Volibris
torna all'INDICE farmaci


Google  CERCA FARMACI NEL SITO

  www.carloanibaldi.com

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Volibris 5 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa contiene 5 mg di ambrisentan.
Eccipiente Ogni compressa contiene lattosio monoidrato (circa 95 mg), Lecitina (Soia) (E322) (circa 0,25 mg) e Lacca di Alluminio Rosso Allura AC (E129) (circa 0,11 mg).
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film. La compressa rivestita con film di colore rosa pallido, di forma quadrata, � convessa ed � marcata con "GS" su un lato e "K2C" sull'altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Volibris � indicato per il trattamento dei pazienti con ipertensione polmonare arteriosa (PAH) classificata in base alla classificazione funzionale dell'OMS in classe II e III, per migliorare la capacit� di esercizio (vedere paragrafo 5.1).
La sua efficacia � stata dimostrata nei pazienti con PAH idiopatica (IPAH) e nella IPAH associata a malattia del tessuto connettivo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia deve essere iniziata da medici esperti nel trattamento della Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH). Volibris deve essere assunto per via orale alla dose di 5 mg al giorno.
Si raccomanda che la compressa venga deglutita intera; pu� essere assunta con o senza cibo. Un'ulteriore efficacia � stata osservata con Volibris 10 mg in pazienti con sintomi di classe III, tuttavia � stato osservato anche un incremento dell'edema periferico.
I pazienti con PAH associata a malattia del tessuto connettivo possono aver bisogno di 10 mg di Volibris per una efficacia ottimale.
Prima di prendere in considerazione un aumento della dose a 10 mg di Volibris in questi pazienti � necessario accertarsi che la dose di 5 mg sia ben tollerata (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Dati limitati suggeriscono che una interruzione improvvisa di Volibris non � associata ad un peggioramento di rimbalzo della PAH. Bambini ed adolescenti L'uso di Volibris non � raccomandato nei pazienti di et� inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di dati di sicurezza ed efficacia. Anziani Nei pazienti di et� superiore ai 65 anni non sono necessari aggiustamenti del dosaggio (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con insufficienza renale Nei pazienti con insufficienza renale non sono necessari aggiustamenti del dosaggio (vedere paragrafo 5.2).
C'� una limitata esperienza con Volibris in soggetti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min); in questo sottogruppo di pazienti � necessario essere cauti nell'iniziare la terapia e porre particolare attenzione nel caso in cui si debba aumentare a 10 mg la dose di Volibris. Pazienti con insufficienza epatica Volibris non � stato studiato in pazienti affetti da insufficienza epatica grave (con o senza cirrosi). Poich� le principali vie metaboliche di ambrisentan sono la glucuronidazione e l'ossidazione con successiva eliminazione biliare, ci si pu� attendere che l'insufficienza epatica porti ad un'incrementata esposizione (Cmax e AUC) ad ambrisentan.
Pertanto Volibris non deve essere iniziato in pazienti con insufficienza epatica grave, oppure con valori delle aminotransferasi epatiche significativamente elevati dal punto di vista clinico (maggiori di 3 volte rispetto al limite superiore dei valori normali (>3xULN); vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

� Ipersensibilit� al principio attivo, alla soia, o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 6.1). � Gravidanza (vedere paragrafo 4.6). � Donne in et� fertile che non facciano uso di un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). � Allattamento (vedere paragrafo 4.6). � Insufficienza epatica grave (con o senza cirrosi) (vedere paragrafo 4.2). � Valori basali delle aminotransferasi epatiche (aminotransferasi aspartato (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT)) >3xULN (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).￿￿

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Volibris non � stato studiato in un numero sufficiente di pazienti per determinare il rapporto rischio/beneficio in pazienti in classe funzionale I della classificazione WHO per la PAH. L�efficacia di Volibris in monoterapia non � stata determinata nei pazienti in classe IV della classificazione OMS per la PAH.
Qualora le condizioni cliniche peggiorino si deve prendere in considerazione la terapia raccomandata per gli stadi gravi della malattia (ad es.
epoprostenolo). Funzionalit� del fegato Alla PAH sono associate anche anomalie nella funzionalit� epatica.
Un aumento degli enzimi epatici, potenzialmente legato alla terapia, � stato osservato in corso di trattamento con gli antagonisti dei recettori dell'endotelina (ERA) (vedere paragrafo 5.1).
Pertanto, prima di iniziare una terapia con Volibris devono essere valutati i valori delle aminotransferasi (ALT ed AST).
Il trattamento con Volibris non deve essere iniziato in pazienti con valori basali di ALT e/o AST >3xULN (vedere paragrafo 4.3). Si raccomanda di effettuare il monitoraggio delle ALT e delle AST una volta al mese.
Si deve interrompere la terapia con Volibris nel caso in cui i pazienti sviluppino un aumento sostenuto, inspiegato, clinicamente significativo delle ALT e/o delle AST, oppure quando l'innalzamento di ALT e/o AST sia accompagnato da segni o sintomi di danno epatico (ad esempio ittero). Nei pazienti privi di sintomi clinici di danno epatico o di ittero pu� essere presa in considerazione la ripresa della terapia con Volibris dopo la risoluzione delle anomalie epatiche.
Si consiglia di consultare un epatologo. Concentrazione di emoglobina Una riduzione delle concentrazioni di emoglobina ed ematocrito � stata messa in relazione con l'utilizzo degli ERA, incluso Volibris (vedere paragrafo 4.8).
La maggior parte di queste riduzioni � stata riscontrata durante le prime 4 settimane di trattamento e generalmente in seguito i livelli di emoglobina si sono stabilizzati. Nei pazienti con un'anemia clinicamente significativa l'inizio della terapia con Volibris non � raccomandato.
Si raccomanda di misurare i livelli di emoglobina e/o ematocrito durante il trattamento con Volibris, per esempio dopo 1 mese, dopo 3 mesi ed in seguito periodicamente in accordo con la pratica clinica.
Nel caso in cui, dopo aver escluso altre cause, si osservi una diminuzione clinicamente significativa nei valori di emoglobina o ematocrito, si deve prendere in considerazione o la riduzione della dose o la sospensione del trattamento. Ritenzione di liquidi Con l'utilizzo degli ERA, incluso ambrisentan, � stato osservato edema periferico.
La maggior parte dei casi di edema periferico negli studi clinici condotti con ambrisentan sono stati di gravit� da lieve a moderata, nonostante esso sembri comparire con maggiore frequenza e gravit� nei pazienti di et� ≥65 anni.
L'edema periferico � stato riportato pi� frequentemente con l'utilizzo della dose da 10 mg di ambrisentan (vedi paragrafo 4.8). Sono stati riportati casi post-marketing di ritenzione di liquidi verificatisi entro alcune settimane dall'inizio della terapia con ambrisentan e, in alcuni casi, si � reso necessario intervenire con un diuretico o con l'ospedalizzazione per l'eliminazione dei liquidi in eccesso. Nel caso in cui si sviluppi una significativa ritenzione di liquidi, associata o meno ad aumento di peso, devono essere condotti ulteriori accertamenti per determinarne la causa, che sia essa associabile ad ambrisentan o a sottostante insufficienza cardiaca, con la possibile necessit� di un trattamento specifico o interruzione della terapia con ambrisentan. Donne in et� fertile Il trattamento con Volibris non deve essere iniziato in pazienti di sesso femminile in et� fertile prima di accertarsi che il test di gravidanza sia negativo e sia stata iniziata una pratica di contraccezione efficace.
Deve essere consultato un ginecologo in caso di dubbi sul tipo di contraccettivo da consigliare alla singola paziente.
Durante il trattamento con Volibris si raccomanda di effettuare mensilmente il test di gravidanza (vedi paragrafi 4.3 e 4.6). Eccipienti Le compresse di Volibris contengono lattosio monoidrato.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit della Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco. Le compresse di Volibris contengono l'agente colorante Lacca di Alluminio Rosso Allura AC (E129), che pu� causare reazioni allergiche.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Ambrisentan non inibisce n� induce le fasi I o II della metabolizzazione enzimatica dei farmaci alle concentrazioni clinicamente relevanti negli studi non clinici sia in vitro che in vivo; suggerendo un basso potenziale di ambrisentan nell'alterare il profilo dei farmaci che vengono metabolizzati attraverso queste vie. Il potenziale di ambrisentan nell'indurre l'attivit� del CYP3A4 � stata valutata in volontari sani con risultati che suggeriscono una mancanza di effetto induttivo di ambrisentan sull'isoenzima CYP3A4.
La co-somministrazione di ambrisentan con sildenafil (substrato del CYP3A4) nei volontari sani non ha causato variazioni significative della farmacocinetica di ambrisentan o di sildenafil (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione di ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) allo steady state non provoca un incremento clinicamente significativo dell'esposizione ad ambrisentan (vedere paragrafo 5.2).
L'impatto della co-somministrazione di Volibris con induttori del CYP3A4 e 2C19 non � noto. In uno studio condotto su volontari sani ambrisentan allo steady state non ha evidenziato effetti sulla farmacocinetica n� sull'attivit� anticoagulante di warfarin (vedere paragrafo 5.2).
Neppure warfarin ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ambrisentan.
Inoltre, nei pazienti, ambrisentan non ha complessivamente avuto effetti sulla dose settimanale, sul Tempo di Protrombina (PT) e sull'International Normalized Ratio (INR) di un anticoagulante tipo warfarin. La ciclosporina A � un inibitore di numerosi enzimi metabolici e di trasportatori.
Porre attenzione quando Volibris � dato in co-somministrazione a ciclosporina A. L'efficacia e la sicurezza di Volibris quando viene somministrato contemporaneamente ad altri trattamenti per la PAH (ad esempio prostanoidi ed inibitori della fosfodiesterasi di tipo V) non sono state studiate in modo specifico in studi clinici controllati (vedere paragrafo 5.1).
Di conseguenza, si raccomanda di usare cautela in caso di co-somministrazione. Effetto di ambrisentan sui trasportatori di xenobiotici In vitro, ambrisentan non ha effetto inibitorio sul trasporto della digossina mediato dalla P-glicoproteina (Pgp) ed � un substrato debole per il trasporto mediato dalla Pgp.
Ulteriori studi in vitro nei ratti e sugli epatociti umani hanno dimostrato che ambrisentan non inibisce il co-trasportatore sodio-taurocolato (NTCP), n� la pompa che esporta gli anioni organici (OATP), n� la pompa che esporta i sali biliari (BSEP) n� l'isoforma 2 della proteina di resistenza multifarmaco (MRP2).
Gli studi in vitro negli epatociti di ratto hanno dimostrato anche che ambrisentan non ha effetti inducenti su Pgp, BSEP o MRP2.
Nei volontari sani la somministrazione di ambrisentan allo steady state non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di una singola dose di digossina, che � un substrato della Pgp (vedere paragrafo 5.2).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Volibris � controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Gli studi sugli animali hanno dimostrato che ambrisentan � teratogeno.
Non c'� esperienza sull'uomo. La terapia con Volibris in pazienti di sesso femminile in et� fertile non deve essere iniziata prima di accertarsi che il risultato del test di gravidanza sia negativo e che sia stata adottata una pratica di contraccezione efficace.
Durante il trattamento con Volibris si raccomanda di effettuare ogni mese il test di gravidanza. Le donne che devono assumere Volibris devono essere avvertite del rischio di danni al feto e in caso di gravidanza devono iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3). Allattamento al seno Non � noto se ambrisentan sia escreto nel latte materno.
L'escrezione di ambrisentan nel latte non � stata studiata nell'animale.
Pertanto l'allattamento al seno � controindicato nelle pazienti che assumono Volibris (vedere paragrafo 4.3). Fertilit� maschile Lo sviluppo di atrofia dei tubuli dei testicoli negli animali di sesso maschile � stata messa in correlazione alla somministrazione cronica degli ERA, incluso ambrisentan (vedere paragrafo 5.3).
Non � noto l'effetto sulla fertilit� nell'uomo.
La somministrazione cronica di ambrisentan non � stata associata ad un cambiamento nel testosterone plasmatico negli studi clinici.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

  La sicurezza di Volibris � stata valutata negli studi clinici in pi� di 483 pazienti affetti da PAH (vedere paragrafo 5-1).
Le reazioni avverse (ADR) identificate dai dati di studi clinici controllati con placeboa 12 settimane sono elencate di secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza.
Con osservazioni a pi� lungo termine in studi non controllati (osservazione per un periodo mediodi 79 settimane), il profilo di sicurezza era simile a quello osservato negli studi a breve termine.
Le frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1-000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10-000 a < 1/1-000); molto raro (<1/10-000).
Per le reazioni avverse correlate alla dose la categoria di frequenza riflette la pi� alta dose di Volibris.
Le categoriedi frequenza non tengono conto di altri fattori inclusi la durata variabile dello studio, le condizionipre-esistenti e le caratteristiche di base dei pazienti.
Le categorie della frequenza delle reazioni avverse assegnate in base alla esperienza degli studi clinici possono non riflettere la frequenza delle reazioni avverse che si verificano durante la normale pratica clinica.
All'interno di ciascuna classe di frequenza,gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit�.  

Patologie cardiache
Palpitazioni Comune
 
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia (emoglobina ridotta, ematocrito ridotto) Comune
 
Patologie del sistema nervoso
Cefalea (compresa cefalea sinusale, emicrania)1 Molto comune
 
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Congestione delle vie respiratorie superiori (ades.
nasale2, dei seni) sinusite, nasofaringite, rinite
Comune
 
Patologie gastrointestinali
Dolore addominale Comune
Stipsi Comune
 
Patologie vascolari
Rossore Comune
 
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Edema periferico, ritenzione di liquidi3 Molto comune
 
Alterazioni del sistema immunitario
Reazione di ipersensibilit� (ad es.
angioedema, rash)
Non comune

  1 La frequenza della cefalea � maggiore con Volibris 10 mg.2 L'incidenza della congestione nasale durante la terapia con Volibris era correlata alla dose. 3 L'edema periferico � stato riportato pi� frequentemente con Volibris 10 mg.
Negli studi clinicil'edema periferico � stato riportato pi� comunemente e tendeva ad essere pi� grave nei pazienti di et�≥65 anni (vedere paragrafo 4-4). Anomalie di laboratorio  Diminuzione della emoglobina (vedere paragrafo 4-4). La frequenza della diminuzione dei valori di emoglobina (anemia) � stata maggiore con Volibris10 mg.
Trasversalmente agli studi clinici di Fase III controllati con placebo a 12 settimane, le concentrazioni medie di emoglobina diminuivano nei pazienti del gruppo Volibris ed erano osservategi� dopo 4 settimane (diminuzione di 0,83 g/dl); le variazioni medie dal basale sembravano stabilizzarsi nelle 8 settimane seguenti.
In un totale di 17 pazienti (6,5%) trattati con Volibris � stataosservata una diminuzione nei valori di emoglobina ≥15% rispetto al valore basale e che cadeva al di sotto del limite inferiore del normale). 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non c'� esperienza in pazienti con PAH dell'uso di Volibris a dosi giornaliere maggiori di 10 mg.
Nei volontari sani, dosi singole di 50 e 100 mg (da 5 a 10 volte la massima dose raccomandata) sono state associate a cefalea, rossore, capogiri, nausea e congestione nasale. A causa del meccanismo d'azione, un sovradosaggio di Volibris pu� potenzialmente provocare ipotensione (vedere paragrafo 5.3).
In caso di ipotensione marcata, pu� essere richiesto supporto cardiovascolare attivo.
Nessun antidoto specifico � disponibile.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: altri antipertensivi, codice ATC: CO2KX02 Meccanismo di azione Ambrisentan � un ERA per somministrazione orale, che appartiene alla classe dell'acido propanoico, selettivo per il recettore dell'endotelina A (ETA).
L'endotelina ha un ruolo significativo nella patofisiologia della PAH. � Ambrisentan blocca il sottotipo del recettore ETA, localizzato principalmente sulle cellule della muscolatura liscia vascolare e dei miociti cardiaci.
Ci� previene l'attivazione endotelina-mediata del secondo messaggero che determina la vasocostrizione e la proliferazione delle cellule muscolari lisce. � E' atteso che la maggiore selettivit� di ambrisentan per il recettore ETA rispetto al recettore ETB conservi la produzione mediata dal recettore ETB dei vasodilatatori ossido nitrico e prostaciclina. Efficacia Sono stati condotti due studi principali randomizzati, di Fase 3, in doppio cieco, multicentrici, controllati con placebo (ARIES-1 e 2).
Lo studio ARIES-1 ha arruolato 201 pazienti e confrontato Volibris 5 mg e 10 mg con placebo.
Lo studio ARIES-2 ha arruolato 192 pazienti e confrontato Volibris 2,5 mg e 5 mg con placebo.
In entrambi gli studi, Volibris � stato aggiunto al trattamento di base/supporto dei pazienti, trattamento che potrebbe aver incluso una combinazione di digossina, anticoagulanti, diuretici, ossigeno e vasodilatatori (calcio-antagonisti e ACE inibitori).
I pazienti arruolati avevano PAH Idiopatica (IPAH) o PAH associata a malattia del tessuto connettivo.
La maggioranza dei pazienti aveva sintomi di Classe funzionale OMS II (38,4%) o III (55,0%).
I pazienti con malattia epatica preesistente (cirrosi o aminotransferasi elevate in modo clinicamente significativo) e pazienti che usavano altra terapia specifica per la PAH (ad es.
prostanoidi) sono stati esclusi.
I parametri emodinamici non sono stati rilevati in questi studi. L'endpoint primario definito per gli studi di Fase 3 � stato il miglioramento nella capacit� d'esercizio attestato da un cambiamento rispetto al basale della distanza percorsa in 6 minuti (6MWD - 6.Minute Walk Distance test) a 12 settimane.
In entrambi gli studi, il trattamento con Volibris ha portato ad un significativo miglioramento nel 6MWD per ciascuna delle dosi di Volibris. Il miglioramento nel 6MWD medio alla 12� settimana corretto per il placebo confrontato con il valore basale � stato di 30,6 m (95% CI: 2,9 a 58,3; p=0.008) e 59,4 m (95% CI: 29,6 a 89,3; p<0.001) per il gruppo ambrisentan 5 mg, negli studi ARIES-1 e 2 rispettivamente.
Il miglioramento nel 6MWD medio alla 12� settimana corretto per il placebo nel gruppo ambrisentan 10 mg nello studio ARIES-1 � stato di 51,4 m (95% CI: 26,6 a 76,2; p <0.001). E' stata condotta un'analisi pre-specificata combinata degli studi di Fase 3 (ARIES-C).
Il miglioramento medio nel test 6MWD corretto per il placebo � stato di 44,6 m (95% CI: 24,3 a 64,9; p<0.001) per la dose da 5 mg, e di 52,5 m (95% CI: 28,8 a 76,2; p<0.001) per la dose da 10 mg. Nello studio ARIES-2, Volibris (gruppo dosi combinate) ha significativamente migliorato il tempo del peggioramento clinico della PAH in confronto con placebo (p<0.001), l'hazard ratio ha dimostrato una riduzione dell'80% (95% CI: 47% a 92%).
La misura includeva: morte, trapianto di polmone, ospedalizzazione per PAH, septostomia atriale, aggiunta di altri agenti terapeutici per la PAH e criteri precoci di uscita dallo studio predefiniti.
Un miglioramento statisticamente significativo (3,41 � 6,96) � stato osservato nel gruppo dosi combinate della scala fisica funzionale SF-36 Health Survey rispetto al placebo (-0,20 � 8,14; p=0.005).
Il trattamento con Volibris porta ad un significativo miglioramento nel Borg Dispnea Index (BDI) alla 12� settimana (BDI corretto per il placebo -1,1 (95% CI: -1.8 a -0.4; p=0.019; gruppo dosi combinate)). Dati da studi clinici a lungo termine I pazienti arruolati negli studi ARIES 1 e 2 erano elegibili ad entrare nello studio di estensione in aperto a lungo termine ARIES E (n="3"83). Non � noto l'effetto di Volibris sull'esito della malattia.
La probabilit� di sopravvivenza osservata per i soggetti in trattamento con Volibris (gruppo dosi combinate di Volibris) � stata del 95% ad 1 anno e dell'84% a 2 anni. In uno studio in aperto (AMB222), Volibris � stato studiato in 36 pazienti per valutare l'incidenza dell'incremento delle concentrazioni delle aminotransferasi sieriche in pazienti che avevano precedentemente interrotto la terapia con altri ERA a causa di anormalit� nelle aminotransferasi. Durante un periodo medio di 53 settimane di trattamento con Volibris, nessuno dei pazienti arruolati ha avuto un valore confermato di ALT >3xULN nel plasma da richiedere l'interruzione del trattamento.
Il 50% dei pazienti ha avuto incrementi nella dose di Volibris da 5 mg a 10 mg durante questo periodo. L'incidenza cumulativa delle anormalit� nelle aminotransferasi sieriche >3xULN in tutti gli studi di Fase 2 e 3 (incluso quello retrospettivo di estensione in aperto) � stata pari a 17 casi su 483 soggetti per una durata di esposizione media di 79,5 settimane.
Questo corrisponde ad un tasso pari a 2,3 eventi ogni 100 anni paziente di esposizione a Volibris. Altre informazioni cliniche In uno studio di Fase 2 (AMB220) � stato osservato il miglioramento nei parametri emodinamici nei pazienti con PAH dopo 12 settimane (n="2"9).
Il trattamento con Volibris porta ad un incremento nell'indice cardiaco medio, una riduzione della pressione arteriosa polmonare media, e una riduzione della resistenza vascolare polmonare media. Nessun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di ambrisentan o sildenafil � stato osservato durante uno studio di interazione farmaco-farmaco nei volontari sani, e la combinazione � stata ben tollerata.
Il numero dei pazienti che ha ricevuto Volibris contemporaneamente a sildenafil negli studi ARIES-E e AMB222 � stato di 22 pazienti (5,7%) e di 17 pazienti (47%), rispettivamente.
Nessun ulteriore dubbio relativo alla sicurezza � stato identificato in questi pazienti.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento Ambrisentan � rapidamente assorbito nell'uomo.
Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di ambrisentan si ottengono tipicamente dopo 1,5 ore a seguito dell'assunzione dell'ultima dose, sia in condizioni di digiuno che dopo assunzione di cibo.
Cmax e l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) aumentano proporzionalmente con la dose nell'ambito del range della dose terapeutica.
Lo steady-state si raggiunge generalmente dopo 4 giorni di dose ripetuta. Uno studio sugli effetti del cibo sulla somministrazione di ambrisentan nei volontari sani a digiuno e dopo un pasto ad elevato contenuto di grassi ha indicato che la Cmax � diminuita del 12% mentre l'AUC � rimasta invariata.
Questa diminuzione nel picco della concentrazione non � clinicamente significativa, e pertanto ambrisentan pu� essere assunto con o senza cibo. Distribuzione Ambrisentan ha un legame con le proteine plasmatiche molto forte.
Il legame con le proteine plasmatiche di ambrisentan in vitro � stato, in media, del 98,8% e indipendente dalla concentrazione in un intervallo compreso tra 0,2 - 20 microgrammi/ml.
Ambrisentan � principalmente legato all'albumina (96,5%) ed in minor misura alla glicoproteina acida alfa1.
La distribuzione di ambrisentan negli eritrociti del sangue � bassa, con un rapporto medio sangue: plasma di 0,57 e 0,61 negli uomini e nelle donne, rispettivamente. Metabolismo Ambrisentan � un ERA non sulfonamidico (acido proprionico). Ambrisentan � glucoronidato attraverso numerosi isoenzimi UGT (UGT1A9S, UGT2B7S e UGT1A3S) fino a formare il glucuronide ambrisentan (13%).
Ambrisentan inoltre viene sottoposto ad un metabolismo ossidativo pricipalmente ad opera del CYP3A4 ed in minor misura da CYP3A5 e CYP2C19 fino a formare 4.idrossimetil ambrisentan (21%) che � ulteriormente glucoronidato a 4.idrossimetil ambrisentan glucuronide (5%).
L'affinit� del legame del 4.idrossimetil ambrisentan per il recettore umano dell'endotelina � 65 volte inferiore a quello dell'ambrisentan.
Pertanto alle concentrazioni osservate nel plasma (all'incirca il 4% imputabili al progenitore ambrisentan), non ci si attende che il 4.idrossimetil ambrisentan contribuisca all'attivit� farmacologica di ambrisentan. I dati in vitro hanno mostrato che alle concentrazioni terapeutiche, ambrisentan non inibisce UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 n� gli enzimi 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 del citocromo P450.
Ulteriori studi in vitro hanno dimostrato che ambrisentan non inibisce NTCP, OATP e BSEP.
Inoltre, ambrisentan non induce MRP2, Pgp e BSEP. In 20 volontari sani sono stati valutati gli effetti di ambrisentan allo steady state (10 mg una volta al giorno) sulla farmacocinetica e la farmacodinamica di una singola dose di warfarin (25 mg), come misurato da PT e INR.
Ambrisentan non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica o farmacodinamica di warfarin.
In modo similare, la co-somministrazione con warfarin non ha effetti sulla farmacocinetica di ambrisentan (vedere paragrafo 4.5). In 19 volontari sani sono stati valutati gli effetti di sildenafil (20 mg tre volte al giorno) per 7 giorni sulla farmacocinetica di una singola dose di ambrisentan, e gli effetti di ambrisentan (10 mg al giorno) per 7 giorni sulla farmacocinetica di una singola dose di sildenafil.
Ad eccezione di un incremento del 13% della Cmax del sildenafil dopo co-somministrazione con ambrisentan, non ci sono state altre variazioni nei parametri farmacocinetici di sildenafil, N-desmetil-sildenafil ed ambrisentan.
Questo leggero incremento nella Cmax di sildenafil non � considerato rilevante dal punto di vista clinico (vedere paragrafo 4.5). In 16 volontari sani sono stati valutati gli effetti di una dose ripetuta di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) sulla farmacocinetica di una singola dose di 10 mg di ambrisentan.
Le esposizioni ad ambrisentan misurate con AUC(0-inf) e Cmax erano incrementate del 35% e del 20%, rispettivamente.
Questo cambiamento nell'esposizione non sembra essere di rilevanza clinica e pertanto Volibris pu� essere somministrato contemporaneamente a ketoconazolo. In 15 volontari sani sono stati valutati gli effetti di una dose ripetuta di ambrisentan (10 mg) sulla farmacocinetica di una singola dose di digossina.
Dosi multiple di ambrisentan hanno portato ad un leggero incremento nell'AUC0-last della digossina e a diminuzione delle concentrazioni, e un 29% di incremento nella Cmax della digossina.
L'incremento nell'esposizione alla digossina osservato in presenza di dosi multiple di ambrisentan non � stato considerato rilevante dal punto di vista clinico, perci� non � richiesto alcun aggiustamento nel dosaggio di digossina (vedere paragrafo 4.5). Eliminazione Ambrisentan e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente con la bile dopo metabolismo epatico e/o extra-epatico.
Circa il 22% della dose somministrata per via orale viene ritrovata nelle urine con una percentuale del 3,3% di ambrisentan immodificato.
L'emivita di eliminazione plasmatica nell'uomo va da 13,6 a 16,5 ore. Popolazioni speciali di pazienti Sulla base dei risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione nei volontari sani e nei pazienti con PAH, le farmacocinetiche di ambrisentan non sono state influenzate in modo significativo dal sesso o dall'et� (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale Ambrisentan non viene sottoposto in modo significativo al metabolismo renale o alla clearance renale (escrezione).
In un'analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance della creatinina era una covariata statisticamente significativa che interessava la clearance orale di ambrisentan.
La dimensione del decremento nella clearance orale nei pazienti con insufficienza renale moderata � modesto (20-40%) e pertanto non pare essere di rilevanza alcuna dal punto di vista clinico.
Tuttavia, occorre cautela nei pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.2) Compromissione epatica Le principali vie metaboliche di ambrisentan sono la glucuronidazione e l'ossidazione con successiva eliminazione nella bile e pertanto l'insufficienza epatica potrebbe aumentare l'esposizione (Cmax e AUC) di ambrisentan.
In un'analisi farmacocinetica di popolazione, � stata osservata una riduzione della clearance orale in relazione all'aumento dei livelli di bilirubina.
Tuttavia, la dimensione dell'effetto della bilirubina � modesto (in confronto al paziente tipico con una bilirubina di 0,6 mg/dl, un paziente con innalzamento della bilirubina di 4,5 mg/dl avrebbe una clearance orale di ambrisentan pi� bassa di circa il 30%).
Le farmacocinetiche di ambrisentan non sono state studiate in pazienti affetti da insufficienza epatica grave (con o senza cirrosi).
Pertanto Volibris non deve essere iniziato in pazienti con insufficienza epatica grave, oppure con valori delle aminotransferasi epatiche significativamente elevati dal punto di vista clinico (>3xULN) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

A causa di un effetto di classe farmacologica, una singola dose eccessiva di ambrisentan (cio� un'overdose) potrebbe diminuire la pressione arteriosa e potenzialmente provocare ipotensione e sintomatologia da vasodilatazione. Ambrisentan ha dimostrato di non essere un inibitore del trasporto degli acidi biliari o di non provocare tossicit� epatica conclamata. Nei roditori, dopo somministrazione cronica ad esposizioni inferiori ai livelli terapeutici nell'uomo, sono stati riscontrati infiammazione e cambiamenti nell'epitelio della mucosa nasale.
Nei cani, a seguito di somministrazione di una dose cronica elevata di ambrisentan ad esposizioni 20 volte maggiori di quelle osservate nei pazienti si � avuta una leggera risposta infiammatoria. Nella cavit� nasale dei ratti trattati con ambrisentan, ad esposizioni 3 volte maggiori dell'AUC clinica, � stata riscontrata iperplasia dei turbinati etmoidi dell'osso nasale.
Non � stata riscontrata iperplasia dell'osso nasale con somministrazione di ambrisentan nei topi o nei cani.
Nel ratto, in base all'esperienza con gli altri composti, l'iperplasia dei turbinati dell'osso nasale � stata attribuita alla risposta all'infiammazione nasale. Ambrisentan quando testato ad elevate concentrazioni in cellule di mammifero in vitro ha dimostrato di essere clastogenico.
Non si � avuta evidenza di effetti mutageni o genotossici di ambrisentan nei batteri n� in due studi condotti in vivo sui roditori. Non ci sono stati incrementi correlati al trattamento con ambrisentan orale nell'incidenza di tumori in studi a 2 anni su ratti e topi. L'atrofia dei tubuli dei testicoli, occasionalmente associata ad azospermia, � stata osservata in studi di tossicit� e fertilit� con dose orale ripetuta sui ratti maschi e sui topi senza margini di sicurezza.
I cambiamenti nei testicoli sono stati considerati non completamente recuperabili durante i periodi senza trattamento.
Tuttavia, nessun cambiamento a livello testicolare � stato osservato negli studi di durata fino a 39 settimane condotti sui cani con un'esposizione pari a 35 volte quella vista nell'uomo in base all'AUC.
Non � noto l'effetto di ambrisentan sulla fertilit� dell'uomo. E' stato dimostrato che ambrisentan � teratogeno nei ratti e nei topi.
A tutte le dosi testate sono state riscontrate anomalie nella mandibola inferiore, nella lingua e/o nel palato.
Inoltre, nello studio sul ratto sono stati riscontrati difetti del setto interventricolare, difetti nei vasi del tronco, anormalit� nella tiroide e nel timo, ossificazione dell'osso basisfenoide ed aumento dell'incidenza dell'arteria ombelicale sinistra.
Si sospetta che la teratogenicit� sia un effetto di classe degli ERA. La somministrazione di ambrisentan a femmine di ratto dal momento della gravidanza avanzata a tutta la fase di allattamento ha provocato effetti avversi nell'atteggiamento materno, ha ridotto la sopravvivenza dei neonati ed ha provocato un deficit nella capacit� riproduttiva della prole (con osservazione autoptica di piccoli testicoli), dopo esposizione 3 volte maggiore dell'AUC alla dose massima raccomandata nell'uomo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Interno della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Film di rivestimento Alcol polivinilico (Parzialmente Idrolizzato) Talco (E553b) Titanio diossido (E171) Macrogol / PEG 3350 Lecitina (Soia) (E322) Lacca di Alluminio Rosso Allura AC (E129)

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in foglio di alluminio PVC/PVDC.
Confezioni da 10 o 30 compresse rivestite con film.
E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ND

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

{DD/MM/YYYY}

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

{

 

home

 


Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
carloanibaldi.com - Copyright � 2000-2012 - Anibaldi.it@Network - Tutti i diritti riservati.
[http://www.carloanibaldi.com/terapia/schede/summary.htm]