Vitravene
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� - [Vedi Indice] VITRAVENE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni fiala contiene 1.65 mg di fomivirsen sodico (6.6 mg/ml).Per gli eccipienti, vedere il punto 06.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento locale delle retiniti da citomegalovirus (CMV) in pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, Il fomivirsen deve essere impiegato, solo quando altre terapie siano risultate inefficaci o inadeguate.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il Vitravene deve essere somministrato da oftalmologi esperti in infezioni intravitreali.Il Vitravene si somministra esclusivamente mediante iniezione diretta nel corpo vitreo, previa preparazione dell'occhio affetto con anestetici locali ed antimicrobici dall'uso standardizzato.
Il trattamento con il fomivirsen comprende una fase di induzione ed una di mantenimento.
La dose per ciascuna delle due fasi dipende dallo stadio della retinite da CMV (CMVR) prima del trattamento.
Se la malattia � stata diagnosticata recentemente, la dose raccomandata � di 165 �g/occhio (0.025 ml).
In caso di malattia gi� precedentemente trattata, la dose raccomandata � di 330 �g/occhio (0.05 ml).Nel caso in cui compaia una grave flogosi intra-oculare, si raccomanda di sospendere la terapia fino al miglioramento dell�infiammazione.Malattia diagnosticata recentementeCome fase induttiva del regime terapeutico, devono essere praticate nel corpo vitreo tre iniezioni settimanali consecutive, ciascuna da 165 �g/occhio (0.025 ml).
In seguito, come fase di mantenimento, deve essere praticata nel corpo vitreo una iniezione da 165 �g ogni due settimane.Malattia gi� trattata precedentementeCome fase induttiva deve essere praticata nel corpo vitreo una iniezione da 330 �g/occhio (0.05 ml) a settimane alterne per due dosi.
Per la fase di mantenimento, una iniezione nel corpo vitreo da 330 �g ogni 4 settimane.Uso pediatricoNon � stato ancora stabilito il grado di sicurezza e di efficacia per il trattamento della malattia da CMV in Pazienti al di sotto dei 18 anni di et�.Uso geriatrico Non � stato ancora stabilito il grado di sicurezza e di efficacia del trattamento dell�infezione da CMV in pazienti al di sopra dei 60 anni.Procedura iniettivaProcedura iniettiva Il bulbo dell'occhio da trattare dovrebbe essere stabilizzato con un applicatore con l'estremit� di cotone.Prima di iniettare il farmaco, inserire completamente l�ago 3,5-4,0 mm posteriormente al limbo, evitando il meridiano orizzontale e puntando verso il centro del globo oculare.Somministrare lentamente 0,025 ml (165μg ) oppure 0,05 ml (330 μg) di Vitravene.Appena ritirato l'ago, si deve esercitare una pressione con l'estremit� di cotone dell'applicatore sul punto dell'iniezione per ridurre la perdita di liquido oculare.Procedure post-iniettive consigliateMonitorare la percezione luminosa e la perfusione della testa del nervo ottico mediante oftalmoscopia indiretta.
Se la perfusione risultasse incompleta e la pressione endooculare elevata, deve essere presa in considerazione una paracentesi della camera anteriore.
Eseguire un regolare follow-up del paziente, ad intervalli appropriati alle sue condizioni, al fine di controllare sia l�infezione che la risposta al trattamento.L'infiammazione locale post-iniettiva, pu� essere controllata con agenti antiinfiammatori ad uso locale.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Il Vitravene � controindicato in pazienti che presentano ipersensibilit� al fomivirsen o agli eccipienti.
Esso � inoltre controindicato in situazioni nelle quali dovrebbero essere evitate le iniezioni nel corpo vitreo, come ad esempio le infezioni oculari esterne.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Il fomivirsen costituisce la terapia locale limitatamente all'occhio trattato.
I pazienti colpiti da AIDS che presentano retinite da CMV monolaterale, sono soggetti ad un rischio maggiore di contrarre la malattia nell'occhio controlaterale, e ci� deve essere attentamente monitorato.
Inoltre si deve ricercare la presenza di una malattia extra-oculare da CMV ed iniziare l'opportuna terapia sistemica.Come per tutti i trattamenti intra-oculari, sussistono dei rischi connessi alla procedura iniettiva.
Questi comprendono emorragia vitreale, distacco di retina, endoftalmiti, uveiti e formazione di cataratta.La pressione endooculare dovrebbe essere misurata ad ogni visita ed il suo innalzamento, se persistente, dovrebbe essere trattato con farmaci anti-glaucoma.La diagnosi di retinite da CMV � prettamente oftalmologica e dovrebbe essere effettuata mediante oftalmoscopia indiretta.
Altre condizioni che potrebbero rientrare nella diagnosi differenziale della retinite da CMV sono le infezioni oculari causate da sifilide, candidiasi, toxoplasmosi, istoplasmosi, herpes simplex e herpes-zoster, cos� come le lesioni retiniche ele macchie"a fiocco di cotone", ognuna delle quali pu� produrre all'oftalmoscopio un quadro simile a quello della retinite da CMV.
Per tale ragione � necessario che la diagnosi di retinite da CMV venga effettuata da un medico che abbia familiarit� con l'aspetto della retina nel corso di tali patologie.Il fomivirsen non � una cura per la retinite da CMV ed i pazienti devono essere seguiti per essere sicuri di mantenere la malattia sotto controllo.
I pazienti che presentano una patologia in grado di minacciare la vista dovrebbero essere monitorati frequentemente.A causa del rischio potenziale di un aumento di episodi flogistici, non si raccomanda l�uso del fomivirsen in pazienti che sono stati trattati recentemente (2-4 settimane) con il cidofovir per via endovenosa o intravitreale.Non ci sono esperienze riguardanti l�uso del fomivirsen come terapia primaria in pazienti con CMVR avanzata (zona 1).Il paziente deve essere controllato regolarmente allo scopo di evidenziare eventuali alterazioni del campo visivo.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

L'interazione del fomivirsen con altre sostanze non � stata studiata nell'uomo.
I risultati di testin vitro hanno dimostrato che l'attivit� anti-virale del fomivirsen nei confronti del CMV umano � additiva a quella del ganciclovir e del foscarnet.
Non � stato riscontrato nell�uomo alcun effetto inibitorio sull'attivit� anti-CMV del fomivirsen sul CMV, in presenza di zidovudina o di zalcitabina, due prodotti somministrati spesso ai pazienti affetti da AIDS.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi con il fomivirsen sulla riproduzione animale.
Non � nemmeno noto se il fomivirsen possa causare danno fetale quando venga ad essere somministrato ad una donna in gravidanza o se possa influenzare la capacit� riproduttiva.
Non � noto se il fomivirsen sia escreto nel latte materno, per cui non � nemmeno noto se possa causare reazioni avverse nel neonato.
Gli esperti sanitari raccomandano che le donne infette da HIV non debbano, per nessuna ragione, allattare al seno i loro neonati, allo scopo di impedire la trasmissione dell�HIV.
Non sono stati condotti studi nelle donne in gravidanza o in allattamento.
Il fomivirsen pu� essere usato, in gravidanza ed in allattamento, solo se il potenziale beneficio giustifichi il possibile rischio.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Alcuni pazienti, dopo essere stati sottoposti all�iniezione di fomivirsen nel corpo vitreo, possono presentare un temporaneo offuscamento della visione.
Questi pazienti dovrebbero astenersi dal guidare veicoli o dall'usare macchinari fino a quando il problema non sia risolto.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

A causa della somministrazione del fomivirsen all'interno del corpo vitreo e dell'assenza di esposizione sistemica, gli effetti indesiderati sono limitati all'occhio trattato.Gli eventi oculari e l�incidenza dei casi sono riportati qui di seguito:frequenti (� 5%)Dose da 165 �g:visione abnorme, flogosi in camera anteriore, visione confusa, cataratta, dolore oculare, aumento della pressione endo-oculare, patologie retiniche e vitreali.Dose da 330 �g: visione abnorme,flogosi in camera anteriore, visione confusa, cataratta, emorragia congiuntivale, dolore oculare,macchie, aumento della pressione endo-oculare, distacco di retina, edema retinico, emorragia retinica, uveiti, vitriti.frequenti (�1 - <5%)Dose da 165 �g: emorragia congiuntivale, congiuntivite, edema corneale, edema maculare cistoide, irritazione oculare,macchie, microangiopatia oculare da HIV, diminuzione della visione periferica, fotofobia, distacco di retina, edema retinico, emorragia retinica,punteggiatura dell'epitelio pigmentato retinico, patologie vascolari retiniche, uveiti, emorragie del vitreo, vitriti.Dose da 330 �g: congiuntivite, iperemia congiuntivale, opacit� corneale, secchezza oculare, irritazione oculare,pallore oculare, cheratite, depositi di pigmenti nel cristallino, patologie del nervo ottico, cellulite dell'orbita, fotopsia, patologie della retina, diminuizione del visus.rari (<1%)Dose da 165 �g: blefariti, cromatopsia, daltonismo, iperemia congiuntivale, lesioni della cornea, cecit� notturna,desaturazione della visione colorata, endoftalmiti, disturbi oculari,hyphema, ipotonia, reazione nel sito d�iniezione, lacerazione retinica, cheratite, fotopsia,patologie della pupilla, diminuizione del visus.Flogosi intra-oculare: La flogosi intra-oculare (che comprende infiammazione della camera anteriore, uveiti e vitriti) � la reazione avversa pi� comunemente riportata.
L'infiammazione non � correlata alla dose, infatti l'infiammazione della camera anteriore � stata osservata nel 10% degli occhi trattati con la dose da 165 �g e nel 7% degli occhi trattati con la dose da 330 �g.
Le reazioni infiammatorie sono pi� comuni durante la fase induttiva..Variazioni della pressione endo-oculare: Innalzamenti transitori della pressione endo-oculare si manifestano con la stessa incidenza in occhi trattati con la dose da 330 �g ed in quelli trattati con la dose da 165 �g.
Nella maggior parte dei casi si tratta di episodi isolati e transitori, e l'elevazione pressoria rientra nei limiti normali in mancanza di trattamento oppure in seguito a trattamenti topici temporanei.Distacchi di retina: I distacchi di retina sono relativamente comuni nei casi di retinite da CMV e si manifestano dopo iniezione del fomivirsen nel corpo vitreo.
L'incidenza del distacco di retina � risultato del 3,6% nel gruppo trattato con la dose da 165 �g e del 10% in quello trattato con la dose da 330 �g.
La maggiore percentuale riscontrata negli occhi trattati con 330 �g era prevedibile, poich� questi occhi erano affetti da retinite refrattaria da CMV gi� trattata in precedenza, e da storie di altre complicanze oculari da AIDS.Edema retinico: Casi di edema retinico sono stati riportati sia alla dose di 165 �g (4% degli occhi) che a quella di 330 �g (7% degli occhi) di fomivirsen.
sono stati riportati anche casi di edema maculare cistoide.Anomalie della visione: Diminuzione del visus e desaturazione della visione dei colori sono state riportate separatamente o contemporaneamente a segni di flogosi intra-oculare.
Visione confusa, fotofobia, fotopsia, macchie e dolore oculare vengono riportati comunemente sia prima che durante il trattamento con il fomivirsen.Si sono verificati 5 casi (7%) in cui pazienti trattati con la dose da 165 �g sono stati esclusi dal trattamento a causa dell'insorgere di reazioni avverse.
Il 10% dei Pazienti trattati con la dose da 330 �g di fomivirsen � stato escluso dal trattamento a causa di reazioni avverse oculari.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Nel corso di test clinici con il fomivirsen sono stati somministrati, accidentalmente ed una sola volta, 990 �g per occhio ad un paziente con una retinite da CMV in stadio avanzato che non rispondeva ad altri trattamenti antivirali.
E� stata quindi eseguita una paracentesi bilaterale della camera anteriore ed � stata cos� ripristinata la vista.
La successiva dose prevista (dopo una settimana) � stata saltata, e la retinite da CMV del paziente ha risposto bene alla terapia.
Non sono state prese misure addizionali ed il paziente ha continuato a ricevere come terapia la dose da 330 �g.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmaco-terapeutico: Antivirale per uso intravitreale, codice ATC: S01 AD08.
Meccanismo d'azione
Il fomivirsen è un oligonucleotide fosforotionato, strutturato per inibire la replicazione del citomegalovirus umano mediante un meccanismo antisenso.
La sequenza nucleotidica del fomivirsen è complementare ad una sequenza nell'mRNA-transcriptasi della zona iniziale della regione maggiore 2(IE2) del CMV umano.
Questa regione dell'mRNA codifica diverse proteine responsabili della regolazione dell'espressione genica virale, essenziali per la replicazione dei CMV infettanti. L’inibizione della replicazione virale e della sintesi della proteina IE2in vitro, si pensa sia dovuta al legame del fomivirsen con il bersaglio mRNA.
Studi in vitro hanno dimostrato che all’attività antivirale totale potrebbero contribuire dei meccanismi non-antisenso.Attività antiviralein vitroNel corso di studi tendenti a misurare la produzione di antigene virale, la formazione di placche e la produzione di virus infettante, il fomivirsen ha dimostrato di inibire i CMV umani.
Il fomivirsen inibisce la replicazione virale sia dei ceppi adattati in laboratorio sia di quelli di origine clinica. La concentrazione effettiva inibente media (EC50) di fomivirsen per la produzione di antigene virale è risultata approssimativamente 0.34±0.25 µM in linee cellulari fibroblastiche umane.
In base alla concentrazione molare, la potenza del fomivirsen è risultata per lo meno di 40 volte maggiore di quella del ganciclovir.
Il fomivirsen inibisce inoltre, a queste stesse concentrazioni, la formazione di placche virus-indotte e la produzione di virus infettante. Nelle cellule dell'epitelio pigmentario retinico il fomivirsen si è dimostrato un inibitore ancora più potente della replicazione dei CMV umani, con un valore di EC50 di 0.03±0.02 µM.
La potenza del fomivirsen è risultata uniforme in 21 ceppi virali clinici indipendenti, diversi dei quali erano resistenti ad uno o più inibitori della DNA polimerasi a disposizione ammessi per il trattamento della retinite da citomegalovirus (ganciclovir, foscarnet, o cidofovir).
L'assenza di resistenza crociata con gli inibitori della DNA polimerasi si accorda bene con un meccanismo d'azione alternativo.
L'attività antivirale del fomivirsen non è stata correlata con l'inibizione di processi cellulari, poiché non c'è stato alcun effetto sulla crescita e, sul metabolismo o sulla vitalità cellulare fin quando le concentrazioni rimanevano 2 ordini di grandezza al di sotto della EC50 antivirale (³ 50 µg/mL).Attività antiviralein vivoL'attivitàin vivo contro i CMV umani è stata confermata mediante studi clinici controllati sul fomivirsen nel trattamento della retinite da CMV nei pazienti affetti da AIDS.È stato condotto uno studio controllato e randomizzato per confrontare il trattamento immediato a quello ritardato con una dose da 165 µg di fomivirsen in pazienti affetti da retinite da CMV diagnosticata di recente.
I pazienti trattati immediatamente hanno ricevuto una dose da 165 µg ogni tre settimane (induzione), seguita da una dose da 165 µg a settimane alterne (mantenimento).
I pazienti trattati in ritardo sono stati monitorati settimanalmente per valutare la progressione della malattia; se sussisteva una progressione, questi pazienti potevano ricevere il fomivirsen secondo lo stesso protocollo ed allo stesso dosaggio di quelli trattati immediatamente.
I risultati, basati sui parametri di efficacia primaria (valutazione mascherata di fotografie del fundus), hanno rivelato un tempo medio di progressione di 71 giorni nel gruppo sottoposto a trattamento immediato, contro i 13 giorni del gruppo sottoposto a trattamento ritardato, nell'analisi “intent to treat”.Un ulteriore studio clinico randomizzato, controllato è stato condotto con una dose da 330 µg di fomivirsen per confrontare due protocolli di dosaggio in pazienti affetti da retinite da CMV in stadio avanzato.I pazienti sono stati selezionati, in modo casuale, a ricevere una dose da 330 µg ogni 3 settimane (induzione) seguita da una dose da 330 µg a settimane alterne (mantenimento), oppure due dosi da 330 µg, la prima al giorno 1, la seconda al giorno 15 (induzione), seguite da una dose da 330 µg ogni 4 settimane (mantenimento).Un'analisi “intent to treat” non ha messo in evidenza differenze significative nel tempo medio di progressione dei due protocolli di dosaggio, con un tempo medio interpolato alla progressione della retinite da CMV di circa 90 giorni come evidenziato dalla fotografia del fundus.
Inoltre si è evidenziato che non c'era differenza nel tempo di progressione per i pazienti trattati contemporaneamente con ganciclovir per via orale e per quelli non in trattamento con ganciclovir.ResistenzaMediante pressione a selezione continua è stato possibile isolare un clone di CMV umano 10 volte meno sensibile dei ceppi originari, all’inibizione della replicazione.
La base molecolare di tale resistenza non è stata ancora spiegata, ma non è dovuta a mutazione del sito bersaglio dell'mRNA.
Visto che è stato possibile selezionare un ceppo resistente di virus, è possibile che ceppi resistenti compaiano nella pratica clinica.Resistenza crociataIl fomivirsen ha mostrato possedere una potente attività verso ceppi clinici di CMV resistenti a ganciclovir, foscarnet e cidofovir.
Il meccanismo antisenso ed il bersaglio d'azione del fomivirsen sono completamente diversi da quelli di altri inibitori della replicazione del CMV, cioè l'inibizione della DNA-polimerasi virale.
Il fomivirsen è risultato attivo in tutti i 21 ceppi analizzati.
I valori EC50 del fomivirsen nei ceppi clinici resistenti agli inibitori della DNA-polimerasi sono risultati identici a quelli nei ceppi risultati sensibili a questi agenti.Attività antivirale del fomivirsen contro ceppi clinici resistenti agli inibitoridella DNA-polimerasi:

Ceppi clinici Nr.
di ceppi
Fomivirsen EC50 (mM)
Tutti i ceppi esaminati 21 a 0.57 ±0.41
Ganciclovir-resistenti 12/17 b 0.53 ±0.19
Foscarnet-resistenti 7/17 b 0.61 ±0.19
Cidofovir-resistenti 2/4 b 0.37

aNumero totale di ceppi di CMV esaminati in 4 laboratori diversi.b Rapporto tra il numero di ceppi con comprovata resistenza virale ed il numero totale di ceppi testati per la resistenza ad ogni inibitore della DNA-polimerasi.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Il fomivirsen viene somministrato mediante iniezione nel corpo vitreo; e nel plasma dei pazienti ai quali � stata somministrata questa sostanza, non � stato ritrovato n� il fomivirsen n� i suoi metaboliti oligonucleotidici (n=16).
In considerazione della difficolt� di ottenere campioni routinari di fluido oculare (umor vitreo), la valutazione dei parametri di farmacocinetica oculare � stata limitata.
Comunque la farmacocinetica oculare, che comprende la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione del fomivirsen sono stati caratterizzati in sistemi di tipo non clinico.Dati preclinciLa somministrazione intravitreale nel coniglio e nella scimmia ha prodotto picchi di concentrazione del fomivirsen nel vitreo immediatamente dopo l�iniezione, con concentrazioni proporzionali alla dose.
Il fomivirsen � stato completamente eliminato dal vitreo dopo 7-10 giorni, attraverso una combinazione di distribuzione tissutale, metabolismo ed escrezione vitrea.
L�emivita della clearance vitrea � risultata pari a 63 ore nel coniglio ed a 22 ore nella scimmia.La presenza deI fomivirsen � risultata rilevabile nella retina entro alcune ore dopo l�iniezione, e le concentrazioni si sono mantenute elevate per 3-5 giorni.
La concentrazione del fomivirsen � stata maggiore nella retina e nell�iride, con una esposizione molto bassa del nervo ottico.
In seguito alla somministrazione nel coniglio di dosi clinicamente rilevanti, le concentrazioni retiniche sono rimaste al di sopra di 1mM per 10 giorni successivi alla somministrazione di una singola dose.
La concentrazione tissutale � al di sopra dell�intervallo di concentrazione IC50 attiva antiviralein vitro per ceppi di CMV umani di laboratorio oppure isolati in clinica (1 mM).
Nella scimmia, l�emivita valutata del fomivirsen nella retina � risultata dose-dipendente, con una oscillazione tra le 45 e le 78 ore.
In seguito a ripetute somministrazioni intravitreali, si � manifestato un leggero accumulo a livello retinico sia dopo una somministrazione ogni due settimane di una dose equivalente ai 330 mg della dose umana, che con una somministrazione settimanale di una dose equivalente a quella di 165 mg nell�uomo.
I lunghi tempi di permanenza nella retina e, in misura minore, nel corpo vitreo, forniscono una base farmacocinetica per la valutazione degli intervalli di trattamento nell�uomo.I metaboliti del fomivirsen sono stati rintracciati nella retina e nel corpo vitreo.
Il fomivirsen viene metabolizzato da eso- ed endo-nucleasi, nel corso di un processo che inizia con la rimozione sequenziale di residui nucleotidici dall�estremit� terminale dell�oligonucleotide; da tale processo originano forme accorciate, che diventano alla fine dei metaboliti mononucleotidici.
I derivati metabolici risultano essere tanto pi� corti, quanto maggiore � l�intervallo di tempo dalla somministrazione del farmaco.
L�escrezione con le feci � solo una via di eliminazione minore.
I metaboliti a basso peso molecolare seguono lo stesso processo dei nucleotidi endogeni.Nelle scimmie trattate con somministrazione intravitreale di fomivirsen a dosi clinicamente rilevanti, � stata riscontrata l�assenza del fomivirsen o dei suoi metaboliti in regioni extra-oculari, oppure la loro presenza solo in tracce.
I limiti quantitativi per il fomivirsen nei tessuti e nel plasma, sono alcuni ordini di grandezza inferiori rispetto alle concentrazioni nucleotidiche richieste per produrre tossicit�.Dati clinici Nel corso di uno studio clinico di farmacocinetica oculare con dosi di 165 �g e di 330 �g, la concentrazione vitreale massima osservata del fomivirsen si � verificata un�ora dopo l�iniezione nel corpo vitreo.
La Cmax nel vitreo oscillava da 0.01 a 11.8 �M con la dose da 165 �g (n="5") e da 6.2 a 32.7 �M con la dose da 330 �g (n="2").
Al giorno 8, la concentrazione del fomivirsen nel vitreo era approssimativamente l'1% di quella misurata all'ora 1.
Metabolismo scarso o assente � stato osservato all'ora 1, ma al giorno 8, il fomivirsen ammontava approssimativamente al 40% degli oligonucleotidi totali misurabili.
Le concentrazioni del fomivirsen nel vitreo rimanevano al di sopra della EC50in vitro fino a 12 giorni dopo la dose da 165 �g, ma risultavano inferiori ai limiti di rilevazione (< 10 nM) al 17� giorno.
La totale assenza di fomivirsen rilevabile o dei suoi metaboliti oligonucleotidici nel plasma testato in qualsiasi momento, suggerisce che le iniezioni di piccole dosi di fomivirsen nel corpo vitreo diano luogo ad un'esposizione di tipo essenzialmente locale con assenza o comunque trascurabile esposizione sistemica.I dati di farmacocinetica clinica si accordano bene con le informazioni ricavate da studi negli animali.
L'esposizione del corpo vitreo al fomivirsen appare essere dose-dipendente.
Sebbene l'emivita nei pazienti non possa essere calcolata, la percentuale dell�eliminazione � apparsa simile a quella misurata nella scimmia, con concentrazioni misurabili presenti per 1 settimana; la sostanza viene poi quasi completamente eliminata entro 2 settimane dalla somministrazione.
Si � inoltre evidenziato che il metabolismo viene mediato da esonucleasi nel vitreo, in maniera simile ai modelli animali.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Studi sulla tollerabilit� oculareLa somministrazione intravitreale di fomivirsen nel coniglio e nella scimmia ha dato luogo a reazioni oculari pre-infiammatorie a dosaggi clinicamente rilevanti.
Le reazioni oculari osservate sono state messe in relazione con le infiammazioni.
L�incidenza complessiva delle alterazioni infiammatorie � risultata simile nei pazienti e nelle scimmie, ma quella riscontrata nella scimmia era pi� severa di quella osservata nell�uomo.
Nella scimmia si sono manifestate le seguenti ulteriori reazioni infiammatorie: sinechie, vasculiti della retina, retiniti, neovascolarizzazione dell'iride e distacchi di retina.
Esposizioni oculari superiori alla esposizione umana massima del corpo vitreo, non si sono potute studiare nell�animale a causa delle infiammazioni.L�esposizione sistemica in seguito alla somministrazione di fomivirsen nel corpo vitreo, � stata trascurabile e non si sono verificati episodi di tossicit� sistemica.
Il fomivirsen non ha mostrato possedere potenziale genotossico.Considerata l'assenza di esposizione al fomivirsen degli organi riproduttivi dopo iniezione nel corpo vitreo, non sono stati condotti studi sulla fertilit� e teratogenesi.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Bicarbonato di sodio, carbonato di sodio, cloruro di sodio, idrossido di sodio, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperature comprese tra 2�C e 8�C (in frigorifero).
Tenere il contenitore nell�imballaggio esterno.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Vitravene viene confezionato in fiale tipo I di vetro borosilicato chiaro, chiuse con tappi di gomma butile ricoperti di Teflon e sigilli "a strappo" in alluminio.
Il volume dichiarato per ogni singola fiala monodose da 2 ml � di 0,25 ml.
La confezione comprende una siringa da tubercolina da 1 ml (basso volume) per l�iniezione, un ago-filtro da 5 μm per prelevare la soluzione e un ago da 30 gauge per l�iniezione (giallo)

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Metodo di preparazione ed uso Il fomivirsen sodico viene somministrato mediante iniezione diretta nel corpo vitreo (0.025 ml o 0.05 ml/occhio) previa applicazione di anestetici locali e di antimicrobici dall�uso standardizzato, usando un ago di misura 30 G innestato su una siringa piccola (es.
da tubercolina).
Seguire i seguenti passaggi:Rimuovere il cappuccio di plastica dalla fiala contenente Vitravene.Disinfettare il tappo di gomma con alcol etilico al 70%.Innestare un ago-filtro da 5 �m sulla siringa piccola (es.
siringa da tubercolina) da usare per l'iniezione, per prelevare la soluzione (per evitare l'aspirazione di particelle del tappo di gomma.htmlirare circa 0,15 ml attraverso l'ago filtrante.Rimuovere l'ago filtrante ed innestare un ago della misura 30 G sulla siringa.Espellere l'aria ed il volume in eccesso dalla siringa.Ȓ consigliabile eliminare le fiale usate parzialmente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

CIBA Vision Europe, LtdFlanders Road, Hedge EndSouthampton, SO30 2LGUnited Kingdom08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO AIC n.
034816013

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

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09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

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11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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