (n = 46), zidovudina + didanosina (n = 51) o con VIRAMUNE + zidovudina + didanosina (n = 51) e seguiti per almeno 52 settimane durante la terapia.
Esami virologici sono stati condotti all�inizio, dopo 6 mesi e dopo 12 mesi.
Il test di resistenza fenotipica condotto ha richiesto un minimo di 1000 copie/ml di HIV RNA per essere in grado di amplificare il virus.
Dei tre gruppi dello studio, rispettivamente 16, 19 e 28 pazienti avevano isolati valutabili all�inizio dello studio e successivamente sono rimasti nello studio per almeno 24 settimane.
Al basale, sono stati riscontrati 5 casi di resistenza fenotipica alla nevirapina; con valori di IC50 aumentati da 5 a 6,5 volte in tre casi e > a 100 volte in due.
Dopo 24 settimane, tutti gli isolati disponibili dai pazienti trattati con nevirapina erano resistenti a questo agente, mentre 18/21 pazienti (86 %) erano portatori di tali isolati a 30 - 60 settimane.
In 16 pazienti la soppressione virale � stata al di sotto dei limiti di rilevabilit� (< 20 copie/ml = 14, < 400 copie/ml = 2).
Posto che la soppressione al di sotto di 20 copie/ml implichi la suscettibilit� del virus a nevirapina, il 45 % dei pazienti (17/38) aveva il virus misurato o presunto sensibile a nevirapina.
Tutti e 11 i pazienti trattati con VIRAMUNE + zidovudina valutati per la resistenza fenotipica sono risultati 13 resistenti a nevirapina entro sei mesi.
Durante l�intero periodo di osservazione � stato osservato un caso di resistenza a didanosina.
La resistenza alla zidovudina � emersa pi� frequentemente dopo 30 - 60 settimane soprattutto nei pazienti in trattamento con l�associazione di due farmaci.
Sulla base dell�incremento dell�IC50 la resistenza alla zidovudina � apparsa minore nel gruppo trattato con VIRAMUNE + zidovudina + didanosina che negli altri gruppi di trattamento. Riguardo alla resistenza alla NVP, in tutti gli isolati di cui � stata analizzata la sequenza � stata riscontrata almeno una mutazione associata alla resistenza, le alterazioni singole pi� comuni sono state la K103N e la Y181C.
Si sono riscontrate combinazioni delle mutazioni in nove dei 12 pazienti osservati.
Questi dati emersi dallo studio INCAS mostrano che l�utilizzo di trattamenti antivirali altamente attivi � associato ad un ritardo nello sviluppo della resistenza al farmaco antiretrovirale. La rilevanza clinica delle variazioni fenotipiche e genotipiche associate alla terapia con VIRAMUNE non � stata stabilita. Oltre ai dati sopra esposti, esiste il rischio di una rapida insorgenza di resistenza agli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI) in caso di insufficienza virologica. Resistenza crociata In vitro � stata osservata una rapida insorgenza di ceppi di HIV con resistenza crociata agli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI).
Per quanto riguarda la comparsa di resistenza crociata tra la nevirapina, inibitore non nucleosidico della transcrittasi inversa, e gli inibitori nucleosidici della stessa, esistono solo dati molto limitati: in quattro pazienti, ceppi virali resistenti alla zidovudina nei tests in vitro hanno mantenuto la sensibilit� alla nevirapina e in sei pazienti, ceppi virali resistenti alla nevirapina, sono risultati sensibili a zidovudina e didanosina.
La resistenza crociata tra nevirapina e inibitori delle proteasi del virus HIV � improbabile poich� gli enzimi bersaglio coinvolti sono differenti. La resistenza crociata tra gli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI) attualmente autorizzati � ampiamente diffusa.
Alcuni dati di resistenza genotipica indicano che nella maggior parte dei pazienti che giungono a fallimento terapeutico con un NNRTI, i ceppi virali mostrano resistenza crociata agli altri NNRTI.
I dati attualmente disponibili non supportano un utilizzo sequenziale degli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI). Effetti farmacodinamici VIRAMUNE � stato studiato sia in pazienti non sottoposti a precedenti terapie che in pazienti gi� sottoposti a trattamento anti-HIV. I risultati di uno studio clinico (ACTG 241) hanno consentito la valutazione della terapia con tripla combinazione: VIRAMUNE, zidovudina e didanosina verso zidovudina e didanosina in 398 pazienti infettati da HIV-1 (valori medi basali: 153 cellule CD4+/mm3, RNA virale plasmatico: 4,59 log10 copie/ml) che avevano ricevuto per almeno 6 mesi un analogo nucleosidico prima dell'ammissione allo studio (mediana 115 settimane).
Questo studio, condotto su pazienti precedentemente soggetti a intenso trattamento, ha mostrato un significativo miglioramento, sia nella conta dell�RNA virale che in quella delle cellule CD4+, del gruppo trattato con la tripla combinazione rispetto al gruppo trattato con la doppia combinazione per un anno. Lo studio INCAS, condotto in 151 pazienti non sottoposti a precedenti terapie infettati da HIV-1, con conta delle cellule CD4+ pari a 200-600 cellule/mm3 (media 376 cellule/mm3) e concentrazione plasmatica media al basale di 4,41 log10 copie/ml (25.704 copie/ml), ha confrontato una triplice terapia con VIRAMUNE, zidovudina e didanosina con una duplice combinazione con zidovudina + didanosina o VIRAMUNE + zidovudina, documentando una risposta duratura, per almeno un anno, nel gruppo sottoposto a triplice terapia.
Lo schema di trattamento prevedeva VIRAMUNE 200 mg/giorno per due settimane, seguita da 200 mg due volte al giorno o placebo; zidovudina 200 mg tre volte al giorno; didanosina 125 mg o 200 mg due volte al giorno (a seconda del peso). 14 VIRAMUNE � stato anche studiato in associazione con altri farmaci antiretrovirali, es.
zalcitabina, stavudina, lamivudina, indinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir e lopinavir.
Non sono stati segnalati problemi di tollerabilit� e sicurezza nuovi o manifesti per queste associazioni. In pazienti in cui � risultata inefficace una terapia con inibitori delle proteasi, sono in corso studi per la valutazione dell�efficacia e della sicurezza di terapie in cui venga associato VIRAMUNE. Trasmissione perinatale In due studi � stata valutata l'efficacia diVIRAMUNE nel prevenire la trasmissione materno-fetale.
In questi trial le madri avevano ricevuto solo la terapia antivirale in studio. Nello studio HIVNET 012 condotto a Kampala (Uganda) sono state randomizzate coppie madre- bambino a ricevere VIRAMUNE orale (madre: 200 mg all�inizio del travaglio; neonato 2 mg/kg entro 72 ore dalla nascita), o un trattamento molto breve di zidovudina (madre: 600 mg all�inizio del travaglio e 300 mg ogni 3 ore fino al parto; neonato: 4 mg/kg 2 volte al giorno per 7 giorni). L�incidenza cumulativa dell�infezione HIV-1 nel bambino dopo 14.16 settimane � stata del 13,1 % (n = 310) nel gruppo trattato con VIRAMUNE, rispetto al 25,1 % (n = 308) nel gruppo sottoposto ad un trattamento molto breve con zidovudina (p = 0,00063). Nello studio SAINT condotto in Sud Africa, sono state randomizzate coppie madre-bambino a ricevere VIRAMUNE orale (madre: 200 mg durante il travaglio e 200 mg da 24 a 48 ore dopo il parto; neonato: 6 mg da 24 a 48 ore dalla nascita); o un trattamento orale di breve durata con zidovudina e lamivudina (madre: zidovudina 600 mg, quindi 300 mg ogni 3 ore durante il travaglio, seguiti da 300 mg b.i.d.
per i 7 giorni successivi al parto e lamivudina 150 mg b.i.d.
durante il travaglio e per i 7 giorni successivi al parto; neonato: zidovudina 12 mg b.i.d.
e lamivudina 6 mg b.i.d.
per 7 giorni [se il peso del neonato <2 kg, zidovudina 4 mg/kg b.i.d.
e lamivudina 2 mg/kg b.i.d.
per 7 giorni]).
Non � stata riscontrata una differenza significativa nella trasmissione di HIV-1 nelle settimane dalla 6 alla 8 tra il gruppo trattato con VIRAMUNE (5,7%, n = 652) ed il gruppo trattato con zidovudina e lamivudina (3,6%, n = 649).
� stato riscontrato un maggior rischio di trasmissione di HIV-1 a quei neonati le cui madri sono state trattate con VIRAMUNE o zidovudina e lamivudina meno di 2 ore prima del parto.
Nello studio SAINT il 68% delle madri sottoposte a trattamento con nevirapina avevano evidenziato la presenza di ceppi resistenti approssimativamente 4 settimane dopo il parto. La rilevanza clinica di questi dati sulla popolazione Europea non � stata stabilita.
Inoltre, nel caso VIRAMUNE venga utilizzato in dose singola per prevenire la trasmissione verticale dell�infezione HIV-1, il rischio di epatotossicit� nella madre e nel bambino non pu� essere esclusa. Uno studio randomizzato in cieco su donne gi� in terapia antiretrovirale in corso di gravidanza (PACTG 316) non ha indicato alcuna ulteriore riduzione della trasmissione verticale dell�HIV-1 quando la madre e il bambino ricevevano una singola dose di VIRAMUNE, rispettivamente durante il travaglio e dopo la nascita.
I tassi di trasmissione dell�HIV-1 erano similmente bassi in entrambi i gruppi di trattamento (1,3% nel gruppo VIRAMUNE, 1,4% nel gruppo placebo).
La trasmissione verticale non si riduceva n� nelle donne con HIV-1 RNA al di sotto dei limiti di quantificazione n� nelle donne con HIV-1 RNA al di sopra del limite di quantificazione prima del parto.
Delle 95 donne che avevano ricevuto VIRAMUNE nel corso del parto, il 15% ha sviluppato mutazioni di resistenza alla nevirapina sei settimane dopo il parto.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Adulti In seguito a somministrazione orale nei volontari sani e nei pazienti adulti affetti da infezione da HIV- 1, la nevirapina viene rapidamente assorbita (> 90 %).
La biodisponibilit� assoluta, determinata in 12 volontari sani adulti in seguito a somministrazione in dose singola, � risultata del 93 � 9 % (media +/- DS) per le compresse da 50 mg e del 91 � 8% per la soluzione orale.
Entro 4 ore dalla somministrazione di una dose singola di 200 mg � stato ottenuto un picco di concentrazione plasmatica di 2 � 0,4 �g/ml (7,5 �M).
In seguito a somministrazioni ripetute si nota che le 15 concentrazioni di picco aumentano linearmente per dosi comprese tra 200 e 400 mg die.
Dati riportati in letteratura relativi a 20 pazienti affetti da infezione da HIV, trattati con 200 mg di nevirapina bid, suggeriscono allo steady state una Cmax di 5,74 �g/ml (5,00 - 7,44) e una Cmin di 3,73 �g/ml (3,20 - 5,08) con un AUC di 109,0 h*�g/ml (96,0-143,5).
Altri dati pubblicati sostengono queste conclusioni. L�efficacia a lungo termine sembra essere pi� probabile in quei pazienti in cui i livelli minimi di nevirapina sono superiori a 3,5 �g/ml. � stato dimostrato che VIRAMUNE compresse e sospensione orale hanno una biodisponibilit� simile e sono quindi intercambiabili fino a dosi di 200 mg. L'assorbimento della nevirapina non � influenzato dal cibo, da antiacidi o da medicinali formulati con un agente tampone che ne determina un pH alcalino (es.
didanosina). La nevirapina � lipofila e praticamente indissociata a pH fisiologico.
In seguito alla somministrazione endovenosa nei volontari sani adulti, il volume di distribuzione (Vdss) della nevirapina � risultato di 1,21 � 0,09 l/kg, indice dell'ampia distribuzione della nevirapina nell'uomo.
La nevirapina attraversa rapidamente la placenta e si ritrova nel latte materno.
A concentrazioni plasmatiche comprese tra 1 e 10 �g/ml, la nevirapina si lega per il 60 % circa alle proteine plasmatiche.
Le concentrazioni di nevirapina nel liquido cerebrospinale umano (n = 6) sono risultate pari al 45 % (� 5 %) delle concentrazioni plasmatiche; questo rapporto corrisponde circa alla frazione non legata alle proteine plasmatiche. Studi in vivo nell'uomo e studi in vitro su microsomi di epatociti umani hanno dimostrato che la nevirapina subisce ampiamente la biotrasformazione ossidativa da parte del citocromo P450, con formazione di diversi metaboliti idrossilati.
Studi in vitro su microsomi di epatociti umani indicano che il metabolismo ossidativo della nevirapina � mediato principalmente dagli isoenzimi del citocromo P450 della famiglia CYP3A, bench� altri isoenzimi possano avere un ruolo secondario.
In uno studio sull'escrezione mediante bilancio di massa in 8 volontari sani di sesso maschile a cui � stata somministrata nevirapina 200 mg due volte al giorno fino a raggiungere lo steady-state e successivamente una dose singola di 50 mg di nevirapina-C14, � stato individuato circa il 91,4 � 10,5 % della dose radiomarcata, di cui l'81,3 � 11,1 % nelle urine, che rappresentano la principale via di eliminazione, e il 10,1 � 1,5% nelle feci.
Una percentuale di radioattivit� nelle urine superiore all'80 % � rappresentata dai coniugati glucuronici dei metaboliti idrossilati.
Pertanto la metabolizzazione ad opera del citocromo P450, la coniugazione con acido glucuronico e l'escrezione urinaria dei metaboliti glucuronidati rappresenta la principale via di biotrasformazione ed eliminazione nell'uomo.
Solo una piccola frazione (< 5 %) della radioattivit� nelle urine (corrispondente a meno del 3 % della dose totale) � rappresentata dal farmaco tal quale, quindi l'escrezione renale svolge un ruolo secondario nell'eliminazione del principio attivo. � dimostrato che la nevirapina � un induttore degli enzimi metabolici epatici citocromo P450 dipendenti.
La farmacocinetica dell'autoinduzione � caratterizzata da un aumento medio nella clearance orale apparente della nevirapina che va da 1,5 a 2 volte quando si passa da una singola dose a 2 o 4 settimane, rispettivamente, di trattamento con 200-400 mg al giorno.
L'autoinduzione causa anche una riduzione dell'emivita nell'ultima fase di eliminazione della nevirapina dal plasma, da circa 45 ore (dose singola) a circa 25 - 30 ore in seguito al trattamento a dosi ripetute di 200 - 400 mg al giorno. Disfunzione renale: la farmacocinetica di una dose singola di nevirapina � stata paragonata in 23 soggetti con disfunzione renale sia lieve (50  CLcr < 80 ml/min), sia moderata (30  CLcr < 50 ml/min), che grave (CLcr < 30 ml/min), insufficienza renale o malattia renale all�ultimo stadio (ESRD) che necessita dialisi, e 8 soggetti con una funzione renale normale (CLcr > 80 ml/min).L�insufficienza renale (lieve, moderata, grave) non ha modificato in maniera significativa la farmacocinetica di nevirapina.
Tuttavia, i soggetti con malattia renale all�ultimo stadio (ESRD) che necessitano dialisi hanno mostrato una riduzione del 43,5% nell�AUC di nevirapina durante una settimana di trattamento.
C�� stato anche un accumulo nel plasma di idrossi-metaboliti di nevirapina.
I risultati suggeriscono che integrare la terapia di VIRAMUNE con una dose addizionale di 200 mg di VIRAMUNE in seguito ad ogni trattamento di dialisi aiuterebbe a compensare l�insorgenza degli 16 effetti della dialisi sulla clearance di nevirapina.
Diversamente pazienti con CLcr  20 ml/min non richiedono un aggiustamento del dosaggio di VIRAMUNE. Disfunzioni epatiche: la farmacocinetica di una dose singola di nevirapina � stata paragonata in 10 soggetti con disfunzione epatica e in 8 soggetti con una funzione epatica normale.
Complessivamente, i risultati suggeriscono che i pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata, definiti dalla classificazione Child-Pugh con punteggio  7, non richiedono un aggiustamento del dosaggio di VIRAMUNE.
Tuttavia, dati di farmacocinetica di nevirapina in un soggetto con un punteggio di Child-Pugh di 8 e con ascite da moderata a grave suggeriscono che i pazienti con un peggioramento della funzionalit� epatica potrebbero essere a rischio di accumulare nevirapina nella circolazione sistemica. Bench� nei soggetti di sesso femminile il volume di distribuzione rapportato al peso sia risultato leggermente pi� elevato, non vi sono significative differenze legate al sesso nelle concentrazioni plasmatiche di nevirapina dopo somministrazione a dosi singole e a dosi ripetute.
La farmacocinetica della nevirapina nei pazienti adulti infettati da HIV-1 non sembra variare con l'et� (intervallo: 19.68 anni) o la razza (neri, ispanici, caucasici).
VIRAMUNE non � stato specificamente studiato in pazienti di et� superiore ai 65 anni.
Pazienti in et� pediatrica La farmacocinetica della nevirapina � stata studiata in due studi clinici in aperto in bambini infetti da virus HIV-1.
In uno studio, 9 bambini di et� compresa tra i 9 mesi e 14 anni infetti da virus HIV-1 hanno ricevuto una dose singola (7,5 mg, 30 mg o 120 mg per m2; n = 3 per dose) di VIRAMUNE sospensione orale la mattina a digiuno.
La AUC della nevirapina e il picco della concentrazione sono risultati proporzionali alla dose.
Dopo l'assorbimento, le concentrazioni plasmatiche medie di nevirapina diminuiscono nel tempo lineramente in modo logaritmico.
L'emivita della fase terminale della nevirapina dopo una singola dose � stata di 30,6 � 10,2 ore. In un secondo studio a dosi multiple, VIRAMUNE sospensione o compresse (da 240 a 400 mg/m2/die) � stato somministrato come terapia singola o in combinazione a zidovudina o zidovudina e didanosina a 37 pazienti in et� pediatrica infetti da virus HIV-1 con le seguenti caratteristiche demografiche: maschi (54 %), gruppi razziali di minoranza (73 %), et� media di 11 mesi (range: 2 mesi-15 anni). Questi pazienti hanno ricevuto 120 mg/ m2/die di nevirapina per circa 4 settimane e in seguito 120 mg/ m2/ due volte al giorno (pazienti di et� maggiore di 9 anni) o 200 mg/ m2/due volte al giorno (pazienti di et� inferiore o uguale a 9 anni).
La clearance della nevirapina corretta per il peso corporeo ha raggiunto valori massimi all'et� di 1 - 2 anni e poi � diminuita con l'aumentare dell'et�.
La clearance apparente della nevirapina corretta per il peso corporeo � risultata circa due volte maggiore nei bambini di et� inferiore a 8 anni rispetto agli adulti.
L'emivita complessiva della nevirapina per il gruppo studiato, dalla somministrazione allo steady-state, � risultata di 25,9�9,6 ore.
Con la somministrazione a lungo termine del farmaco, i valori medi per l'emivita terminale della nevirapina sono cambiati secondo l'et� come segue: da 2 mesi a 1 anno (32 ore), da 1 a 4 anni (21 ore), da 4 a 8 anni (18 ore), et� superiore a 8 anni (28 ore).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati preclinici, basati su studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicit� a dosi ripetute e genotossicit�, non hanno evidenziato alcun particolare rischio per l'uomo diverso da quelli osservati negli studi clinici.
Negli studi di tossicit� riproduttiva, si � avuta l'evidenza di alterazioni della fertilit� nel ratto.
Negli studi di cancerogenesi, la nevirapina ha causato tumori del fegato nel topo e nel ratto. Nel ratto, queste evidenze sono pi� probabilmente dovute al fatto che la nevirapina � un forte induttore degli enzimi epatici, piuttosto che ad un meccanismo di azione genotossico.
Nel topo, non � ancora stato chiarito il meccanismo che determina l�insorgenza dei tumori pertanto la rilevanza per l�uomo di queste osservazioni � ancora da determinare. 17

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, povidone K26/28 o K/25, sodio amidoglicolato, biossido di silicio colloidale, magnesio stearato

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna speciale precauzione per la conservazione

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in polivinilcloruro (PVC)/ foglio di alluminio (blister da 10 compresse). Astucci contenenti 6 o 12 blister (60 o 120 compresse).
� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Stra�e 173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Germania

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/97/055/001 (60 compresse) EU/1/97/055/003 (120 compresse)

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data di prima autorizzazione: 5 febbraio 1998 Data dell�ultimo rinnovo: 17 febbraio 2003

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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