Vytorin
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

VYTORIN 10 mg/10 mg, 10mg/20 mg, 10mg/40 mg, 10 mg/80 mg compresse

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10, 20, 40 o 80 mg di simvastatina.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa. Compresse a forma di capsula bianco-biancastre con il codice �311�, �312�, �313� o �315� su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Ipercolesterolemia VYTORIN, � indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l�uso di un prodotto di associazione:  Pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola.  Pazienti gi� trattati con una statina ed ezetimibe. VYTORIN contiene ezetimibe e simvastatina.
E� stato dimostrato che la simvastatina (20-40 mg) riduce la frequenza degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1).
Non sono stati completati gli studi per dimostrare l�efficacia di VYTORIN o di ezetimibe nella prevenzione delle complicazioni dell�aterosclerosi. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) VYTORIN � indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote.
I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l�aferesi delle lipoproteine a bassa densit� [LDL]).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Ipercolesterolemia Il paziente deve seguire un regime dietetico a basso contenuto lipidico adeguato e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con VYTORIN. Il farmaco deve essere somministrato per via orale.
L�intervallo di dosaggio di VYTORIN � da 10 mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera.
I dosaggi possono non essere tutti disponibili in tutti gli stati membri.
Il dosaggio abituale � di 10 mg/20 mg/die o di 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose.
Il dosaggio di 10 mg/80 mg � raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia 0 grave ed alto rischio per le complicazioni cardiovascolari.
Il livello di colesterolo lipoproteico a bassa densit� (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente devono essere presi in considerazione all�inizio del trattamento o quando viene modificato il dosaggio. Il dosaggio di Vytorin deve essere individualizzato sulla base dell�efficacia riconosciuta delle diverse formulazioni di dosaggio di VYTORIN (vedere paragrafo 5.1, Tabella 1) ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso.
Gli aggiustamenti di dosaggio, se richiesti, devono essere implementati ad intervalli non inferiori alle 4 settimane.
VYTORIN pu� essere somministrato indipendentemente dai pasti.
Gli studi comparativi con VYTORIN sono attualmente limitati alla simvastatina ed alla atorvastatina. Ipercolesterolemia familiare omozigote Il dosaggio raccomandato per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote � di VYTORIN 10 mg/40 mg/die o di 10 mg/80 mg /die alla sera.
VYTORIN pu� essere utilizzato come adiuvante per altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es., LDL-aferesi) in questi pazienti o in caso di mancata disponibilit� dei suddetti trattamenti. Somministrazione concomitante con altri farmaci La somministrazione di VYTORIN deve avvenire o ≥2 ore prima o ≥4 ore dopo la somministrazione di un farmaco sequestrante degli acidi biliari. In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza a VYTORIN, il dosaggio di VYTORIN non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, o dosi ipolipemizzanti di niacina (≥1 g/die) in concomitanza a VYTORIN, il dosaggio non deve superare 10 mg/10 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Uso negli anziani Non � richiesto aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Uso nei bambini e negli adolescenti L�efficacia e la sicurezza nei bambini non sono state accertate.
VYTORIN non � pertanto raccomandato per uso pediatrico (vedere paragrafo 5.2). Uso nell�alterata funzionalit� epatica Non � richiesto aggiustamento del dosaggio nell�insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6).
Il trattamento con VYTORIN non � raccomandato in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh >9), (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Uso nell�alterata funzionalit� renale Non � richiesto aggiustamento del dosaggio nell�insufficienza renale moderata.
Se il trattamento in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤30ml/min) � ritenuto necessario, dosaggi superiori a 10 mg/10 mg/die devono essere somministrati con cautela (vedere paragrafo 5.2).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� ad ezetimibe, simvastatina, o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). Epatopatia attiva o valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche. 1 Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es., itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell�HIV e nefazodone) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Miopatia/rabdomiolisi Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell�esperienza post-marketing con ezetimibe.
La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi erano in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina.
La rabdomiolisi � stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l�aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. VYTORIN contiene simvastatina.
La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, pu� occasionalmente causare miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilit� o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore della norma.
La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati effetti fatali.
Il rischio di miopatia � aumentato da alti livelli di attivit� inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi � correlato al dosaggio della simvastatina.
L�incidenza negli studi clinici, in cui i pazienti sono stati accuratamente monitorati e sono stati esclusi alcuni farmaci per i quali sono previste interazioni, � stata dello 0,03% circa a 20 mg, dello 0,08% a 40mg e dello 0,4% ad 80 mg di simvastatina. Misurazione dei livelli di creatin-chinasi I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK per la difficile interpretazione dei dati.
Se i livelli di CK sono significativamente elevati (maggiore di 5 volte i limiti superiori della norma), questi devono essere misurati di nuovo entro 5.7 giorni per una conferma dei risultati. Prima del trattamento Tutti i pazienti che iniziano la terapia con VYTORIN o che aumentano il dosaggio di VYTORIN, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riportare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilit� e debolezza muscolari da cause indeterminate. Si deve agire con cautela con i pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi.
Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti:  Anziani (et� > 70 anni).  Disfunzione renale.  Ipotiroidismo non controllato.  Storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari.  Presenza di episodi pregressi di tossicit� muscolare con una statina o un fibrato.  Abuso di alcol. Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio, ed in caso di trattamento si raccomanda un pi� stretto monitoraggio del paziente.
Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato od una statina, il trattamento con qualsiasi prodotto contenente statine (come VYTORIN) deve essere iniziato solo con cautela.
Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (superiore a 5 volte il limite superiore della norma), non deve essere iniziato il trattamento. Durante il trattamento 2 Se durante il trattamento con VYTORIN il paziente riferisce la comparsa di dolorabilit�, debolezza o crampi muscolari, si devono misurare i livelli di CK.
In caso di livelli significativamente elevati di CK (superiore a 5 volte i limiti superiori della norma), in assenza di esercizio fisico intenso, si deve interrompere la terapia.
Si pu� prendere in considerazione l�interruzione del trattamento in caso di gravi sintomi muscolari che causino fastidio quotidiano, anche se i valori di CK rimangono al di sotto di 5 volte i limiti superiori della norma.
Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo. Se la sintomatologia regredisce ed i livelli di CK tornano alla normalit�, si pu� prendere in considerazione la reintroduzione di VYTORIN, o di un altro prodotto contenente una statina alternativa, al pi� basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio. La terapia con VYTORIN deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante. Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i farmaci (vedere anche paragrafo 4.5) Il rischio di miopatia e rabdomiolisi � aumentato significativamente dall�uso concomitante di Vytorin con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell�HIV, nefazodone), come con ciclosporina, danazolo e gemfibrozil (vedere paragrafo 4.2). A causa della presenza di simvastatina in VYTORIN, il rischio di miopatia e rabdomiolisi � aumentato anche dall�uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosaggi ipolipidemizzanti (≥ 1 g/die) o dall�uso concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi pi� alti di VYTORIN (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Vi � anche un leggero aumento del rischio quando diltiazem viene utilizzato con VYTORIN 10 mg/80 mg. Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l�uso concomitante di VYTORIN con itraconazolo, ketoconazolo, inbitori della proteasi dell�HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone � controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Se la terapia con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non pu� essere evitata, il trattamento con VYTORIN deve essere interrotto durante la terapia.
Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa VYTORIN con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
L�uso concomitante di succo di pompelmo e VYTORIN deve essere evitato. Il dosaggio di VYTORIN non deve superare i 10 mg/10 mg/die in pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, danazolo, o dosaggi ipolipemizzanti di niacina (≥1 g/die).
L�uso in associazione di VYTORIN con i fibrati deve essere evitato.
I benefici dell�uso di VYTORIN 10 mg/10 mg in monosomministrazione giornaliera in associazione a ciclosporina, danazolo o niacina devono essere attentamente confrontati con i rischi potenziali di queste associazioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L�uso concomitante di VYTORIN a dosaggi superiori a 10 mg/20 mg in monosomministrazione giornaliera ed amiodarone o verapamil deve essere evitata a meno che i benefici clinici superino le probabilit� di aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Enzimi epatici In studi controllati di somministrazione combinata in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe ed una statina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il Limite Superiore della Norma [LSN]) (vedere paragrafo 4.8). 3 Si raccomanda di eseguire test della funzionalit� epatica prima di iniziare il trattamento con VYTORIN e successivamente quando indicato dal punto di vista clinico.
I pazienti titolati al dosaggio di 10 mg/80 mg devono sottoporsi ad un ulteriore test prima della titolazione, 3 mesi dopo la titolazione al dosaggio di 10 mg/80 mg, e successivamente a scadenze periodiche (per es., semestrale) per il primo anno di trattamento.
Deve essere rivolta particolare attenzione ai pazienti che sviluppano aumenti delle transaminasi sieriche ed in questi pazienti i test ematici devono essere ripetuti prontamente ed eseguiti con maggior frequenza in seguito.
Se i livelli di transaminasi mostrano evidenza di progressione, in particolare se aumentano fino a 3 volte il limite superiore della norma e sono persistenti, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto. VYTORIN deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano quantit� rilevanti di alcol. Insufficienza epatica A causa degli effetti sconosciuti dell�aumento dell�esposizione all�ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, VYTORIN non � raccomandato (vedere paragrafo 5.2). Fibrati Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia di ezetimibe somministrata con i fibrati; la somministrazione concomitante di VYTORIN e fibrati non � pertanto raccomandata (vedere paragrafo

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Ciclosporina Si deve procedere con cautela nel caso che VYTORIN venga utilizzato in un contesto terapeutico che include l�uso di ciclosporina.
Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con VYTORIN e ciclosporina.
(vedere paragrafo 4.5). Warfarin Se VYTORIN viene aggiunto al warfarin od ad un altro anticoagulante cumarinico, il valore dell�International Normalised Ratio deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d�interazione Interazioni farmacodinamiche Interazioni con prodotti medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia somministrati da soli Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, � aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati e niacina (acido nicotinico) (≥1 g/die).
Inoltre una interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto, Interazioni farmacocinetiche). I fibrati possono aumentare l�escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi.
In uno studio preclinico nei cani, l�ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3).
Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l�uomo � sconosciuta, la somministrazione concomitante di VYTORIN con i fibrati non � raccomandata fino a quando non viene studiato l�uso nei pazienti (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Effetti di altri prodotti medicinali su VYTORIN 4 Ezetimibe Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito il tasso di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilit� di ezetimibe.
Tale diminuzione del tasso di assorbimento non � considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l�area media sotto la curva (AUC) dell�ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%.
L�ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densit� (C-LDL) dovuta all�aggiunta di VYTORIN alla colestiramina pu� essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml/min a dosaggi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo ad un incremento di 3,4 volte (range 2,3 � 7,9 volte) della AUC media per l�ezetimibe totale rispetto ad una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17).
In un differente studio, un paziente con trapianto renale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri farmaci, ha mostrato una esposizione totale all�ezetimibe superiore di 12 volte comparata a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo.
In uno studio crossover a due periodi, su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di Ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha dato luogo ad un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% ed un aumento del 51%) rispetto ad una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola.
Non sono stati eseguiti studi controllati sull�effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sulla esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto del rene.
Si deve procedere con cautela in caso di inizio della terapia con VYTORIN nel contesto di regimi terapeutici che includono ciclosporina.
Nei pazienti trattati con VYTORIN e ciclosporina, si devono monitorare le concentrazioni di ciclosporina (vedere paragrafo 4.4). Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente.
Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di VYTORIN con i fibrati non � raccomandata fino a che non siano stati condotti studi sull�uso nei pazienti (vedere paragrafo 4.4). Simvastatina Simvastatina � un substrato del citocromo P450 3A4.
I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attivit� inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina.
Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell�HIV, e nefazodone.
La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a 10 volte dell�esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta- idrossiacido).
La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell�esposizione alla simvastatina acida. Pertanto, l�associazione con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell�HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone � controindicata.
Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non � evitabile, la terapia con VYTORIN deve essere sospesa nel corso del trattamento.
Si deve agire con cautela quando si associa VYTORIN con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Ciclosporina: il rischio di miopatia/rabdomiolisi � aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina in particolare ai dosaggi pi� alti di VYTORIN (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Il dosaggio di VYTORIN non deve pertanto superare i 10 mg/10 mg al giorno nei pazienti in terapia 5 concomitante con ciclosporina.
Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina aumenta l�AUC di simvastatina acida presumibilmente a causa, in parte, dell�inibizione del CYP3A4.
Danazolo: Il rischio di miopatia e rabomiolisi � aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con i dosaggi pi� elevati di VYTORIN (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Gemfibrozil: gemfibrozil aumenta l�AUC della simvastatina acida di 1,9 volte probabilmente a causa dell�inibizione della glucuronidazione. Amiodarone e verapamil: il rischio di miopatia e rabdomiolisi � aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi pi� elevati di simvastatina (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio clinico in corso � stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Un�analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un�incidenza di miopatia di circa l�1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg o 80 mg e verapamil.
In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di simvastatina con verapamil ha dato luogo ad un incremento pari a 2,3 volte nell�esposizione della simvastatina acida presumibilmente a causa, in parte, dell�inibizione del CYP3A4.
Il dosaggio di VYTORIN non deve pertanto superare i 10 mg/20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone e verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia probabilmente tale da superare l�aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi. Diltiazem: un�analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un�incidenza di miopatia dell�1% nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e diltiazem.
Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non � stato aumentato dal diltiazem assunto in concomitanza (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina ha causato un aumento di 2,7 volte nell�esposizione della simvastatina acida, probabilmente a causa dell�inibizione del CYP3A4.
Il dosaggio di VYTORIN non deve pertanto superare i 10 mg /40 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia probabilmente tale da suprerare l�aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi. Succo di pompelmo: il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4.
L�assunzione concomitante di simvastatina e grandi quantit� (pi� di un litro al giorno) di succo di pompelmo ha dato luogo ad un aumento di 7 volte nella esposizione della simvastatina acida.
Anche l�assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte.
L�assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con VYTORIN deve pertanto essere evitata. Effetti di VYTORIN sulla farmacocinetica di altri prodotti medicinali Ezetimibe In studi preclinici, � stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra l�ezetimibe ed i farmaci soggetti a metabolismo da parte dei citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o N-acetiltransferasi. Warfarin: la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg in monosomministrazione giornaliera) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilit� di warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio su dodici uomini adulti sani.
Vi sono state, tuttavia, segnalazioni post- marketing di incrementi della International Normalised Ratio in pazienti che avevano aggiunto ezetimibe al warfarin.
Se VYTORIN viene aggiunto al warfarin od ad un altro anticoagulante cumarinico, il valore dell�INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Simvastatina 6 La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4.
Non � pertanto attesa una azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.
Anticoagulanti orali: in due studi clinici, uno in volontari normali e l�altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici; il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) � aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente.
Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevata.
Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con VYTORIN e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina.
Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici.
Se il dosaggio di VYTORIN viene modificato od interrotto, si deve ripetere la medesima procedura.
La terapia con simvastatina non � stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: L�aterosclerosi � un processo cronico e abitualmente l�interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l�ipercolesterolemia primaria. VYTORIN: VYTORIN � controindicato durante la gravidanza.
Non sono disponibili dati clinici sull�uso di VYTORIN durante la gravidanza.
Studi sugli animali sulla terapia di associazione hanno mostrato la presenza di tossicit� sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: La sicurezza nelle donne in gravidanza non � stata stabilita.
Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza.
Sono state ricevute segnalazioni rare di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi.
Tuttavia, in un�analisi prospettiva di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre a Simvastatina o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l�incidenza di anomalie congenite � risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale.
Questo numero di gravidanze � stato statisticamente sufficiente da escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all�incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l�incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con Simvastatina od altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con Simvastatina pu� ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo.
Per questa ragione, VYTORIN non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza.
Il trattamento con VYTORIN deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non � in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe: Non sono disponibili dati sull�uso di ezetimibe durante la gravidanza. Allattamento: VYTORIN � controindicato durante l�allattamento.
Studi sui ratti hanno mostrato che ezetimibe viene secreto nel latte.
Non � noto se i componenti attivi di VYTORIN sono secreti nel latte umano (vedere paragrafo 4.3). 7

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine.
Tuttavia in caso di guida o uso di macchine deve essere tenuto presente che � stata segnalata la comparsa di capogiro.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

VYTORIN (o la somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente a VYTORIN) � stato valutato per la sicurezza in pi� di 3800 pazienti negli studi clinici. Le frequenze degli eventi avversi sono classificate come segue: Molto comuni (≥ 1/10), Comuni ≥ /100, < 1/10), Non comuni (≥ 1/1000, < 1/100), Rari (≥ 1/10.000, < 1/1000), Molto Rari (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate. VYTORIN Alterazioni del sistema nervoso Comuni: cefalea. Alterazioni dell�apparato gastrointestinale Comuni: meteorismo. Alterazioni dell�apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e del tessuto osseo Comuni: mialgia. Indagini diagnostiche In studi di somministrazione combinata, l'incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche importanti dal punto di vista clinico (ALT e/o AST ≥ 3 X LSN, valori consecutivi) � stata di 1,7% nei pazienti trattati con VYTORIN.
Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o nel corso del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Gli aumenti rilevanti dal punto di vista clinico della CK (≥10 X LSN) sono stati osservati nello 0,2% dei pazienti trattati con VYTORIN. Esperienza Post-marketing Le reazioni avverse segnalate con VYTORIN sono analoghe a quelle precedentemente segnalate con ezetimibe e/o simvastatina. Ulteriori informazioni su ciascun componente del prodotto: in aggiunta alle sopraelencate reazioni avverse per il farmaco di associazione, altri effetti indesiderati riportati in precedenza nel corso di studi clinici o durante l�uso post-marketing con uno dei componenti individuali possono essere potenziali effetti indesiderati di VYTORIN. Ezetimibe Alterazioni del sangue e del sistema linfatico Molto rari: trombocitopenia. Alterazioni dell�apparato gastrointestinale Comuni: dolore addominale, diarrea.
Rari: nausea. Molto rari: pancreatite. Alterazioni del sistema epatobiliare Rari: epatite. 8 Molto rari: colelitiasi, colecistite. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Rari: reazioni di ipersensibilit�, inclusi eruzione cutanea, orticaria e, molto raramente, angioedema. Alterazioni dell�apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e del tessuto osseo Rari: artralgia Molto rari: miopatia/rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Disordini generali ed alterazioni del sito di somministrazione Comuni: faticabilit�. Indagini diagnostiche Rari: aumento delle transaminasi; aumento della CK. Negli studi clinici, valori di CPK >10 X LSN sono stati segnalati per 4 su 1674 (0,2%) pazienti trattati con ezetimibe da solo vs 1 su 786 (0,1%) pazienti ai quali era stato somministrato placebo, e per 1 su 917 (0,1%) pazienti in somministrazione concomitante con ezetimibe ed una statina vs 4 su 929 (0,4%) pazienti trattati con una statina da sola.
Non vi � stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato con ezetimibe al confronto con il relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola), (vedere paragrafo 4.4). Simvastatina: Alterazioni del sangue e del sistema linfatico Rari: anemia. Alterazioni del sistema nervoso Rari: capogiro, parestesie, neuropatie periferiche. Alterazioni dell�apparato gastrointestinale Rari: stipsi, dolore addominale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite. Alterazioni del sistema epatobiliare Rari: epatite/ittero. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Rari: eruzione cutanea, prurito, alopecia. Alterazioni dell�apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e del tessuto osseo Rari: miopatia, rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4), crampi muscolari. Disordini generali ed alterazioni del sito di somministrazione Comuni: astenia. E� stata segnalata raramente una apparente sindrome da ipersensibilit� che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della velocit� di eritrosedimentazione, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilit�, febbre, vampate, dispnea e malessere. Indagini diagnostiche Rari: aumenti della γ-glutamil transpeptidasi, aumento della fosfatasi alcalina.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

VYTORIN 9 In caso di sovradosaggio, devono essere impiegate misure sintomatiche e di supporto.
La somministrazione concomitante di ezetimibe (1000 mg/kg) e simvastatina (1000mg/kg) � stata ben tollerata negli studi di tossicit� acuta orale nei topi e nei ratti.
In questi animali non sono stati osservati segni clinici di tossicit�.
La stima della DL50 orale per entrambe le specie � stata ezetimibe ≥ 1000mg/kg /simvastatina ≥ 1000mg/kg. Ezetimibe Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die a 15 soggetti sani per un periodo fino a 14 giorni, o di 40mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni � stata generalmente ben tollerata.
Sono stati riportati pochi casi di sovradosaggio; la maggior parte di essi non � stata associata con esperienze avverse.
Le esperienze avverse riportate non sono state serie.
Negli animali non � stata osservata alcuna tossicit� dopo dosi singole per via orale di 5000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3000 mg/kg in cani. Simvastatina Sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio; la massima dose assunta � stata di 3,6 g.
Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza sequele.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Gruppo  farmacoterapeutico:  altri  ipocolesterolemizzanti  ed  ipotrigliceridemizzanti.  Codice  ATC: C10A X VYTORIN   (ezetimibe/simvastatina)   �   un   prodotto   ipolipemizzante   che   inibisce   selettivamente l�assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi steroli vegetali e inibisce la sintesi endogena del colesterolo. Meccanismo d�azione:VYTORINIl colesterolo plasmatico � derivato dall�assorbimento intestinale e dalla sintesi endogena.
VYTORIN contiene   ezetimibe   e   simvastatina,   due   composti   ipolipemizzanti   con   meccanismi   d�azione complementari.   VYTORIN   riduce   i   livelli   elevati   di   colesterolo   totale   (C-totale),   C-LDL, apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG), e colesterolo delle lipoproteine non ad alta densit� (C- non-HDL), ed aumenta il colesterolo delle lipoproteine ad alta densit� (C-HDL) attraverso la doppia inibizione dell�assorbimento e della sintesi del colesterolo. EzetimibeL'ezetimibe inibisce l'assorbimento intestinale del colesterolo.
L�ezetimibe � attivo per via orale ed haun meccanismo d'azione che differisce da quello delle altre classi di sostanze ipocolesterolemizzanti(per es.: statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivanti dell'acido fibrico e stanoli vegetali). L�ezetimibe si localizza a livello dell�orletto a spazzola dell�intestino tenue ed inibisce l�assorbimento del colesterolo, determinando una diminuzione del passaggio del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e questi due meccanismi distinti producono una riduzione  complementare  del  colesterolo.  A  livello  molecolare  il  meccanismo  d�azione  non  �  stato completamente  chiarito.   In  uno  studio  clinico  di  2  settimane  su  18  pazienti  ipercolesterolemici, l'ezetimibe ha inibito l'assorbimento intestinale del colesterolo del 54% rispetto al placebo. E' stata eseguita una serie di studi preclinici per determinare la selettivit� dell'ezetimibe nell'inibizione dell'assorbimento  del  colesterolo.  L'ezetimibe  ha  inibito  l'assorbimento  del  [14C]-colesterolo  senza alcun effetto sull'assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo, ole vitamine liposolubili A e D.  10SimvastatinaA  seguito  di  ingestione  orale  la  simvastatina,  che  � un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella  corrispondente  forma  beta-idrossiacida  che  ha  una  potente  attivit�  inibitoria  sulla  HMG-CoA reduttasi (3 idrossi-3metilglutaril CoA reduttasi).
Questo enzima catalizza la conversione dell�HMG- CoA a mevalonato, uno step precoce e limitante nella biosintesi del colesterolo. La simvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di C-LDL sia normali che elevate.
L�LDLsi forma a partire dalla proteina a densit� molto bassa (VLDL) e viene catabolizzata principalmente dal recettore LDL ad alta affinit�.
Il meccanismo dell�effetto di riduzione dell�LDL di simvastatina pu� riguardare sia la riduzione del colesterolo VLDL (C-VLDL) che l�induzione del recettore LDL portando  ad  una  riduzione  della  produzione  e  ad  un  aumento  del  catabolismo  del  C-LDL.  Anche l�apolipoproteina  B  diminuisce  sostanzialmente  nel  corso  del  trattamento  con  simvastatina.  Inoltre simvastatina  aumenta  moderatamente  il  C-HDL  e  riduce  i  TG  plasmatici.  Come  risultato  di  queste alterazioni i rapporti tra colesterolo totale a C-HDL e C-LDL  a C-HDL sono ridotti.STUDI CLINICI In studi clinici controllati, VYTORIN ha ridotto significativamente C-totale, C-LDL, Apo B,  TG, edil C-non-HDL, ed ha aumentato C-HDL nei pazienti con ipercolesterolemia. Ipercolesterolemia primariaIn   uno   studio   in   doppio   cieco,   controllato   con   placebo,   di   8   settimane,   240   pazienti   con ipercolesterolemia   gi�   in   monoterapia   con   simvastatina   e   non,  presso  il  National  Cholesterol Education Program (NCEP) obiettivo C-LDL (da 2,6 a 4,1 mmol/l [da 100 a 160 mg/dl] a seconda delle  caratteristiche  al  basale)  sono  stati  randomizzati  a  ricevere  o  ezetimibe  10  mg  o  placebo  in aggiunta  alla  loro  preesistente  terapia  con  statine.  Fra  i  pazienti  trattati  con  statine  che  non raggiungevano  l'obiettivo  di  C-LDL  al  basale  (~80%),  un  numero  significativamente  maggiore  di pazienti randomizzati all�ezetimibe somministrato con simvastatina hanno raggiunto l'obiettivo di C- LDL   all'endpoint   dello   studio   rispetto   ai   pazienti   randomizzati   a   placebo   somministrato   in concomitanza  con  simvastatina,  76%  e  21,5%,  rispettivamente.  Le  riduzioni  corrispondenti  del  C- LDL   per   ezetimibe   o   placebo   somministrato   in   concomitanza   a   simvastatina   sono   state significativamente differenti (27% e 3%, rispettivamente).Inoltre  ezetimibe,  somministrato  in  concomitanza  ad  una  terapia  con  simvastatina  ha  diminuito  in misura significativa il C-totale, l�Apo B, i TG rispetto al placebo somministrato in concomitanza a simvastatina. In uno studio multicentrico in doppio cieco di 24 settimane, 214 pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono  stati  trattati  con  tiazolidinodioni  (rosiglitazone  e  pioglitazone)  per  un  minimo  di  3  mesi  e simvastatina 20 mg per un minimo di 6 settimane con un C-LDL medio di 2,4 mmol/L (93 mg/dl) sono  stati  randomizzati  a  ricevere  o  simvastatina  40  mg  o  la  somministrazione  concomitante  di ingredienti   attivi   equivalenti   a   VYTORIN   10mg/20mg.   VYTORIN   10mg/20mg   �   risultato significativamente pi� efficace rispetto al raddoppiamento del dosaggio di simvastatina a 40 mg nel ridurre   ulteriormente   il   C-LDL   (-21%   e   0%,   rispettivamente),   il   C-totale   (-14%   e   -1%, rispettivamente),   l�ApoB   (-14%   e   -2%,   rispettivamente),   e   il   C-non-HDL   (-20%   e   -2%, rispettivamente) oltre le riduzioni osservate con simvastatina 20 mg.
I risultati per il C-HDL e i TG frai  due  gruppi  di  trattamento  non  sono  stati  significativamente  differenti.  I  risultati  non  sono  stati influenzati dal tipo di trattamento con tiazolidinedioni. L�efficacia dei diversi dosaggi di VYTORIN (da 10/10 a 10 mg/80 mg/die) � stata dimostrata in uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, di 12 settimane, che ha incluso tutti i dosaggi disponibili di VYTORIN e tutti i dosaggi rilevanti di simvastatina.Nel confronto dei pazienti trattati con tutti i dosaggi di VYTORIN con i pazienti trattati con tutti i dosaggi di simvastatina, VYTORIN ha ridotto in misura significativa  C-totale, C-LDL e TG (vedere Tabella 1) come Apo B  (-42% e -29%, rispettivamente), C-nonHDL (-49% e -34%, rispettivamente)e  proteina  C  reattiva  (-33%  and  -9%,  rispettivamente).  Gli  effetti  di  VYTORIN  sul  C-HDL  sono11risultati simili agli effetti osservati con simvastatina.
Un�ulteriore analisi ha mostrato che VYTORINha aumentato in misura significativa il C-HDL rispetto al placebo. Tabella 1Risposta a VYTORIN nei pazienti con ipercolesterolemia primaria( della deviazione mediaa  % dal basale in assenza di trattamentob) 

Trattamento          
 (Dosaggio giornaliero)  N Ctotale  C-LDL  C-HDL  TGa
Dati combinati (tutti i dosaggi di VYTORIN)c  353  -38  -53  +8  -28
Dati combinati (tutti idosaggi di  simvastatina)c          349  -26  -38  +8  -15
Ezetimibe10 mg 92 -14 -20 +7 -13
Placebo 93 +2 +3 +2 -2
VYTORIN per dosaggio          
10/10 87 -32 -46 +9 -21
10/20 86 -37 -51 +8 -31
10/40 89 -39 -55 +9 -32
10/80 91 -43 -61 +6 -28
Simvastatina per dosaggio          
10 mg 81 -21 -31 +5 -4
20 mg 90 -24 -35 +6 -14
40 mg 91 -29 -42 +8 -19
80 mg 87 -32 -46 +11 -26

 a  Per i trigliceridi, deviazione mediana % dal basaleb  Basale � non in trattamento farmacologico ipolipemizzantec Dosaggi combinati di VYTORIN (10/10-10/80) hanno ridotto significativamente C- totale, C-LDL-C, e TG, rispetto a simvastatina, e hanno aumentato significativamenteil C-HDL rispetto al placebo. In uno studio con disegno simile, i risultati per tutti i parametri lipidici sono risultati generalmente coerenti.
In una analisi combinata di questi due studi, la risposta lipidica a VYTORIN � stata simile in pazienti con livelli di TG maggiori o minori di 200 mg/dl. VYTORIN  contiene  simvastatina.  In  due  ampi  studi  clinici  controllati  con  placebo,  Scandinavian Simvastatin  Survival  Study  (4S)  (20-40  mg  n="4"-444  pazienti)  e  Heart  Protection  Study  (40  mg; N="2"0.536 pazienti), � stato valutato l'effetto della terapia con simvastatina in pazienti ad alto rischiodi eventi coronarici dovuti a cardiopatia coronarica in atto, diabete, vasculopatia periferica, storia di ictus o di altre malattie cerebrovascolari.
Il trattamento con simvastatina ha provato di poter ridurre: il rischio di mortalit� globale attraverso la riduzione dei decessi dovuti a CHD; il rischio di infarto del miocardio   non   fatale   e   di   ictus;   e   la   necessit�   di   intervento   chirurgico   con   procedure   di rivascolarizzazione coronarica e non-coronarica. Gli   studi   per   dimostrare   l�efficacia   di   VYTORIN   nella   prevenzione   delle   complicazioni dell�aterosclerosi non sono stati completati. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)E�  stato  effetuato  uno  studio  in  doppio  cieco,  randomizzato,  di  12  settimane,  in  pazienti  con  una diagnosi  clinica  e/o  genotipica  di  IF  omozigote.  Sono  stati  analizzati  i  dati  di  un  sottogruppo  di 12pazienti (n=14) trattati con simvastatina 40 mg al basale.
L�aumento del dosaggio di simvastatina da40 a 80 mg (n="5") ha prodotto una riduzione del C-LDL del 13% dal basale rispetto alla simvastatina40  mg.  La  somministrazione  concomitante  di  ezetimibe  e  simvastatina  equivalente  a  VYTORIN(10mg/40  mg  e  10  mg/80  mg  combinate,  n=9)  ha  prodotto  una  riduzione  di  C-LDL  del  23%  dal basale rispetto alla simvastatina 40 mg.
Nei pazienti in somministrazione concomitante con ezetimibee simvastatina equivalenti a VYTORIN (10 mg/80 mg combinate, n="5"), � stata prodotta una riduzione del C-LDL del 29% dal basale rispetto a simvastatina 40 mg. 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative durante la somministrazione concomitante di ezetimibe con simvastatina. Assorbimento: VYTORIN VYTORIN � bioequivalente alla somministrazione concomitante di ezetimibe con simvastatina. Ezetimibe A seguito di somministrazione orale, l'ezetimibe viene assorbito rapidamente ed estensivamente coniugato al glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide).
I valori medi delle concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) si osservano entro 1.2 ore per ezetimibe- glucuronide e 4.12 ore per ezetimibe.
La biodisponibilit� assoluta di ezetimibe non pu� essere determinata poich� il composto � virtualmente insolubile in un mezzo acquoso adatto ad iniezione. La somministrazione concomitante di cibo (pasti ad alto contenuto di grassi o non grassi) non ha avuto effetto sulla biodisponibilit� orale di ezetimibe somministrato in compresse da 10 mg. Simvastatina La disponibilit� del β-idrossiacido attivo per la circolazione sistemica dopo una dose orale di simvastatina � risultata essere inferiore al 5% della dose, in linea con l�estesa estrazione epatica di primo passaggio.
I metaboliti principali della simvastatina presenti nel plasma umano sono i β- idrossiacidi e quattro altri metaboliti attivi. Rispetto al digiuno, i profili plasmatici di entrambi gli inibitori totali e attivi non sono stati modificati dalla somministrazione di simvastatina subito prima di un pasto standard. Distribuzione: Ezetimibe Ezetimibe e ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine del plasma umano per il 99,7% e per l'88.
92%, rispettivamente. Simvastatina Sia la simvastatina che i β-idrossiacidi sono legati alle proteine plasmatiche umane (95%). Le farmacocinetiche delle dosi singole e multiple di simvastatina hanno mostrato che non si � verificato accumulo del farmaco dopo dosaggio multiplo.
In tutti gli studi di farmacocinetica di cui sopra, la massima concentrazione degli inibitori si � verificata da 1,3 a 2,4 ore post-dose. Biotrasformazione: Ezetimibe L'ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell'intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione a glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare.
E' stato osservato un minimo metabolismo ossidativo (una reazione di fase I) in tutte le specie valutate.
Ezetimibe ed ezetimibe glucuronide sono i principali composti farmacoderivati rinvenuti nel plasma, e costituiscono circa il 10.20% e l'80-90% del totale del farmaco presente nel plasma, rispettivamente. 13 Sia l'ezetimibe che l'ezetimibe-glucuronide sono lentamente eliminati dal plasma con evidenza di significativo ciclo enteroepatico.
L'emivita di ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide � di circa 22 ore. Simvastatina La simvastatina � un lattone inattivo che � rapidamente idrolizzato in vivo nel corrispondente β- idrossiacido, un potente inibitore dell'HMG-CoA reduttasi.
L�idrolisi avviene principalmente a livello epatico; il tasso di idrolisi nel plasma umano � molto lento. Nell�uomo la simvastatina � ben assorbita e va incontro ad una pronta estrazione di primo passaggio a livello epatico.
L�estrazione nel fegato � dipendente dal flusso ematico epatico.
Il fegato � il suo sito primario di azione, con successiva escrezione di sostanze equivalenti nella bile.
La disponibilit� del farmaco attivo nella circolazione sistemica � pertanto bassa. Dopo somministrazione endovenosa del metabolita β-idrossiacido, l�emivita media di esso � stata di 1,9 ore. Eliminazione: Ezetimibe A seguito di somministrazione orale di 14C ezetimibe (20 mg) nell'uomo, l'ezetimibe totale rendeva conto di circa il 93% della radioattivit� totale del plasma.
Circa il 78% e l'11% della radioattivit� somministrata � stata rinvenuta nelle feci e nelle urine, rispettivamente, nel corso di un periodo di 10 giorni di raccolta dei campioni.
Dopo 48 ore, non vi erano livelli rilevabili di radioattivit� nel plasma. Simvastatina Dopo somministrazione di una dose orale di simvastatina nell�uomo, il 13% della radioattivit� � stata escreta nelle urine ed il 60% nelle feci entro 96 ore.
La quantit� rinvenuta nelle feci rappresenta le sostanze equivalenti escrete nella bile cos� come il farmaco non assorbito.
Dopo la somministrazione endovenosa del metabolita β-idrossiacido, solo una media dello 0,3% della dose endovenosa � stata escreta nelle urine come inibitori. Popolazioni speciali Pazienti pediatrici L'assorbimento ed il metabolismo di ezetimibe sono simili nei bambini e negli adolescenti (dai 10 ai 18 anni) e negli adulti.
Sulla base dell'ezetimibe totale non vi sono differenze farmacocinetiche fra adolescenti ed adulti.
I dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica < 10 anni di et� non sono disponibili.
L'esperienza clinica in pazienti pediatrici e in pazienti adolescenti (et� 9.17 anni) � stata limitata a pazienti con IF omozigote o sitosterolemia (vedere paragrafo 4.2). Pazienti geriatrici Le concentrazioni plasmatiche dell'ezetimibe totale sono di circa due volte maggiori negli anziani (≥ 65 anni) rispetto ai giovani (18.45 anni).
La riduzione del C-LDL ed il profilo di sicurezza sono paragonabili fra individui anziani e giovani trattati con ezetimibe (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza epatica A seguito della somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe, l'area media sotto la curva (AUC) per l'ezetimibe totale � aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child Pugh 5 o 6), rispetto a soggetti sani.
In uno studio di 14 giorni a dose multipla (10 mg/die) in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child Pugh da 7 a 9), l'AUC media per l'ezetimibe totale � aumentata di circa 4 volte al giorno 1 ed al giorno 14 rispetto ai soggetti sani.
Non � necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con insufficienza epatica lieve.
A causa degli effetti sconosciuti dell'aumentata esposizione ad ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (punteggio di Child Pugh > 9), l'ezetimibe non � raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2.
e 4.4). 14 Insufficienza renale Ezetimibe Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe in pazienti con malattia renale grave (n=8; CrCl media ≤30 ml/min), l'AUC media per l'ezetimibe totale � aumentata di circa 1,5 volte rispetto a soggetti sani (n=9), (vedere paragrafo 4.2). Un ulteriore paziente in questo studio (post trapianto del rene e trattato con terapia farmacologica multipla comprendente ciclosporina) ha avuto un'esposizione all'ezetimibe totale maggiore di 12 volte. Simvastatina In uno studio con pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche degli inibitori totali dopo una dose singola di un inibitore della HMG- CoA riduttasi correlato sono risultate di circa due volte superiori rispetto a quelle di volontari sani. Sesso Le concentrazioni plasmatiche dell'ezetimibe totale sono leggermente maggiori (circa 20%) nelle donne che negli uomini.
La riduzione del C-LDL ed il profilo di sicurezza sono paragonabili fra uomini e donne trattati con ezetimibe.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

VYTORIN In studi di somministrazione concomitante con ezetimibe e simvastatina gli effetti tossici osservati sono stati essenzialmente quelli associati tipicamente con le statine.
Alcuni degli effetti tossici sono stati pi� pronunciati di quelli osservati nel corso del trattamento con le statine da sole.
Ci� viene attribuito alle interazioni farmacocinetiche e/o farmacodinamiche nella somministrazione concomitante.
Interazioni di questo genere non si sono verificate negli studi clinici.
Episodi di miopatia si sono verificati nei ratti solo a seguito dell'esposizione a dosaggi di diverse volte maggiori rispetto al dosaggio terapeutico nell'uomo (circa 20 volte il livello di AUC per la simvastatina e 1800 volte il livello di AUC per il metabolita attivo).
Non vi � stata evidenza che la somministrazione concomitante di ezetimibe abbia avuto effetti sul potenziale miotossico della simvastatina. La somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina non � risultata teratogena nei ratti.
In conigli femmina in gravidanza � stato osservato un limitato numero di deformit� scheletriche (fusione delle vertebre caudali, ridotto numero delle vertebre caudali). In una serie di saggi in vivo ed in vitro l'ezetimibe, somministrato da solo o in somministrazione concomitante con simvastatina, non ha mostrato potenziale genotossico. Ezetimibe Studi sull�animale di tossicit� cronica con ezetimibe non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici.
Nel cane trattato per 4 settimane con ezetimibe (≥ 0,03 mg/kg/die) la concentrazione di colesterolo nella bile � aumentata di un fattore da 2,5 a 3,5.
Tuttavia in uno studio di un anno sul cane trattato con dosi fino a 300 mg/kg/die non � stato osservato un aumento di incidenza di colelitiasi o altri effetti epatobiliari.
Il valore clinico di questi dati per l�uomo non � noto.Un rischio di litogenesi associato con l�uso terapeutico dell�ezetimibe non pu� essere escluso. I test di cancerogenicit� a lungo termine sull�ezetimibe sono risultati negativi. L�ezetimibe non ha alcun effetto sulla fertilit� in entrambi i sessi nel ratto, n� � stata rilevata teratogenit� nel ratto o nel coniglio, n� � stato alterato lo sviluppo pre o post natale.
L�ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in femmine di ratto e coniglio gravide che avevano ricevuto dosi multiple di 1000 mg/kg/die. 15 Simvastatina Sulla base di studi convenzionali di farmacodinamica sugli animali, tossicit� al dosaggio ripetuto, genotossicit� e cancerogenicit�, non vi sono per il paziente altri rischi oltre a quelli attesi sulla base del meccanismo famacologico.
Ai dosaggi massimi tollerati sia nel ratto che nel coniglio, la simvastatina non ha dato luogo a malformazioni fetali, e non ha prodotto effetti su fertilit�, funzione riproduttiva o sviluppo neonatale.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Idrossianisolo butilato Acido citrico monoidrato Croscarmellosa sodica Ipromellosa Lattosio monoidrato Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Propile gallato

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

24 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare al di sopra dei 30�C. Blister: conservare nella confezione originale. Flaconi: tenere il flacone ermeticamente chiuso.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

VYTORIN 10 mg/10 mg, 10 mg/20mg, e 10 mg/40 mg Flacone bianco in polietilene ad alta densit� (HDPE), con chiusura a prova di bambino in polipropilene e gel di silicio essiccante, sigillato con apposita linguetta, contenente 100 compresse.
VYTORIN 10 mg/10 mg Blister in PVC/Alluminio poliamide saldato ad una sfoglia di alluminio mediante resina vinilica.
Le compresse possono essere estratte mediante pressione sull�alveolo in materiale plastico.
Confezioni da 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100 o 300 compresse. Blister monodose in PVC/alluminio poliamide saldato ad una sfoglia di alluminio mediante resina vinilica.
Le compresse possono essere estratte mediante pressione sull�alveolo in materiale plastico.
Confezioni da 30, 50, 100 o 300 compresse VYTORIN 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, e 10 mg/80 mg 16 Blister opaco in policlorotrifluoroetilene/PVC saldato ad una sfoglia di alluminio mediante resina vinilica.
Le compresse possono essere estratte mediante pressione sull�alveolo in materiale plastico.
Confezioni da 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100 o 300 compresse. Blister monodose in policlorotrifluoroetilene/PVC saldato ad una sfoglia di alluminio mediante resina vinilica.
Le compresse possono essere estratte mediante pressione sull�alveolo in materiale plastico.
Confezioni da 30, 50, 100 o 300 compresse. E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non vi sono istruzioni speciali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

MSD-SP Limited Hertford Road, UK-Hoddesdon, Hertfordshire EN119BU Regno Unito Tel +44 1992 452206 Fax +44 1992 479191

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

100 compresse in flacone da 10 mg/10 mg AIC n.
036690016/M 7 compresse in blister da 10 mg/10 mg AIC n.
036690028/M 10 compresse in blister da 10 mg/10 mg AIC n.
036690030/M 14 compresse in blister da 10 mg/10 mg AIC n.
036690042/M 28 compresse in blister da 10 mg/10 mg AIC n.
036690055/M 30 compresse in blister da 10 mg/10 mg AIC n.
036690067/M 50 compresse in blister da 10 mg/10 mg AIC n.
036690079/M 56 compresse in blister da 10 mg/10 mg AIC n.
036690081/M 98 compresse in blister da 10 mg/10 mg AIC n.
036690093/M 100 compresse in blister da 10 mg/10 mg AIC n.
036690105/M 300 compresse in blister da 10 mg/10 mg AIC n.
036690117/M 30 compresse in blister monodose da 10 mg/10 mg AIC n.
036690129/M 50 compresse in blister monodose da 10 mg/10 mg AIC n.
036690131/M 100 compresse in blister monodose da 10 mg/10 mg AIC n.
036690143/M 300 compresse in blister monodose da 10 mg/10 mg AIC n.
036690156/M 100 compresse in flacone da 10 mg/20 mg AIC n.
036690168/M 7 compresse in blister da 10 mg/20 mg AIC n.
036690170/M 10 compresse in blister da 10 mg/20 mg AIC n.
036690182/M 14 compresse in blister da 10 mg/20 mg AIC n.
036690194/M 28 compresse in blister da 10 mg/20 mg AIC n.
036690206/M 30 compresse in blister da 10 mg/20 mg AIC n.
036690218/M 50 compresse in blister da 10 mg/20 mg AIC n.
036690220/M 56 compresse in blister da 10 mg/20 mg AIC n.
036690232/M 98 compresse in blister da 10 mg/20 mg AIC n.
036690244/M 100 compresse in blister da 10 mg/20 mg AIC n.
036690257/M 17 300 compresse in blister da 10 mg/20 mg AIC n.
036690269/M 30 compresse in blister monodose da 10 mg/20 mg AIC n.
036690271/M 50 compresse in blister monodose da 10 mg/20 mg AIC n.
036690283/M 100 compresse in blister monodose da 10 mg/20 mg AIC n.
036690295/M 300 compresse in blister monodose da 10 mg/20 mg AIC n.
036690307/M 100 compresse in flacone da 10 mg/40 mg AIC n.
036690319/M 7 compresse in blister da 10 mg/40 mg AIC n.
036690321/M 10 compresse in blister da 10 mg/40 mg AIC n.
036690333/M 14 compresse in blister da 10 mg/40 mg AIC n.
036690345/M 28 compresse in blister da 10 mg/40 mg AIC n.
036690358/M 30 compresse in blister da 10 mg/40 mg AIC n.
036690360/M 50 compresse in blister da 10 mg/40 mg AIC n.
036690372/M 56 compresse in blister da 10 mg/40 mg AIC n.
036690384/M 98 compresse in blister da 10 mg/40 mg AIC n.
036690396/M 100 compresse in blister da 10 mg/40 mg AIC n.
036690408/M 300 compresse in blister da 10 mg/40 mg AIC n.
036690410/M 30 compresse in blister monodose da 10 mg/40 mg AIC n.
036690422/M 50 compresse in blister monodose da 10 mg/40 mg AIC n.
036690434/M 100 compresse in blister monodose da 10 mg/40 mg AIC n.
036690446/M 300 compresse in blister monodose da 10 mg/40 mg AIC n.
036690459/M 7 compresse in blister da 10 mg/80 mg AIC n.
036690461/M 10 compresse in blister da 10 mg/80 mg AIC n.
036690473/M 14 compresse in blister da 10 mg/80 mg AIC n.
036690485/M 28 compresse in blister da 10 mg/80 mg AIC n.
036690497/M 30 compresse in blister da 10 mg/80 mg AIC n.
036690509/M 50 compresse in blister da 10 mg/80 mg AIC n.
036690511/M 56 compresse in blister da 10 mg/80 mg AIC n.
036690523/M 98 compresse in blister da 10 mg/80 mg AIC n.
036690535/M 100 compresse in blister da 10 mg/80 mg AIC n.
036690547/M 300 compresse in blister da 10 mg/80 mg AIC n.
036690550/M 30 compresse in blister monodose da 10 mg/80 mg AIC n.
036690562/M 50 compresse in blister monodose da 10 mg/80 mg AIC n.
036690574/M 100 compresse in blister monodose da 10 mg/80 mg AIC n.
036690586/M 300 compresse in blister monodose da 10 mg/80 mg AIC n.
036690598/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Agosto 2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Gennaio 2006 T

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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