Visudyne
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Visudyne 15 mg polvere per soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascun flaconcino contiene 15 mg di verteporfina. Dopo la ricostituzione, 1 ml contiene 2 mg di verteporfina.
7,5 ml di soluzione ricostituita contengono 15 mg di verteporfina. Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Visudyne � indicato per il trattamento di: -���pazienti affetti da degenerazione maculare essudativa (umida) senile (AMD) con neovascolarizzazione coroideale subfoveale prevalentemente classica (CNV) o -���pazienti affetti da neovascolarizzazione coroideale subfoveale secondaria a miopia patologica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Visudyne deve essere usato solo da oculisti esperti nella gestione di pazienti affetti da degenerazione maculare senile o da miopia patologica. Adulti e anziani: La terapia fotodinamica con Visudyne (PDT) � un processo che si svolge in due fasi: la prima fase consiste in un�infusione endovenosa di Visudyne della durata di 10 minuti alla dose di 6 mg/m2 di superficie corporea, diluito in 30 ml di soluzione per infusione (vedere paragrafo 6.6). la seconda fase prevede una fotoattivazione di Visudyne 15 minuti dopo l�inizio dell�infusione.
Per questo si usa la luce rossa non termica (con lunghezza d�onda di 689 nm  3 nm) generata da un laser a diodi attraverso un dispositivo a fibre ottiche montato su una lampada a fessura e una lente a contatto appropriata.
Si raccomanda un�intensit� della luce pari a 600 mW/cm2, per un periodo di 83 secondi per l�erogazione di una quantit� di luce pari a 50 J/cm2.
La dimensione lineare massima della lesione neovascolare coroideale viene stimata effettuando un�angiografia con fluoresceina e una fotografia del fondo oculare.
Si raccomanda un ingrandimento del fondus camera entro un range di 2,4.2,6X.
La neovascolarizzazione, il sangue e/o l�area di blocco della fluorescenza dovrebbero essere coperte dallo �spot�.
Per assicurare il trattamento di lesioni con i bordi scarsamente delineati, dovrebbe essere considerato un margine di 500 m intorno alla lesione visibile.
Il margine nasale dello �spot� deve essere situato ad almeno 200 m dal margine temporale del disco ottico.
Le dimensioni massime dello �spot� utilizzato per il primo trattamento negli studi clinici erano di 6.400 m.
Per il trattamento delle lesioni di dimensioni superiori a quelle della massima copertura dello �spot�, si raccomanda di illuminare l�area piu� estesa possibile della lesione attiva. E� importante seguire le suddette raccomandazioni per ottenere un risultato ottimale dal trattamento. I pazienti devono essere riesaminati ogni 3 mesi.
Nell�eventualit� di una CNV ricorrente, la terapia pu� essere ripetuta fino a 4 volte l�anno. Uso pediatrico: L�uso nell�et� pediatrica non � stato sperimentato.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Visudyne � controindicato anche in pazienti affetti da porfiria e in pazienti con grave insufficienza epatica.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

La cute dei pazienti cui viene somministrato Visudyne diventa fotosensibile durante le 48 ore successive al trattamento.
Durante questo periodo, i pazienti devono evitare l�esposizione della cute non protetta, degli occhi o di altri organi alla luce solare diretta o dalla luce artificiale intensa come quella delle lampade abbronzanti, delle lampade alogene, o delle lampade ad alta potenza delle sale operatorie o degli studi dentistici.
L�esposizione prolungata alla luce emessa da dispositivi medici ad esempio gli ossimetri deve essere evitata per 48 ore dopo il trattamento con Visudyne.
Se i pazienti devono uscire alla luce del giorno nelle prime 48 ore successive al trattamento, devono proteggere la loro cute e i loro occhi indossando abiti protettivi e occhiali scuri.
I filtri solari UV non sono efficaci nel proteggere dalle reazioni di fotosensibilit�. La normale illuminazione da interni non crea alcun rischio.
I pazienti non dovrebbero rimanere al buio, ma devono essere incoraggiati ad esporre la loro pelle alla luce da interni, poiche� la stessa favorisce la rapida eliminazione del farmaco attraverso la pelle grazie ad un processo chiamato �fotoscolorimento�. Il medicinale non deve essere somministrato in pazienti con disfunzione epatica moderata o ostruzione biliare, dal momento che non esistono sufficienti prove cliniche sull�uso del medicinale in questi pazienti. I pazienti che accusano una grave riduzione dell�acuit� visiva (intorno alle 4 linee o pi�) entro una settimana dal trattamento non devono pi� essere ritrattati, almeno finch� la loro acuit� visiva non sia tornata al livello basale ed il medico abbia attentamente considerato i potenziali rischi e benefici derivanti da un ulteriore trattamento. Uno stravaso di Visudyne, specialmente se l�area interessata � esposta alla luce, pu� provocare forte dolore, infiammazione, gonfiore, formazione di vesciche e una modificazione della pigmentazione cutanea a livello del sito d�iniezione.
Il dolore pu� richiedere un trattamento analgesico.
Se si dovesse verificare uno stravaso durante l�infusione, si deve interrompere immediatamente il trattamento; proteggere completamente l�area interessata dalla luce diretta fintanto che la modificazione della pigmentazione cutanea ed il gonfiore scompaiono ed applicare un impacco freddo a livello del sito d�iniezione.
Per evitare possibili stravasi, si deve istituire una linea endovenosa assicurandosi che sia pervia prima di iniziare l�infusione con Visudyne e tale linea va tenuta sotto controllo.
Per l�infusione si deve scegliere la vena pi� grande del braccio, preferibilmente la vena anticubitale, evitando invece le vene piccole del dorso della mano. Sono state riportate reazioni di ipersensibilit�, reazioni vasovagali che in rare occasioni possono essere gravi e dolore al petto.
Le reazioni vasovagali e di ipersensibilit� sono associate con sintomi generali, come sincope, sudorazione, vertigini, rash cutaneo, dispnea, rossore, variazioni della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca.
I pazienti dovrebbero essere tenuti sotto controllo medico durante l'infusione con Visudyne. Non ci sono dati clinici sull�uso di Visudyne in pazienti anestetizzati.
Nei maiali anestetizzati o sedati, cui era stata somministrata una dose di Visudyne per iniezione endovenosa veloce (bolo) ad una concentrazione significativamente superiore a quella raccomandata nei pazienti, si sono osservate gravi reazioni avverse emodinamiche compresa la morte, probabilmente causate dall�attivazione del complemento.
Un pre-trattamento con difenidramina ha provocato una diminuzione di questi effetti suggerendo che l�istamina potrebbe avere un ruolo in questo processo.
Questi effetti non sono stati osservati in maiali non sedati o in altre specie incluso l�uomo.
La verteporfina ad una concentrazione plasmatica 5 volte superiore a quella massima prevista nei pazienti trattati, ha causato un abbassamento del livello di attivazione del complemento nel sangue umano in vitro.
Negli studi clinici � stata riportata un�attivazione del complemento clinicamente non rilevante ma reazioni anafilattiche sono state osservate nel periodo post-marketing.
Durante l�infusione di Visudyne i pazienti devono essere monitorati e si devono prendere delle precauzioni se il trattamento con il Visudyne richiedesse un�anestesia generale. Non sono disponibili studi clinici a supporto del trattamento contemporaneo dei 2 occhi.
Nel caso in cui si ritenesse assolutamente necessario il trattamento del secondo occhio, il trattamento laser non deve essere effettuato oltre i 20 minuti dall�inizio dell�infusione. Non vi sono prove cliniche in pazienti affetti da malattia cardiaca instabile (classe III o IV) o in pazienti affetti da ipertensione arteriosa incontrollata.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi di interazione nell�uomo. L�uso concomitante di altri agenti fotosensibilizzanti (ad es.
tetracicline, sulfonammidi, fenotiazine, sulfonilurea, agenti ipoglicemizzanti, diuretici tiazidici e griseofulvina) potrebbe aumentare la reazione di fotosensibilizzazione.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Per la verteporfina non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte.
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicit� riproduttiva in una specie (ratti) (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non � noto.
Visudyne non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessit� (solo se il beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto). Allattamento La verteporfina e il suo metabolita diacido sono stati trovati nel latte umano in basse quantit�.
Se ne sconsiglia perci� l�uso durante l�allattamento, oppure l�allattamento deve essere interrotto per le 48 ore successive alla somministrazione.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

In seguito al trattamento con Visudyne, i pazienti potrebbero manifestare dei disturbi visivi come una visione anormale, una riduzione dell�acuit� visiva, o dei difetti al campo visivo che potrebbero interferire con la loro abilit� a guidare veicoli o ad usare macchinari.
I pazienti non devono guidare veicoli n� usare macchinari per tutto il tempo per cui questi sintomi persistono.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Negli studi clinici, le seguenti reazioni avverse sono state considerate potenzialmente correlate alla terapia con Visudyne. Effetti sull�occhio: Effetti comuni (1.10%): visione anormale come offuscamento, annebbiamento, visione sfuocata o lampi di luce, riduzione dell�acuit� visiva, difetti nel campo visivo come aloni grigi o scuri, scotoma, macchie nere. In studi clinici di fase III controllati con placebo � stata riportata una grave diminuzione della visione, pari a 4 linee o pi�, entro 7 giorni dal trattamento, nel 2,1% dei pazienti trattati con verteporfina e in meno dell�1% in studi clinici non controllati.
L�evento si � verificato principalmente in pazienti con CNV occulte (4,9%) o minimamente classiche in pazienti con AMD, mentre non � stato osservato nei pazienti trattati con placebo.
Un recupero parziale della vista � stato osservato in alcuni pazienti. Effetti non comuni (0,1.1%): distacco della retina (non-rhegmatogeno), emorragie sottoretiniche/retiniche, emorragia vitreale. Effetti nel sito d�iniezione: Effetti comuni (1.10%): dolore, edema, infiammazione, stravaso. Effetti non comuni (0,1.1%): emorragia, modificazione pigmentazione cutanea, ipersensibilit�.
Effetti sistemici: Effetti comuni (1.10%): dolore alla schiena che si presenta durante l�infusione, nausea, reazione di fotosensibilit�, astenia, ipercolesterolemia. Le reazioni di fotosensibilizzazione (nel 2,2% dei pazienti reclutati durante le sperimentazioni ed in meno dell�1% di quelli trattati con Visudyne) si sono manifestate in forma di scottature solari dopo esposizione al sole entro le 24 ore dal trattamento.
Tali reazioni possono essere evitate seguendo le istruzioni per la protezione dalla fotosensibilizzazione riportate nel paragrafo 4.4.
L�alta incidenza del dolore alla schiena durante l�infusione osservata nel gruppo del Visudyne non � stata associata ad emolisi o a reazione allergica e di solito questo dolore scompare alla fine dell�infusione. E� stato riportato infarto del miocardio, talvolta entro le 48 ore dopo l�infusione, in particolare in pazienti con anamnesi di disturbi cardiovascolari. Effetti non comuni (0,1.1%): dolore, ipertensione, iperestesia, febbre. Rari effetti indesiderati sono stati riportati durante gli studi clinici (<0,1%) o nel periodo post- marketing: Effetti sull�occhio: mancanza di perfusione nei vasi retinici o coroideali, rottura dell�epitelio pigmentato retinico. Effetti sul sito di iniezione: formazione di vesciche. Effetti sistemici: sono state riportate reazioni vasovagali e reazioni di ipersensibilit� che in alcune occasioni possono essere gravi.
I sintomi generali includono mal di testa, senso di malessere, sincope, sudorazione, vertigini, rash cutaneo, orticaria, prurito, dispnea, arrossamento, variazioni della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca. Correlati all�infusione: dolore alla schiena e al petto ma che pu� anche irradiarsi ad altre zone come la pelvi, le scapole o il torace. La maggior parte delle reazioni avverse erano da lievi a moderate e di natura transitoria.
Gli effetti indesiderati riportati nei pazienti con miopia patologica erano simili a quelli riportati per i pazienti affetti da AMD.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Il sovradosaggio di farmaco e/o d�irradiazione luminosa pu� provocare una perfusione non selettiva dei normali vasi retinici e pu� comportare una grave riduzione della vista. Un sovradosaggio pu� comportare un prolungamento del periodo durante il quale il paziente rimane fotosensibile.
In questi casi il paziente deve prolungare il periodo durante il quale deve proteggere cute ed occhi dalla luce solare diretta e da quella in casa, per un periodo proporzionale all�entit� del sovradosaggio.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: agenti anti-neovascolarizzazione, codice ATC: S01LA01 La verteporfina, o monoacidi derivati della benzoporfirina (BPD-MA), consiste in una miscela 1: 1 di regioisomeri BPD-MAC e BPD-MAD ugualmente attivi.
Viene usata come farmaco attivato dalla luce (agente fotosensibilizzante). Di per s� la dose clinica consigliata di verteporfina non � citotossica.
Essa produce agenti citotossici unicamente quando viene attivata dalla luce in presenza di ossigeno.
Quando l�energia assorbita dalla porfirina viene trasferita all�ossigeno, si genera un ossigeno singoletto molto reattivo, seppur di breve durata.
L�ossigeno singoletto causa un danno alle strutture biologiche nel range di diffusione, determinando una vaso-occlusione locale, danno cellulare e, in alcune condizioni, la morte della cellula. La selettivit� della terapia fotodinamica (PDT) con verteporfina si basa, oltre che sull�esposizione localizzata alla luce, sull�uptake rapido e selettivo e sulla ritenzione della verteporfina da parte delle cellule endoteliali a rapida proliferazione della neovascolarizzazione coroideale. Degenerazione maculare senile con lesioni subfoveali prevalentemente classiche Visudyne � stato studiato in due studi multicentrici controllati, randomizzati, in doppio cieco verso placebo (BPD OCR 002 A e B o Trattamento della Degenerazione Maculare Senile con Terapia Fotodinamica [TAP]).
Negli studi sono stati arruolati in totale 609 pazienti (402 Visudyne 207 placebo). Scopo dello studio era di dimostrare l�efficacia a lungo termine e la sicurezza della terapia fotodinamica con verteporfina nel limitare la diminuzione di acuit� visiva in pazienti con neovascolarizzazione subfoveale coroideale dovuta a degenerazione maculare correlata all�et�. La variabile primaria di efficacia era rappresentata dalla percentuale di responder, definita come la proporzione di pazienti che avevano perso meno di 15 lettere (pari a 3 linee) di acuit� visiva (misurata con tavole ETDRS), rispetto ai valori iniziali, a 12 mesi dal trattamento. Per il trattamento si sono presi in considerazione i seguenti criteri di inclusione: pazienti sopra i 50 anni, presenza di CNV secondaria a AMD, presenza di lesioni da CNV con componente classica (definite come aree ben delineate nel fluorangiogramma), CNV subfoveale (incluso il centro geometrico della zona foveale avascolare) classica pi� occulta 50% della superficie totale della lesione, dimensione lineare massima dell�intera lesione 9 aree del disco secondo quanto definito dal macular photocoagulation study (MPS) ed un�acuit� visiva al meglio della correzione compresa tra 34 e 73 lettere (ca.
20/40 e 20/200) nell�occhio trattato.
Era ammessa la presenza di lesioni CNV occulte (fluorescenza non ben demarcata nell�angiogramma). I risultati indicano che, dopo 12 mesi, Visudyne era statisticamente pi� efficace rispetto al placebo in termini di proporzione di pazienti che rispondeva al trattamento.
Gli studi hanno dimostrato una differenza del 15% tra i gruppi di trattamento (61% per i pazienti trattati con Visudyne rispetto al 46% dei pazienti trattati col placebo, p<0,001, analisi ITT).
Questa differenza del 15% tra i gruppi di trattamento � stata confermata dall�osservazione effettuata a 24 mesi (53% Visudyne contro il 38% del placebo, p<0,001). Il sottogruppo di pazienti affetti da CNV prevalentemente classiche (No.
= 243; Visudyne 159, placebo 84) era quello che presentava un maggior beneficio dal trattamento.
Dopo 12 mesi questi pazienti presentavano una differenza del 28% tra i gruppi di trattamento (67% per i pazienti che erano stati trattati con Visudyne rispetto al 39% dei pazienti trattati con placebo, p<0,001); i benefici sono stati mantenuti fino al controllo dei 24 mesi (59% contro 31%, p<0,001). Esperienza dell�estensione dello studio TAP: In pazienti seguiti per oltre 24 mesi e trattati con Visudyne, senza controllo, in aperto, quando necessario, i dati dell� estensione a lungo termine hanno dimostrato che la visione al mese 24 veniva mantenuta fino a 60 mesi. Nello studio TAP per tutti i tipi di lesione, la media dei trattamenti effettuati per anno � stata di 3,5 nel primo anno dopo la diagnosi e di 2,4 nel secondo nella fase randomizzata e controllata con placebo e di 1,3 nel terzo, 0,4 nel quarto e 0,1 nel quinto anno nella fase di estensione in aperto.
Non si sono avuti ulteriori dati di sicurezza. Degenerazione maculare senile con lesioni occulte senza componente classica Il beneficio del prodotto in pazienti con AMD con CNV subfoveale occulta con evidenza di progressione della patologia recente o in atto non � stato chiaramente dimostrato. Due studi randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco, multicentrici della durata di 24.mesi (BPD OCR 003 AMD o Terapia Fotodinamica con Verteporfina-AMD [VIP-AMD], e BPD OCR 013, o Visudyne nella Neovascolarizzazione Coroideale Occulta [VIO]), sono stati effettuati in pazienti affetti da AMD con CNV subfoveale occulta senza componente classica. Lo studio VIO includeva pazienti con CNV occulta senza componente classica con un�acuit� visiva di 73.34 lettere (20/40-20/200), e pazienti con lesioni >4 aree del disco MPS con un�acuit� visiva al baseline <65 lettere (<20/50).
In questo studio sono stati arruolati 364 pazienti (244 verteporfina, 120 placebo).
Il parametro di efficacia primaria era lo stesso che in TAP (vedere sopra), con un endpoint addizionale definito al mese 24.
E� stato definito anche un altro parametro di efficacia: la proporzione dei pazienti che avevano perso meno di 30 lettere (equivalente a 6 linee) di acuit� visiva al mese 12 e al mese 24 rispetto al baseline.
Lo studio non ha mostrato risultati statisticamente significativi per il parametro di efficacia primaria al mese 12 (una percentuale di responder con 15.
lettere del 62,7% verso il 55,0%, p=0,150; percentuale di responder con 30-lettere dell�84,0% verso 83,3%, p=0,868) o al mese 24 (percentuale di responder con 15.lettere del 53,3% verso il 47,5%, p=0,300; percentuale di responder con 30-lettere del 77,5% verso 75,0%, p=0,602).
Una percentuale pi� alta di pazienti che avevano ricevuto il Visudyne, rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo, aveva manifestato eventi avversi (88,1% verso 81,7%), eventi avversi correlati (23,0% verso 7,5%), eventi che avevano portato all�interruzione del trattamento (11,9% verso 3,3%) ed eventi tali da condurre alla morte (n=10 [4,1%] verso n=1 [0,8%]).
La morte non � stata correlata al trattamento. Lo studio VIP-AMD includeva pazienti con CNV subfoveale occulta senza componente classica con un�acuit� visiva >50 lettere (20/100).
Questo studio includeva anche pazienti con CNV con componente classica con un�acuit� visiva >70 lettere (20/40).
In questo studio sono stati arruolati 339 pazienti (225 verteporfina e 114 placebo).
I parametri di efficacia sono stati gli stessi di quelli considerati negli studi TAP e VIO (vedere sopra).
Dopo 12 mesi, non si � osservato alcun risultato statisticamente significativo per la variabile di efficacia primaria (percentuale di responder 49,3% verso il 45,6%, p=0,517).
Dopo 24 mesi, � stata osservata una differenza significativa del 12,9% a favore del Visudyne rispetto al placebo (46,2% verso 33,3%, p=0,023).
Un gruppo di pazienti affetti da lesioni occulte senza componente classica (n="2"58) ha manifestato una differenza statisticamente significativa del 13,7% a favore di Visudyne rispetto al placebo (45,2% verso 31,5%, p=0,032).
Una percentuale pi� alta di pazienti che avevano ricevuto il Visudyne, rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo, aveva manifestato eventi avversi (89,3% verso 82,5%), eventi avversi correlati (42,7% verso 18,4%) ed eventi che avevano portato all�interruzione del trattamento (6,2% verso 0,9%).
Una minore percentuale di pazienti trattati con Visudyne aveva manifestato eventi tali da condurre alla morte (n="4" [1,8%] verso n="3" [2,6%]); la morte non � stata correlata al trattamento. Miopia patologica E� stato effettuato uno studio clinico (BPD OCR 003 PM [VIP-PM]) randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti affetti da neovascolarizzazione coroideale subfoveale causata da miopia patologica.
Sono stati arruolati 120 pazienti (81 Visudyne, 39 placebo). La posologia e i ritrattamenti sono stati gli stessi dei pazienti affetti da AMD. Dopo 12 mesi di trattamento, per l'end-point di efficacia primaria (percentuale di pazienti che avevano perso meno di 3 linee di acuit� visiva) � stato osservato un risultato migliore per il Visudyne -86% rispetto al -67% del placebo, p= 0,011.
La percentuale di pazienti che avevano perso meno di 1,5 linee era pari al 72% di quelli trattati con Visudyne rispetto al 44% trattato con placebo (p=0,003). Dopo 24 mesi, il 79% dei pazienti trattati con Visudyne avevano perso meno di 3 linee di acuit� visiva rispetto al 72% di quelli trattati con placebo (p= 0,38).
La percentuale di pazienti che avevano perso meno di 1,5 linee era pari al 64% di quelli trattati conVisudyne rispetto al 49% trattato con placebo (p= 0,106). Questo dato indica che l�efficacia clinica potrebbe diminuire nel tempo.
Esperienza dell�estensione dello studio VIP-PM: In pazienti seguiti per oltre 24 mesi e trattati con Visudyne senza controllo, in aperto quando necessario, i dati dell� estensione a lungo termine hanno dimostrato che la visione al 24�mese veniva mantenuta fino a 60 mesi. Nell�estensione dello studio VIP-PM per la miopia patologica, la media dei trattamenti effettuati per anno � stata di 3,5 nel primo anno dopo la diagnosi e di 1,8 nel secondo nella fase randomizzata e controllata con placebo e di 0,4 nel terzo, di 0,2 nel quarto e 0,1 nel quinto anno nella fase di estensione in aperto. Non sono state riscontrate ulteriori questioni di sicurezza.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Distribuzione Il valore di Cmax dopo un�infusione di 10.minuti di 6 e 12 mg/m2 di superficie corporea nella popolazione campione � approssimativamente rispettivamente pari a 1,5 e 3,5 �g/ml.
Questi valori sono un po� pi� elevati (26% per la dose proposta di 6 mg/m2) di quelli osservati in giovani volontari sani e possono portare ad un�esposizione maggiore.
La rilevanza clinica di questa differenza legata all�et� � scarsa, dato che la valutazione del rischio/beneficio determinata nella popolazione campione � favorevole.
Per ogni dose di verteporfina somministrata, si � riscontrata una variazione massima della concentrazione plasmatica tra individui, a Cmax (immediatamente dopo il termine dell�infusione) e al momento dell�irraggiamento luminoso, pari a 2 volte. I valori di Cmax e dell�AUC di entrambi i regioisomeri risultavano proporzionali alla dose.
I valori di Cmax ottenuti al termine dell�infusione erano superiori per il regioisomero BPD- MAD che non per BPD- MAC,.
Il volume di distribuzione era pari a 0,5 l/kg. Legami con le proteine Nel sangue umano, il 90% della verteporfina si lega con il plasma e il 10% con le cellule ematiche, di cui solo una piccola frazione si associa alle membrane.
Nel plasma umano, il 90% della verteporfina � associata alle frazioni lipoproteiche plasmatiche e circa il 6% � associato all�albumina. Metabolismo Il gruppo estere della verteporfina viene idrolizzato tramite il plasma e le esterasi epatiche con la conseguente formazione di derivato biacido di benzoporfirina (BPD-DA).
Anche BPD-DA � fotosensibilizzante, tuttavia la sua esposizione sistemica � bassa (5.10% dell�esposizione della verteporfina, il che fa pensare che la maggior parte del farmaco venga eliminato immodificato).
Studi in vitro non hanno dimostrato alcun significativo interessamento del metabolismo ossidativo da parte degli enzimi del citocroma P450. Eliminazione I valori medi dell�emivita plasmatica erano di circa 5.6 ore per la verteporfina. I valori medi sottesi alla curva (AUC) per i soggetti con lieve insufficienza epatica erano fino a 1,4 volte superiori a quelli dei soggetti con funzione epatica normale.
Questa differenza non ha significativit� clinica e non richiede alcun adeguamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve. L�escrezione combinata di verteporfina e BPD-DA nell�urina umana era inferiore all�1%, indicando la presenza di escrezione biliare.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

In studi con dosi ripetute eseguiti sui ratti e sui cani (una volta al d� senza luce per un periodo fino a 4 settimane), si sono osservate lieve emolisi extravascolare e risposte ematopoietiche con dosi superiori a circa 70 volte (nei ratti) e 32 volte (nei cani) rispetto (in base all�AUC) alla dose umana raccomandata. La somministrazione rapida di una dose pari 2,0 mg/kg di verteporfina alla velocit� 7 ml/minuto in maiali anestetizzati ha portato ad anomalie emodinamiche e, talvolta, a rapida morte verificatasi entro 2 minuti dalla somministrazione del farmaco.
Simili effetti sono stati osservati in maiali sedati.
Un predosaggio con difenidramina ha ridotto questi effetti suggerendo che l�istamina possa avere un ruolo in questo processo.
Questi parametri di dosaggio non avevano effetto sugli animali in stato di veglia.
Non si sono rilevate variazioni n� nei cani in stato di veglia n� in quelli preanestetizzati a dosi di verteporfina fino a 20 mg/kg alla velocit� di circa 5 ml/minuto.
Gli effetti potrebbero risultare da un�attivazione del complemento.
La verteporfina ad una concentrazione plasmatica 5 volte superiore a quella massima attesa nei pazienti trattati, ha causato un abbassamento del livello di attivazione del complemento nel sangue umano in vitro. I livelli di tossicit� oculare in conigli e scimmie normali, in particolare a livello della retina e della coroide, risultavano correlati alla dose del farmaco, della luce e alla durata dell'irraggiamento luminoso.
Uno studio sulla tossicit� retinica condotto su cani normali con la somministrazione endovenosa di verteporfina e con luce ambientale sull�occhio, non ha rilevato alcuna tossicit� oculare trattamento-dipendente. In uno studio di embriotossicit� feti di ratte gravide a cui erano state somministrate dosi all�incirca 67 volte superiori alla dose umana consigliata (basata sull�AUC) presentavano una maggiore incidenza di anoftalmia/microftalmia, costole ondulate ed alterazioni fetali.
Non si riscontrava teratogenicit� nei feti nati da femmine di coniglio che avevano ricevuto 67 volte la dose umana raccomandata. Nei test genotossici di routine, la verteporfina non risultava genotossica n� in assenza n� in presenza di luce. Si sono osservati effetti immunomodulatori nei topi.
La fotoattivazione a livello dell�intero corpo nelle 3 ore successive alla somministrazione della verteporfina, modificava in senso benefico il corso di diverse condizioni patologiche immunologicamente mediate e faceva diminuire le risposte immunitarie della pelle normale senza causare reattivit� cutanea o un�immunosoppressione aspecifica generalizzata.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Lattosio monoidrato Fosfatidilglicerolo d�uovo Dimiristoil fosfatidilcolina Palmitato di ascorbile Idrossitoluene butilato (E321)

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Visudyne precipita nelle soluzioni saline.
Non utilizzare le comuni soluzioni saline o parenterali.
In assenza di studi di incompatibilit�, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Periodo di validit� in flaconcino sigillato: 4 anni Periodo di validit� del farmaco ricostituito e diluito: durante l�uso � stata dimostrata la stabilit� chimico-fisica per 4 ore a 25�C.
Da un punto di vista microbiologico il medicinale deve essere usato immediatamente.
In caso contrario il tempo e le condizioni di conservazione prima dell�uso, sono sotto la responsabilit� dell�operatore che deve normalmente usarlo al massimo entro 4 ore, tenendolo al di sotto dei 25�C ed al buio.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 25�C.
Conservare il flaconcino nell�imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce. Dopo la ricostituzione e la diluizione: vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Polvere in flaconcino di vetro (tipo I), sigillato con tappo di gomma butile e capsula di chiusura in alluminio.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Ricostituire Visudyne in 7,0 ml d�acqua per preparazioni iniettabili al fine di preparare 7,5 ml di una soluzione 2,0 mg/ml.
Dopo la ricostituzione la soluzione di Visudyne � opaca e di colore verde scuro. Si raccomanda di controllare visivamente la soluzione prima della somministrazione per evidenziare la presenza di eventuali residui o scolorimento.
Diluire la quantit� richiesta di soluzione di Visudyne in glucosio per preparazioni iniettabili al 5% fino a raggiungere un volume finale di 30 ml per ottenere una dose di 6 mg/m2 di superficie corporea (vedere paragrafo 4.2).
Non usare una soluzione salina (vedere paragrafo 6.2).
Si raccomanda l�impiego di un normale filtro da linea di infusione con membrana idrofilica (per esempio polietersulfone) con un diametro dei pori non inferiore a 1,2 �m. Dopo l�uso il flaconcino e la rimanente soluzione ricostituita devono essere gettati. Nell�eventualit� venga versato del preparato, raccoglierlo ed asciugare i residui con un panno umido.
Evitare il contatto con gli occhi e con la pelle.
Si raccomanda l�uso di guanti di gomma e di protezioni oculari.
Tutti i materiali vanno smaltiti in modo adeguato.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/00/140/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 27 luglio 2000 Data del primo rinnovo: 27 luglio 2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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