XELODA 150mg
torna all'INDICE farmaci


Google  CERCA FARMACI NEL SITO

  www.carloanibaldi.com

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Xeloda 150 mg compresse rivestite con film.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Capecitabina 150 mg.
Eccipiente: lattosio anidro 15,6 mg.
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film Compressa rivestita con film di colore pesca chiaro, di forma biconvessa e oblunga, con impresso �150� su un lato e �Xeloda� sull�altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Xeloda � indicato per la terapia adiuvante nei pazienti sottoposti a chirurgia per carcinoma del colon di stadio III (Dukes C) (vedere paragrafo 5.1).
Xeloda � indicato per la monoterapia di prima linea del tumore del colon-retto metastatico (vedere paragrafo 5.1).
Xeloda � indicato per il trattamento di prima linea del tumore gastrico avanzato in combinazione con un regime a base di platino (vedere paragrafo 5.1).
Xeloda in associazione a docetaxel (vedere paragrafo 5.1) � indicato nel trattamento di pazienti con tumore mammario localmente avanzato o metastatico dopo fallimento della chemioterapia citotossica.
La precedente terapia deve avere incluso un�antraciclina.
Inoltre Xeloda � indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti con tumore mammario localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di un regime chemioterapico contenente taxani e un�antraciclina o per le quali non � indicata un�ulteriore terapia con antracicline.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Xeloda deve essere prescritto solo da un medico specializzato nell�uso di agenti antineoplastici.
Le compresse di Xeloda devono essere ingerite con acqua entro 30 minuti dalla fine del pasto.
Il trattamento deve essere interrotto alla comparsa di tossicit� grave o di progressione della malattia.
I calcoli della dose standard e ridotta in base alla superficie corporea per dosaggi iniziali di Xeloda di 1250 mg/m2 e 1000 mg/m2 sono dettagliati rispettivamente nelle tabelle 1 e 2.
Posologia consigliata (vedere paragrafo 5.1): Carcinoma del colon e del colon-retto Il dosaggio consigliato di Xeloda nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon o nel trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico � 1250 mg/m2, somministrato due volte al giorno (mattino e sera; dosaggio totale giornaliero pari a 2500 mg/m2) per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo.
1 La terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon di stadio III � consigliata per la durata di 6 mesi con Xeloda 1250 mg/m2 somministrato due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo; ciascun ciclo di 3 settimane deve essere ripetuto per un totale di 8 volte (24 settimane).
Carcinoma gastrico avanzato Il dosaggio consigliato di Xeloda in combinazione con un composto a base di platino nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato � 1000 mg/m2, somministrato due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo.
La prima dose di Xeloda deve essere somministrata la sera del giorno 1 e l�ultima dose deve essere somministrata la mattina del giorno 15.
Se a questo regime viene aggiunta epirubicina, il dosaggio consigliato di Xeloda � 625 mg/m2 due volte al giorno continuativamente.
Epirubicina alla dose di 50 mg/m2 deve essere somministrata per via iniettiva in bolo il giorno 1 ogni 3 settimane.
Il composto a base di platino (cisplatino al dosaggio di 60 mg/m2 (in caso di regime triplo) - 80 mg/m2 (in caso di regime doppio) o oxaliplatino al dosaggio di 130 mg/m2) deve essere somministrato in infusione endovenosa di 2 ore il giorno 1 ogni 3 settimane. Nei pazienti in trattamento con la combinazione Xeloda pi� cisplatino si deve iniziare, prima della somministrazione di cisplatino, una pre-medicazione per mantenere un�adeguata idratazione e un trattamento antiemetico, in accordo al torna all'INDICE farmaci di cisplatino.
Carcinoma mammario In monoterapia, il dosaggio consigliato di Xeloda nel trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico � 1250 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo.
In combinazione con docetaxel, il dosaggio consigliato di Xeloda nel trattamento del carcinoma mammario metastatico � 1250 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo, in associazione a docetaxel 75 mg/m2 in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane.
Nei pazienti in trattamento con la combinazione Xeloda pi� docetaxel, prima della somministrazione di docetaxel, si deve iniziare una pre-medicazione con un corticosteroide orale, come desametasone, in accordo al torna all'INDICE farmaci di docetaxel.
Calcolo della dose di Xeloda Tabella 1: Calcolo della dose standard e ridotta di Xeloda in base alla superficie corporea, al dosaggio iniziale 1250 mg/m2 Dosaggio di 1250 mg/m2 (due volte al giorno) Dosaggio pieno Numero di compresse da Dose ridotta Dose ridotta 150 mg e/o 500 mg per (75%) (50%) 1250 mg/m2 ciascuna somministrazione (da 950 mg/m2 625 mg/m2 assumere al mattino e alla sera) Superficie Dose per singola 150 mg 500 mg Dose per Dose per corporea somministrazione singola singola (m 2) (mg) somministrazio somministrazi ne (mg) one (mg) = 1,26 1500 - 3 1150 800 1,27 � 1,38 1650 1 3 1300 800 1,39 � 1,52 1800 2 3 1450 950 1,53 � 1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67 � 1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79 � 1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93 � 2,06 2500 - 5 1950 1300 2 2,07 � 2,18 2650 1 5 2000 1300 = 2,19 2800 2 5 2150 1450 Tabella 2: Calcolo della dose standard e ridotta di Xeloda in base alla superficie corporea, al dosaggio iniziale di 1000 mg/m2 Dosaggio di 1000 mg/m2 (due volte al giorno) Dosaggio pieno Numero di compresse da Dose ridotta Dose ridotta 150 mg e/o 500 mg per (75%) (50%) 1000 mg/m2 ciascuna somministrazione (da assumere al mattino e 750 mg/m2 500 mg/m2 alla sera) Superficie Dose per singola 150 mg 500 mg Dose per Dose per corporea (m2) somministrazione singola singola (mg) somministr somministra azione (mg) zione (mg) = 1,26 1150 1 2 800 600 1,27 � 1,38 1300 2 2 1000 600 1,39 � 1,52 1450 3 2 1100 750 1,53 � 1,66 1600 4 2 1200 800 1,67 � 1,78 1750 5 2 1300 800 1,79 � 1,92 1800 2 3 1400 900 1,93 � 2,06 2000 - 4 1500 1000 2,07 � 2,18 2150 1 4 1600 1050 = 2,19 2300 2 4 1750 1100 Modifiche della posologia durante il trattamento: Generale La tossicit� causata dalla somministrazione di Xeloda pu� essere gestita con trattamento sintomatico e/o modifica del dosaggio (interruzione del trattamento o riduzione della dose).
Una volta ridotta, la dose non deve essere aumentata successivamente.
I pazienti che assumono Xeloda devono essere informati della necessit� di interrompere il trattamento immediatamente se si verifica una tossicit� di grado moderato o grave.
Le dosi di Xeloda escluse a causa di tossicit� non possono essere sostituite o reintrodotte, e il paziente deve riprendere il ciclo di trattamento programmato.
Qui di seguito sono riportate le modifiche del dosaggio consigliate in caso di tossicit�: Tabella 3: Schema di riduzione della dose di Xeloda in monoterapia (ciclo di 3 settimane o somministrazione continua) Gradi* di tossicit� Modifiche della dose durante un Modifica della dose per il NCIC ciclo di terapia ciclo successivo (% del dosaggio iniziale)  Grado 1 Mantenere il livello della dose Mantenere il livello della dose  Grado 2 - Prima comparsa Interruzione del trattamento fino al 100% - Seconda comparsa raggiungimento del grado 0-1 75% - Terza comparsa 50% - Quarta comparsa Interruzione permanente del Non applicabile trattamento  Grado 3 - Prima comparsa Interruzione del trattamento fino al 75% - Seconda comparsa raggiungimento del grado 0-1 50% 3 Gradi* di tossicit� Modifiche della dose durante un Modifica della dose per il NCIC ciclo di terapia ciclo successivo (% del dosaggio iniziale) - Terza comparsa Interruzione permanente del Non applicabile trattamento  Grado 4 - Prima comparsa Interruzione permanente 50% o Qualora la continuazione del trattamento rappresentasse un vantaggio reale per il paziente, interrompere il trattamento fino al raggiungimento del grado 0-1 - Seconda comparsa Interruzione permanente Non applicabile *sono stati seguiti i Criteri Comuni di Tossicit� (versione 1) del National Cancer Institute of Canada (NCIC) eccetto per la sindrome mano-piede Modifiche della dose per tossicit� quando Xeloda � utilizzato in cicli di 3 settimane in combinazione con altri agenti: Le modificazioni di dose per tossicit� quando Xeloda � utilizzato in cicli di 3 settimane in combinazione con altri agenti devono essere fatte in accordo alla precedente tabella 3 per Xeloda e in accordo al relativo Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto per l�altro agente.
All�inizio del ciclo di trattamento, se � indicato un posticipo del trattamento o per Xeloda o per l�altro agente, la somministrazione di entrambi gli agenti deve essere ritardata fino al raggiungimento delle condizioni per la ripresa della somministrazione di entrambi gli agenti.
Durante il ciclo di trattamento, per quelle tossicit� considerate dal medico non correlate con Xeloda (ad esempio neurotossicit� o ototossicit�), il trattamento con Xeloda deve essere continuato e il trattamento con l�altro agente interrotto in accordo alle relative informazioni prescrittive.
Se l�altro agente deve essere interrotto definitivamente, il trattamento con Xeloda pu� essere ripreso quando le condizioni per la reintroduzione di Xeloda si siano ristabilite.
Questo approccio si applica a tutte le indicazioni e a tutte le popolazioni particolari di pazienti.
Per quelle tossicit� che il medico non ritiene possano diventare gravi o essere pericolose per la vita, ad esempio alopecia, alterazione del gusto, alterazioni ungueali, il trattamento pu� essere continuato alla stessa dose senza riduzioni o interruzioni.
Modifiche della dose per tossicit� quando Xeloda � utilizzato ininterrottamente in combinazione con altri agenti: Modifiche della dose per tossicit� quando Xeloda � utilizzato ininterrottamente in combinazione con altri agenti devono essere fatte in accordo alla precedente tabella 3 per Xeloda e in accordo al relativo Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto per l�altro agente.
Conta ematologica: il trattamento con Xeloda pu� continuare fino ad un episodio di neutropenia di grado 3.
Tuttavia, il paziente deve essere costantemente monitorato e la somministrazione di Xeloda deve essere interrotta se qualsiasi evento clinico di grado 2 (ad esempio diarrea, stomatite, febbre) coincide con l�episodio di neutropenia di grado 3.
Se si verifica una neutropenia di grado 4, il trattamento con Xeloda deve essere interrotto fino alla sua risoluzione al grado 0-1.
Il trattamento deve essere ripreso solo quando la conta dei neutrofili �  1,5 x 109/l (grado 0-1).
Pazienti con conta dei neutrofili al basale < 1,5 x 109/l e/o conta piastrinica < 100 x 109/l non devono essre trattati con Xeloda.
4 Interrompere capecitabina se la conta dei neutrofili si riduce al di sotto di 1,0 x 109/l o se la conta delle piastrine si riduce al di sotto di 75 x 109/l.
Dopo il recupero, riprendere capecitabina al dosaggio pieno.
Disidratazione: la disidratazione si deve prevenire o correggere alla sua comparsa.
Pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea possono rapidamente disidratarsi.
Se si manifestasse disidratazione di grado 2 (o maggiore), si deve interrompere immediatamente la somministrazione di Xeloda e correggere la disidratazione.
Non si deve riprendere il trattamento fino alla reidratazione del paziente e alla correzione o controllo di qualsiasi causa precipitante.
Le modificazioni di dose applicate devono essere quelle corrispondenti alle cause precipitanti in accordo alle linee-guida sopra riportate.
Modifiche della posologia in particolari popolazioni di pazienti: Insufficienza epatica: non vi sono sufficienti dati di sicurezza ed efficacia per poter raccomandare modifiche del dosaggio per i pazienti affetti da insufficienza epatica.
Non esistono dati relativi alla insufficienza epatica dovuta a cirrosi o ad epatite.
Insufficienza renale: Xeloda � controindicato in pazienti affetti da insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min [Cockcroft e Gault] al basale).
L�incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti affetti da insufficienza renale moderata (clearance della creatinina pari a 30-50 ml/min al basale) � maggiore rispetto alla popolazione totale.
Si raccomanda una riduzione al 75% per una dose iniziale pari a 1250 mg/m2 nei pazienti affetti da insufficienza renale moderata al basale.
Non � richiesta una riduzione della dose per una dose iniziale di 1000 mg/m2 in pazienti con insufficienza renale moderata al basale.
Non si raccomanda alcuna modifica della dose iniziale nei pazienti affetti da insufficienza renale lieve (clearance della creatinina pari a 51.80 ml/min al basale).
Sono consigliabili un attento monitoraggio e l�interruzione immediata del trattamento se il paziente sviluppa un evento avverso di grado 2, 3 o 4 durante il trattamento, e la dose successiva deve essere modificata come indicato nella precedente tabella.
Queste raccomandazioni sulle modifiche della posologia in caso di insufficienza renale si applicano sia alla monoterapia che all�uso in combinazione (vedere anche la sezione �Anziani� riportata di seguito).
Non c�� esperienza nei bambini e adolescenti (di et� inferiore a 18 anni).
Anziani: non � necessario alcun aggiustamento della dose iniziale durante l�utilizzo di Xeloda in monoterapia.
Comunque i pazienti di et�  60 anni, rispetto ai soggetti pi� giovani, hanno pi� frequentemente riportato reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento.
E' consigliabile un attento monitoraggio dei pazienti di et�  60 anni.
In pazienti di et� uguale o superiore a 60 anni, durante la combinazione con docetaxel, si � osservato un incrementato numero di reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento e di reazioni avverse serie correlate al trattamento (vedere paragrafo 5.1).
Si raccomanda un dosaggio iniziale di Xeloda ridotto al 75% (950 mg/m2 due volte al giorno) in pazienti di et� uguale o superiore a 60 anni trattati con la combinazione Xeloda pi� docetaxel.
Se non si manifestasse tossicit� in pazienti di et�  60 anni trattati con una dose iniziale ridotta di Xeloda in combinazione con doxcetaxel, il dosaggio di Xeloda pu� essere cautamente incrementato a 1250 mg/m2 due volte al giorno.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Storia di reazioni gravi o inattese alla terapia con una fluoropirimidina, ipersensibilit� alla capecitabina o ad uno qualsiasi degli eccipienti o al fluorouracile, nei pazienti con nota deficienza di diidropirimidina deidrogenasi (DPD), durante la gravidanza e l�allattamento, nei pazienti affetti da forme gravi di leucopenia, neutropenia o trombocitopenia, nei pazienti affetti da insufficienza epatica grave, nei pazienti affetti da insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), durante il trattamento con sorivudina o suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina.
Se esistono controindicazioni ad uno qualsiasi degli agenti nel regime di combinazione, tale agente non deve essere utilizzato.
5

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Le tossicit� che limitano il dosaggio comprendono diarrea, dolori addominali, nausea, stomatite e sindrome mano-piede (reazione cutanea mano-piede, eritrodisestesia palmo-plantare).
La maggior parte delle reazioni avverse � reversibile e non necessita di interruzione permanente della terapia, anche se pu� rendersi necessaria una sospensione o riduzione dei dosaggi. Diarrea.
Xeloda pu� indurre la comparsa di diarrea, osservata nel 50% dei pazienti.
I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e, in caso di disidratazione, devono essere loro somministrati liquidi ed elettroliti.
Pu� essere somministrato trattamento antidiarroico standard (ad es.
loperamide).
Per diarrea di grado 2 secondo i Criteri Comuni di Tossicit� del NCIC si intende un incremento da 4 a 6 scariche al giorno o scariche notturne, per diarrea di grado 3 un incremento da 7 a 9 scariche al giorno o incontinenza e malassorbimento, e per diarrea di grado 4 un incremento superiore o uguale a 10 scariche al giorno o diarrea molto emorragica o necessit� di supporto parenterale.
Se si verifica una diarrea di grado 2, 3 o 4 la somministrazione di Xeloda deve essere immediatamente interrotta fino a quando la diarrea si risolve o diminuisce di intensit� sino al grado 1.
In seguito a diarrea di grado 3 o 4, le dosi successive di Xeloda devono essere ridotte o si deve sospendere il trattamento in maniera permanente (grado 4). Sindrome mano-piede (nota anche come reazione cutanea mano-piede o eritrodisestesia palmo-plantare o eritema delle estremit� indotto da chemioterapia).
La sindrome mano-piede di grado 1 � definita come intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, edema o eritema indolore delle mani e/o dei piedi e/o fastidio che non impedisce il normale svolgimento delle attivit� del paziente.
La sindrome mano-piede di grado 2 � definita come eritema e edema dolorosi alle mani e/o ai piedi e/o fastidio che influisce sullo svolgimento delle attivit� quotidiane del paziente. La sindrome mano-piede di grado 3 � definita come desquamazione umida, ulcerazione, formazione di vesciche e forti dolori alle mani e/o ai piedi e/o grave fastidio che rende impossibile l�attivit� lavorativa del paziente o lo svolgimento delle attivit� quotidiane.
Se dovesse verificarsi sindrome mano-piede di grado 2 o 3 sospendere la somministrazione di Xeloda fino alla risoluzione o riduzione dell�intensit� dei sintomi al grado 1.
Dopo il verificarsi di sindrome mano-piede di grado 3, i dosaggi successivi di Xeloda devono essere diminuiti.
Quando Xeloda e cisplatino sono utilizzati in combinazione, non � raccomandato l�uso di vitamina B6 (piridoxina) per il trattamento sintomatico o di profilassi secondaria della sindrome mano-piede, in quanto casi pubblicati hanno dimostrato che pu� ridurre l�efficacia di cisplatino.
Cardiotossicit�.
La terapia con fluoropirimidine � stata associata a cardiotossicit�, comprendente infarto del miocardio, angina, aritmia, shock cardiogeno, morte improvvisa e alterazioni elettrocardiografiche.
Dette reazioni avverse possono verificarsi pi� frequentemente nei pazienti con precedente anamnesi di malattia dell�arteria coronarica.
Aritmia cardiaca, angina pectoris, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia sono stati riportati dai pazienti che assumevano Xeloda.
I pazienti con storie significative di cardiopatia, aritmia e angina pectoris devono essere considerati con cautela (vedere paragrafo 4.8).
Ipo- o ipercalemia.
Ipo- o ipercalemia � stata riportata durante il trattamento con Xeloda.
I pazienti con pre-esistente storia di ipo- o ipercalemia devono essere considerati con cautela (vedere paragrafo 4.8).
Malattie del sistema nervoso centrale o periferico.
I pazienti affetti da malattie del sistema nervoso centrale o periferico, per esempio metastasi cerebrale o neuropatia, devono essere considerati con cautela (vedere paragrafo 4.8).
Diabete mellito o disturbi elettrolitici.
I pazienti affetti da diabete mellito o disturbi elettrolitici, vista la possibilit� di aggravamento durante il trattamento con Xeloda, devono essere considerati con cautela.
6 Anticoagulanti cumarino-derivati.
In uno studio sull�interazione con la somministrazione di una singola dose di warfarin, si � registrato un significativo incremento dell�AUC media (+57%) di S-warfarin.
Questi dati suggeriscono un�interazione, probabilmente dovuta all�inibizione dell�isoenzima 2C9 del citocromo P450 da parte della capecitabina.
I pazienti che assumono anticoagulanti orali cumarino-derivati insieme a Xeloda devono essere monitorati regolarmente per l�eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (INR o PT) e il dosaggio degli anticoagulanti deve essere aggiustato di conseguenza (vedere paragrafo 4.5).
Insufficienza epatica.
In assenza di dati sulla sicurezza e l�efficacia in pazienti con insufficienza epatica, l�utilizzo di Xeloda deve essere attentamente monitorato in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza di metastasi del fegato.
La somministrazione di Xeloda deve essere interrotta se si verificano aumenti della bilirubina, correlati al trattamento, maggiori di 3,0 x LSN o aumenti delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST), correlati al trattamento, maggiori di 2,5 x LSN.
Il trattamento con Xeloda in monoterapia pu� essere ripreso quando la bilirubina si riduce a  3,0 x LSN o le aminotransferasi epatiche si riducono a  2,5 x LSN.
Per il trattamento di combinazione con Xeloda e docetaxel, vedere anche il paragrafo 4.2.
Insufficienza renale.
L�incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti affetti da insufficienza renale moderata (clearance della creatinina pari a 30-50 ml/min) � maggiore rispetto alla totalit� della popolazione (vedere paragrafo 4.2 e 4.3).
Poich� questo medicinale contiene lattosio anidro come eccipiente, pazienti affetti da rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp e malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere tale medicinale.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Interazioni con altri medicinali: Anticoagulanti cumarino-derivati: in pazienti trattati contemporaneamente con Xeloda e anticoagulanti cumarino-derivati, come per esempio warfarina e fenprocumone, sono stati riportati alterazione dei parametri della coagulazione e/o emorragie.
Tali reazioni si sono verificate entro diversi giorni e fino a diversi mesi dall�inizio della terapia con Xeloda e, in alcuni casi, entro un mese dall�interruzione della terapia con Xeloda.
In studio clinico sull�interazione farmacocinetica, dopo la somministrazione di una singola dose di 20 mg di warfarin, il trattamento con Xeloda ha incrementatato del 57% l�AUC di S-warfarin con un incremento del 91% del valore di INR.
Poich� il metabolismo di R-warfarin non � stato alterato, questi dati suggeriscono che la capecitabina riduce l�isoenzima 2C9 ma non ha effetti sugli isoenzimi 1A2 e 3A4.
I pazienti che assumono anticoagulanti cumarino-derivati insieme a Xeloda devono essere monitorati regolarmente per l�eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (PT o INR) e il dosaggio degli anticoagulanti deve essere aggiustato di conseguenza.
Fenitoina: durante il trattamento concomitante di Xeloda e fenitoina sono stati registrati incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, risultanti in sintomi da intossicazione da fenitoina in singoli casi.
I pazienti che assumono fenitoina in concomitanza con Xeloda devono essere monitorati regolarmente per l�eventuale verificarsi di incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina.
Acido folinico: uno studio sull�associazione di Xeloda e acido folinico ha mostrato che l�acido folinico non ha effetti significativi sulla farmacocinetica dello Xeloda e dei suoi metaboliti.
Tuttavia, l�acido folinico produce effetti sulla farmacodinamica dello Xeloda: la dose massima tollerata di Xeloda da sola a regimi intermittenti � 3000 mg/m2 al giorno, mentre quando Xeloda era associato ad acido folinico (30 mg p.o.
due volte al giorno) la dose massima tollerata di Xeloda scendeva a soltanto 2000 mg/m2 al giorno.
7 Sorivudina e analoghi: � stata riportata una interazione farmaceutica clinicamente significativa tra sorivudina e 5.FU, risultante dall�inibizione della diidropirimidina deidrogenasi da parte della sorivudina.
Questa interazione, che porta ad un aumento della tossicit� della fluoropirimidina, � potenzialmente fatale.
Per questo motivo Xeloda non deve essere somministrato con sorivudina o i suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina (vedere paragrafo 4.3).
Antiacidi: � stato studiato l�effetto di un antiacido contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina.
Si � verificato un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche della capecitabina e di un metabolita (5�-DFCR); non si � verificato alcun effetto sui 3 metaboliti principali (5�-DFUR, 5.FU e FBAL).
Allopurinolo: sono state osservate interazioni del 5.FU con allopurinolo, con possibile diminuizione dell�efficacia del 5.FU.
Si deve evitare l�uso concomitante di allopurinolo e Xeloda.
Interazione con il citocromo P-450: per le potenziali interazioni con gli isoenzimi 1A2, 2C9 e 3A4, vedere le interazioni con gli anticoagulanti cumarino-derivati.
Interferone alfa: la dose massima tollerata di Xeloda � risultata pari a 2000 mg/m2 al giorno quando assunto in associazione con interferone alfa-2a (3 MUI/m2 al giorno), rispetto a 3000 mg/m2 al giorno quando Xeloda era somministrato da solo.
Radioterapia: la dose massima tollerata di Xeloda in monoterapia utilizzando il regime intermittente � di 3000 mg/m2 al giorno mentre, quando combinato con radioterapia per il carcinoma del retto, la dose massima tollerata di Xeloda � 2000 mg/m2 al giorno, usando sia una somministrazione continua che una somministrazione giornaliera da luned� a venerd� in concomitanza al ciclo di trattamento radioterapico di 6 settimane.
Interazione con il cibo: in tutti gli studi clinici i pazienti erano stati informati di dover assumere Xeloda nei 30 minuti successivi al pasto.
Poich� gli attuali dati relativi alla sicurezza e all�efficacia si basano sulla somministrazione del farmaco con cibo, si raccomanda di somministrare Xeloda con cibo.
La somministrazione con cibo diminuisce la percentuale di assorbimento di capecitabina (vedere paragrafo 5.2).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi con Xeloda su donne in gravidanza; si pu� tuttavia ritenere che Xeloda se somministrato a donne in stato di gravidanza possa provocare danni al feto.
In studi sulla tossicit� durante la riproduzione svolti sugli animali, la somministrazione di Xeloda ha provocato letalit� embrionale e teratogenicit�.
Questi risultati sono gli effetti attesi dei derivati della fluoropirimidina.
Xeloda � controindicato in gravidanza.
Le donne in et� fertile devono essere informate al fine di evitare il rischio di gravidanza durante il trattamento con Xeloda.
In caso di gravidanza durante il trattamento con Xeloda, la paziente dovr� essere informata relativamente al rischio potenziale per il feto. Non � noto se Xeloda sia escreto nel latte materno.
Notevoli quantit� di capecitabina e dei suoi metaboliti sono state ritrovate nel latte del topo durante il periodo dell�allattamento.
Sospendere l'allattamento al seno durante il periodo di trattamento con Xeloda.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Xeloda altera lievemente la capacit� di guidare veicoli o di usare macchinari.
Xeloda pu� indurre capogiri, stato di affaticamento e nausea.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Le reazioni avverse al farmaco considerate essere possibilmente, probabilmente o scarsamente correlate alla somministrazione di Xeloda sono state ottenute da studi clinici effettuati su pi� di 2000 8 pazienti con Xeloda in monoterapia (in adiuvante nel carcinoma del colon, nel trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico e nel carcinoma mammario metastatico), con Xeloda in combinazione con docetaxel nel carcinoma metastatico della mammella dopo fallimento della chemioterapia citotossica e con Xeloda in combinazione con diversi agenti nel carcinoma gastrico avanzato.
In questa sezione sono presentati i dati di sicurezza derivanti da pazienti inclusi negli studi clinici relativi alla monoterapia e alla terapia di combinazione.
Per l�esperienza successiva alla commercializzazione vedere oltre.
Vedere il paragrafo 5.1 Propriet� farmacodinamiche per i dettagli sugli studi pi� importanti, inclusi i disegni dello studio e i risultati di efficacia pi� importanti.
Le reazioni avverse correlate al trattamento pi� frequentemente riportate sono state disturbi gastrointestinali (specialmente diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), affaticamento e la sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare).
Per classificare le reazioni avverse al farmaco in base alla loro frequenza sono usati i seguenti termini:
molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, < 1/10) e non comune ( 1/1000, < 1/100).
All�interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono riportate in ordine di gravit� decrescente.
Xeloda in monoterapia:
I dati di sicurezza relativi a Xeloda in monoterapia sono stati ottenuti da oltre 1900 pazienti.
La tabella 4 elenca le reazioni avverse al farmaco associate all�uso di Xeloda in monoterapia nei tre studi clinici principali sul trattamento in adiuvante per il carcinoma del colon e per il carcinoma del colon-retto metastatico.
Ciascuna reazione avversa al farmaco � stata inserita nello specifico gruppo di frequenza in accordo all�incidenza globale derivante da un�analisi raggruppata dei dati di sicurezza ottenuti da questi tre principali studi clinici sul carcinoma del colon-retto.
Le reazioni avverse al farmaco correlate al trattamento pi� frequentemente riportate sono state disturbi gastrointestinali, in particolare diarrea, nausea, vomito, stomatite e la sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare).
I profili di sicurezza di Xeloda in monoterapia per i pazienti con carcinoma metastatico della mammella, con carcinoma metastatico del colon-retto e sottoposti a terapia adiuvante per il carcinoma del colon sono paragonabili.
Tabella 4:
Riassunto delle reazioni avverse al farmaco riportate in pazienti trattati con Xeloda in monoterapia nel trattamento in adiuvante del carcinoma del colon e del carcinoma del colon-retto metastatico Sistema corporeo Molto comune Comune Non comune ( 1/10) (  1/100 - < 1/10) (  1/1000 - < 1/100) TUTTI GRADI TUTTI I GRADI GRAVI E/O PERICOLOSI PER LA VITA (GRADO 3.4) O CONSIDERATI CLINICAMENTE RILEVANTI 9 Infezioni ed infestazioni - Herpes simplex Sepsi Nasofaringite Infezione del tratto Infezione del tratto urinario respiratorio inferiore Cellulite Tonsillite Faringite Candidiasi orale Influenza Gastroenterite Infezione fungina Infezione da Herpes Infezione Ascesso dentale Tumori benigni, - - Lipoma maligni e non specificati Patologie del sistema - Neutropenia Neutropenia febbrile emolinfopoietico Anemia Pancitopenia Granulocitopenia Trombocitopenia Leucopenia Anemia emolitica Disturbi del sistema - - Ipersensibilit� immunitario Disturbi del Anoressia Disidratazione Diabete metabolismo e della Riduzione dell�appetito Ipokaliemia nutrizione Disturbi dell�appetito Malnutrizione Ipertrigliceridemia Disturbi psichiatrici - Insonnia Stato confusionale Depressione Attacco di panico Depressione dell�umore Riduzione della libido Patologie del sistema - Mal di testa Afasia nervoso Letargia Disturbi della memoria Capogiro Atassia Parestesia Sincope Disgeusia Disturbi dell�equilibrio Disturbi sensori Neuropatia periferica Patologie dell'occhio - Aumento della Ridotta acuit� visiva lacrimazione Diplopia Congiuntivite Irritazione dell�occhio Patologie dell'orecchio - - Capogiro e del labirinto Dolore all�orecchio Patologie cardiache - - Angina instable Angina pectoris Ischemia miocardica Fibrillazione atriale Aritmia Tachicardia Tachicardia sinusale Palpitazioni 10 Patologie vascolari - Tromboflebite Trombosi venosa profonda Ipertensione Petecchie Ipotensione Arrossamenti Senso di freddo alle estremit� Patologie respiratorie, - Dispnea Embolia polmonare toraciche e Epistassi Pneumotorace mediastiniche Tosse Emottisi Rinorrea Asma Dispnea da sforzo Patologie Diarrea Emorragia Ostruzione intestinale gastrointestinali Vomito gastrointestinale Ascite Nausea Costipazione Enterite Stomatite Dolore all�addome Gastrite Dolore addominale superiore Disfagia Dispepsia Dolore all�addome Flatulenza inferiore Secchezza delle fauci Esofagite Perdita di feci Disturbi addominale Malattia da reflusso gastroesofageo Colite Patologie epatobiliari - Iperbilirubinemia / Ittero bilirubinemia/ incremento bilirubinemia Patologie della cute e Sindrome da Rash Ulcerazione della pelle del tessuto eritrodisestesia palmo- Alopecia Rash sottocutaneo plantare Eritema Orticaria Pelle secca Reazione da Prurito fotosensitivit� Iperpigmentazione Eritema palmare cutanea Rigonfiamento facciale Rash maculare Porpora Desquamazione pelle Dermatite Disturbi di pigmentazione Disturbi ungueali Patologie del sistema - Dolore all�estremit� Rigonfiamento delle muscoloscheletrico e Dolore alla schiena articolazioni del tessuto connettivo Artralgia Dolore osseo Dolore facciale Rigidit� musculosheletrica Debolezza muscolare Patologie renali e - - Idronefrosi urinarie Incontinenza urinaria Ematuria Nicturia Patologie dell'apparato - - Emorragia vaginale riproduttivo e della mammella 11 Patologie sistemiche e Affaticamento Piressia Edema condizioni relative alla Astenia Letargia Brividi sede di Edema periferico Malattia simil-somministrazione Malessere influenzale Dolore toracico non
-   Rigidit� cardiaco Esami diagnostici - Perdita di peso Sangue nelle feci Alterazioni della Aumento del rapporto funzionalit� epatica internazionale normalizzato Ipercreatininemia Aumento della temperatura corporea Traumatismo, - - Vescicola avvelenamento e Overdose complicazioni da procedura Anomalie di laboratorio registrate con Xeloda in monoterapia:
La tabella 5 elenca le anomalie di laboratorio di tutti i gradi osservati con Xeloda in monoterapia nei tre principali studi relativi al trattamento in adiuvante del carcinoma del colon e del carcinoma metastatico del colon-retto.
Ciascuna anomalia di laboratorio � stata inserita nello specifico gruppo di frequenza in accordo all�incidenza globale derivate da un�analisi raggruppata dei dati di sicurezza ottenuti da questi tre principali studi clinici sul carcinoma del colon-retto.
Tabella 5:
Anomalie di laboratorio osservate in pazienti trattati con Xeloda in monoterapia.
Grado dell�anomalia Molto comune Comune Non comune ( 1/10) (  1/100 - < 1/10) (  1/1000 - < 1/100) Pazienti con anomalia Riduzione Aumento del calcio - di grado da 1 a 4 dell�emoglobina Riduzione di neutrofili/granulociti Riduzione delle piastrine Riduzione dei linfociti Riduzione del sodio Riduzione del potassio Riduzione del calcio Aumento della bilirubina Aumento della fosfatasi alcalina Aumento di ALAT (SGPT) Aumento di ASAT (SGOT) Pazienti con grado 3/4 Riduzione dei linfociti Riduzione Riduzione del sodio Aumento della dell�emoglobina Riduzione del bilirubina Riduzione dei potassio neutrofili/granulociti Aumento del calcio Riduzione delle Aumento di ASAT piastrine (SGOT) Riduzione del calcio Aumento della fosfatasi alcalina 12 Aumento di ALAT (SGPT) Pazienti con grado 4 - Riduzione dei Riduzione neutrofili/granulociti dell�emoglobina Riduzione dei linfociti Riduzione delle Riduzione del calcio piastrine Aumento della Riduzione del sodio bilirubina Riduzione del potassio Aumento del calcio Aumento della fosfatasi alcalina Aumento di ALAT (SGPT) Aumento di ASAT (SGOT) Xeloda in combinazione con cisplatino:
I dati di sicurezza relativi a Xeloda in combinazione con cisplatino sono stati ottenuti da oltre 150 pazienti.
La tabella 6 elenca le reazioni avverse al farmaco associate all�uso di Xeloda in combinazione con cisplatino nel principale studio clinico effettuato sul carcinoma gastrico.
Le reazioni avverse al farmaco evidenziate sono quelle osservate in aggiunta a quelle osservate con Xeloda in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza pi� elevata rispetto a Xeloda in monoterapia.
Ciascuna reazione avversa al farmaco � stata inserita nello specifico gruppo di frequenza in accordo all�incidenza osservata nel principale studio clinico.
Nello studio ML17032 l�incidenza della sindrome mano-piede nella combinazione Xeloda e cisplatino � stata del 22% (tutti i gradi) e del 4% (grado 3) (vedere paragrafo 5.1).
Tabella 6:
Riassunto delle reazioni avverse al farmaco riportate in pazienti trattati con Xeloda in combinazione con cisplatino in aggiunta a quelle osservate con Xeloda in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza pi� elevata rispetto a Xeloda in monoterapia.
Sistema corporeo Molto comune Comune Non comune (  1/10) (  1/100 - < 1/10) ( 1/1000 - < 1/100) TUTTI I GRADI TUTTI I GRADI GRAVI E/O PERICOLOSI PER LA VITA (GRADO 3.4) O CONSIDERATI CLINICAMENTE RILEVANTI 13 Sistema corporeo Molto comune Comune Non comune (  1/10) (  1/100 - < 1/10) ( 1/1000 - < 1/100) TUTTI I GRADI TUTTI I GRADI GRAVI E/O PERICOLOSI PER LA VITA (GRADO 3.4) O CONSIDERATI CLINICAMENTE RILEVANTI Infezioni ed - Herpes zoster - infestazioni Infezione del tratto urinario Tumori benigni, - - Leucemia aleucemica maligni e non specificati Patologie del sistema Neutropenia Trombocitopenia - emolinfopoietico Leucopenia Depressione midollare Anemia Disturbi del - Ipokaliemia Iponatremia metabolismo e della Iponatremia Disidratazione nutrizione Iperglicemia Riduzione dell�appetito Disturbi psichiatrici
-   Disturbi del sonno - Patologie del sistema - Neuropatia Capogiri nervoso Neuropatia periferica sensoriale Ipoestesia Patologie dell'orecchio - Tinnito - e del labirinto Ipoacusia Patologie - Emorragia dell�addome Emorragia gastrointestinali superiore gastrointestinale Ulcerazione della bocca superiore Gastrite Costipazione Ulcerazione della bocca Dolore addominale Patologie epatobiliari - Alterazione della - funzionalit� epatica Patologie della cute e - Iperidrosi - del tessuto sottocutaneo Patologie del sistema - Mialgia - muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Patologie renali e - - Insufficienza renale urinarie Insufficienza renale acuta Patologie sistemiche e - Infiammazione delle Affaticamento condizioni relative alla mucose Malessere sede di somministrazione Esami diagnostici - Riduzione della - clearance renale della creatinina 14 Xeloda in combinazione con docetaxel:
I dati di sicurezza relativi a Xeloda in combinazione con docetaxel sono stati ottenuti da oltre 250 pazienti.
La tabella 7 elenca le reazioni avverse al farmaco associate all�uso di Xeloda in combinazione con docetaxel nel principale studio clinico effettuato sul carcinoma metastatico della mammella.
Le reazioni avverse al farmaco evidenziate sono quelle osservate in aggiunta a quelle osservate con Xeloda in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza pi� elevata rispetto a Xeloda in monoterapia.
Ciascuna reazione avversa � stata inserita nello specifico gruppo di frequenza in accordo all�incidenza osservata nel principale studio clinico.
Tabella 7:
Riassunto delle reazioni avverse al farmaco nei pazienti trattati con Xeloda in combinazione con docetaxel in aggiunta a quelle osservate con Xeloda in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza pi� elevata rispetto a Xeloda in monoterapia Sistema corporeo Molto comune Comune Non comune (  1/10) ( 1/100 - < 1/10) ( 1/1000 - < 1/100) TUTTI I GRADI TUTTI I GRADI GRAVI E/O PERICOLOSI PER LA VITA (GRADO 3.4) O CONSIDERATI CLINICAMENTE RILEVANTI Infezioni e infestaztioni - Candidiasi orale - Patologie del sistema Febbre neutropenica - - emolinfopoietico (grado 3.4) Disturbi del Riduzione appetito - - metabolismo e della nutrizione Patologie del sistema Alterazione del gusto Neuropatia periferica Alterazione del gusto nervoso Parestesia Parestesia Cefalea Patologie dell'occhio Aumentata - - lacrimazione Patologie vascolari Edema arto inferiore Alterazioni Faringite - Epistassi dell�apparato Tosse respiratorio, del torace e del mediastino Patologie Costipazione - - gastrointestinali Dispepsia Patologie della cute e Alopecia Rash eritematoso Rash eritematoso del tessuto sottocutaneo Disturbi ungueali Discolorazioni ungueali Onicolisi Patologie del sistema Mialgia - - muscoloscheletrico e Artralgia del tessuto connettivo Patologie sistemiche e Piressia Dolore all�arto Dolore all�arto condizioni relative alla Debolezza Dolore sede di somministrazione Xeloda in combinazione con oxaliplatino:
15 Le reazioni avverse al farmaco evidenziate in pazienti trattati con Xeloda in combinazione con oxaliplatino in aggiunta a quelle osservate con Xeloda in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza pi� elevata rispetto a Xeloda in monoterapia comprendono:
reazioni avverse al farmaco molto comuni:
anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, neuropatia; reazioni avverse al farmaco comuni:
sanguinamento.
Xeloda in combinazione con epirubicina e oxaliplatino:
Le reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4 evidenziate in pazienti trattati con Xeloda in combinazione con epirubicina e oxaliplatino in aggiunta a quelle osservate con Xeloda in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza pi� elevata rispetto a Xeloda in monoterapia comprendono:
Reazioni avverse al farmaco di grado 3 e grado 4 molto comuni:
leucopenia, neutropenia, letargia; Reazioni avverse al farmaco di grado 3 e grado 4 comuni:
anemia, trombocitopenia, neutropenia febbrile, neuropatia periferica, infezione, febbre, tromboembolismo.
Xeloda in combinazione con epirubicina e cisplatino:
Le reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4 evidenziate in pazienti trattati con Xeloda in combinazione con epirubicina e cisplatino in aggiunta a quelle osservate con la monoterapia di Xeloda o osservate nei gruppi di frequenza pi� elevata confrontate con la monoterapia di Xeloda comprendono:
Reazioni avverse al farmaco di grado 3 e grado 4 molto comuni:
leucopenia, neutropenia, anemia, letargia, tromboembolismo; Reazioni avverse al farmaco di grado 3 e grado 4 comuni:
trombocitopenia, neutropenia febbrile, neuropatia periferica, infezione, febbre.
Esperienza successiva alla commercializzazione Le seguenti reazioni avverse serie addizionali sono state identificate durante l�esposizione post-marketing:
- Molto raro:
stenosi del dotto lacrimale.
- Molto raro:
insufficienza epatica ed epatite colestatica sono state riportate durante gli studi clinici e durante l�esposizione post-marketing.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Le manifestazioni di sovradosaggio acuto sono rappresentate da nausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione gastrointestinale ed emorragie, e depressione del midollo osseo.
La gestione clinica del sovradosaggio deve avvenire tramite terapia convenzionale e intervento medico di supporto al fine di correggere le manifestazioni cliniche presenti e di prevenire eventuali possibili complicanze delle stesse.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: citostatico (antimetabolita), codice ATC: L01BC06 La capecitabina � una fluoropirimidina carbamato non citotossica, che agisce come precursore somministrabile per via orale della forma citotossica 5.fluorouracile (5.FU).
La capecitabina � attivata tramite diversi passaggi enzimatici (vedere paragrafo 5.2).
L�enzima coinvolto nella conversione finale in 5.FU, la timidina fosforilasi (ThyPase), si ritrova nei tessuti tumorali, ma anche nei tessuti normali, ma generalmente ad una concentrazione inferiore.
Nei modelli tumorali da xenotrapianto umano la capecitabina ha dimostrato di avere un effetto sinergico in associazione a docetaxel, che pu� essere correlato alla iperegolazione della timidina fosforilasi da parte di docetaxel.
� stato osservato che il metabolismo del 5.FU nel percorso anabolico blocca la reazione di metilazione dell'acido deossiuridilico in acido timidilico, interferendo cos� nella sintesi dell'acido 16 deossiribonucleico (DNA).
L'incorporazione di 5.FU porta inoltre all'inibizione della sintesi del RNA e delle proteine.
Poich� DNA e RNA sono essenziali per la divisione e la crescita cellulare, il 5.FU pu� dar luogo a una deficienza di timidina che provoca la crescita non bilanciata e la morte cellulare.
Gli effetti della deprivazione di DNA e RNA sono particolarmente marcati nelle cellule con crescita pi� rapida e che metabolizzano il 5.FU pi� velocemente.
Carcinoma del colon e del colon-retto: Terapia adiuvante con Xeloda nel carcinoma del colon I dati che derivano da uno studio clinico multicentrico, randomizzato, controllato di fase III in pazienti con carcinoma del colon in stadio III (Dukes C) supportano l�uso di Xeloda per la terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon (Studio X-ACT).
In questo studio, 1987 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Xeloda (1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane, seguite da 1 settimana di riposo, come cicli di 3 settimane per 24 settimane) o 5.FU e leucovorin (schema Mayo Clinic: 20 mg/m2 leucovorin e.v.
seguiti da 425 mg/m2 bolo di 5.FU e.v., nei giorni da 1 a 5, ogni 28 giorni per 24 settimane).
Xeloda � risultato almeno equivalente al 5.FU/LV e.v.
nella sopravvivenza libera da malattia nella popolazione per protocollo (HR 0,89; 95% CI 0,76.1,04).
In tutta la popolazione randomizzata la differenza tra Xeloda e 5.FU/LV per la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale ha evidenziato una HR di 0,87 (95% CI 0,75.1,00; p=0,053) e 0,84 (95% CI 0,69.1,01; p=0,071) rispettivamente.
La sopravvivenza libera da recidiva, eliminando i pazienti morti per cause non correlate alla malattia o al trattamento (per la sopravvivenza libera da malattia queste morti sono considerate come eventi), � risultata statisticamente differente in favore di Xeloda rispetto a 5.FU/LV HR 0,86 (95% CI 0,74.0,99; p=0,041).
Il follow-up mediano al tempo dell�analisi � stato di 3,8 anni.
Monoterapia con Xeloda nel carcinoma del colon-retto metastatico I dati di due studi clinici con uguale disegno, multicentrici, randomizzati, controllati, di fase III supportano l�uso di Xeloda per il trattamento di prima linea del tumore metastatico del colon-retto.
In questi studi 603 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Xeloda (1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana e somministrati in cicli di 3 settimane).
604 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 5.FU e leucovorin (regime Mayo: 20 mg/m2 leucovorin e.v.
seguiti da 425 mg/m2 di 5.FU in bolo per via endovenosa, ai giorni da 1 a 5, ogni 28 giorni).
Le percentuali di risposta obiettiva globale nell�intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) sono state: 25,7% (Xeloda) rispetto a 16,7% (regime Mayo); p < 0,0002.
Il tempo mediano alla progressione � stato di 140 giorni (Xeloda) rispetto a 144 giorni (regime Mayo).
La sopravvivenza mediana � stata di 392 giorni (Xeloda) rispetto a 391 giorni (regime Mayo).
Non sono attualmente disponibili dati di confronto sulla monoterapia con Xeloda nel tumore del colon-retto verso i regimi di associazione di prima linea.
Carcinoma gastrico avanzato: I dati che derivano da uno studio clinico multicentrico, randomizzato, controllato di fase III in pazienti con carcinoma gastrico avanzato supportano l�uso di Xeloda nel trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato (ML17032).
In questo studio, 160 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Xeloda (1000 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguiti da 7 giorni di riposo) e cisplatino (80 mg/m2 in infusione endovenosa di 2 ore ogni 3 settimane).
Un totale di 156 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 5.FU (800 mg/m2 al giorno, in infusione continua dal giorno 1 al giorno 5 ogni 3 settimane) e cisplatino (80 mg/m2 in infusione endovenosa di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane).
Xeloda in combinazione con cisplatino ha dimostrato la non-inferiorit� rispetto a 5.FU in combinazione con cisplatino in termini di sopravvivenza libera da progressione nell�analisi per protocollo (hazard ratio 0,81; IC al 95% 0,63.1,04).
La mediana della sopravvivenza libera da progressione � stata di 5,6 mesi (Xeloda + cisplatino) rispetto a 5,0 mesi (5.FU + cisplatino).
L�hazard ratio per la durata della sopravvivenza (sopravvivenza globale) � stata simile all�hazard ratio per la sopravvivenza libera da progressione (hazard ratio 0,85; IC al 95% 0,64.1,13).
La mediana della durata della sopravvivenza � stata di 10,5 mesi (Xeloda + cisplatino) rispetto a 9,3 mesi (5.FU + cisplatino).
17 I dati che derivano da uno studio clinico multicentrico, randomizzato, di fase III di confronto tra capecitabina e 5.FU e tra oxaliplatino e cisplatino in pazienti con carcinoma gastrico avanzato supportano l�uso di Xeloda nel trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato (REAL-2).
In questo studio, 1002 pazienti sono stati randomizzati con un disegno 2x2 fattoriale a uno dei seguenti 4 bracci:  ECF: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), cisplatino (60 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e 5.FU (200 mg/m2 somministrato giornalmente in infusione continua mediante catetere centrale).
 ECX: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), cisplatino (60 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e Xeloda (625 mg/m2 due volte al giorno continuativamente).
 EOF: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), oxaliplatino (130 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e 5.FU (200 mg/m2 somministrato giornalmente in infusione continua mediante catetere centrale).
 EOX: epirubicina (50 mg/m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), oxaliplatino (130 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e Xeloda (625 mg/m2 due volte al giorno continuativamente).
L�analisi primaria sull�efficacia nella popolazione per protocollo ha dimostrato la non-inferiorit� in termini di sopravvivenza globale per capecitabina verso i regimi a base di 5.FU (hazard ratio 0,86; IC al 95% 0,75.0,99) e per oxaliplatino verso regimi a base di cisplatino (hazard ratio 0,92; IC al 95% 0,80-1,05).
La mediana della sopravvivenza globale � stata di 10,9 mesi nei regimi a base di capecitabina e 9,6 mesi in quelli contenenti 5.FU.
La mediana della sopravvivenza globale � stata di 10,1 mesi nei regimi a base di cisplatino e di 10,4 mesi nei regimi a base di oxaliplatino.
Xeloda � stato anche utilizzato in combinazione con oxaliplatino nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato.
Studi con Xeloda in monoterapia indicano che Xeloda ha attivit� nel carcinoma gastrico avanzato.
Carcinoma mammario Terapia di combinazione con Xeloda e docetaxel nel carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico I dati di uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato, controllato, supportano l�utilizzo di Xeloda in associazione a docetaxel per il trattamento di pazienti con tumore mammario localmente avanzato o metastatico in progressione dopo chemioterapia citotossica che includeva un�antraciclina.
In questo studio 255 pazienti sono state randomizzate al trattamento con Xeloda (1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana e docetaxel 75 mg/m2 in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane).
256 pazienti sono state randomizzate al trattamento con docetaxel da solo (100 mg/m2 in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane).
La sopravvivenza � stata superiore nel braccio di combinazione Xeloda + docetaxel (p = 0,0126).
La sopravvivenza mediana � stata di 442 giorni (Xeloda + docetaxel) rispetto a 352 giorni (docetaxel da solo).
La percentuale di risposta obiettiva globale riscontrabile nell�intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) � stata di 41,6% (Xeloda + docetaxel) rispetto a 29,7% (docetaxel da solo); p = 0,0058.
Il tempo alla progressione della malattia � stato superiore nel braccio di combinazione Xeloda + docetaxel (p < 0,0001).
Il tempo mediano alla progressione � stato di 186 giorni (Xeloda + docetaxel) rispetto a 128 giorni (docetaxel da solo).
Monoterapia con Xeloda dopo fallimento con chemioterapia contenente taxani, antracicline e dove la terapia con antracicline non � indicata I dati di due studi clinici multicentrici di fase II supportano l�utilizzo di Xeloda in monoterapia per il trattamento di pazienti in progressione dopo chemioterapia che includeva taxani e un�antraciclina o per le quali non sia indicata un�ulteriore terapia con antracicline.
In questi studi 236 pazienti in totale sono state trattate con Xeloda (1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana).
La percentuale di risposta obiettiva globale (valutazione dello sperimentatore) � stata del 18 20% (primo studio) e del 25% (secondo studio).
Il tempo mediano alla progressione � stato di 93 e 98 giorni.
La sopravvivenza mediana � stata di 384 e 373 giorni.
Generale: L�analisi dei dati di sicurezza in pazienti trattati con Xeloda in monoterapia (carcinoma del colon-retto) con insufficienza renale basale ha dimostrato un aumento dell�incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento, rispetto ai pazienti con normale funzionalit� renale (36% nei pazienti senza insufficienza renale n="2"68, rispetto a 41% nei pazienti con insufficienza renale lieve n="2"57 e 54% nei pazienti con insufficienza renale moderata n="5"9) (vedere paragrafo 5.2).
I pazienti con insufficienza renale moderata mostrano una aumentata percentuale di riduzione della dose (44%) rispetto a 33% e 32% per i pazienti senza insufficienza renale o con insufficienza renale lieve, e un aumento della percentuale di uscita precoce dallo studio (21% dei ritiri durante i primi due cicli) rispetto a 5% e 8% per i pazienti senza insufficienza renale o con insufficienza renale lieve.
Un�analisi dei dati di sicurezza in pazienti di et� uguale o superiore a 60 anni trattati con Xeloda in monoterapia e un�analisi dei pazienti trattati con la terapia di combinazione Xeloda pi� docetaxel ha evidenziato un incremento dell�incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento e delle reazioni avverse serie correlate al trattamento, in confronto ai pazienti di et� inferiore a 60 anni.
I pazienti di et�  60 anni trattati con Xeloda pi� docetaxel hanno anche avuto pi� interruzioni precoci del trattamento dovute a reazioni avverse, in confronto ai pazienti di et� < 60 anni.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La farmacocinetica della capecitabina � stata valutata su un intervallo di dose di 502.3514 mg/m2/die.
I parametri della capecitabina, 5�-deossi-5.fluorocitidina (5�-DFCR) e 5�-deossi-5.fluorouridina (5�-DFUR) misurati ai giorni 1 e 14 erano simili.
L�AUC del 5.FU al giorno 14 era superiore del 30%-35%.
La riduzione della dose di capecitabina diminuisce l�esposizione sistemica al 5.FU in maniera pi� che dose-proporzionale, a causa della non lineare farmacocinetica relativa al metabolita attivo.
Assorbimento: dopo somministrazione orale, la capecitabina � assorbita completamente e rapidamente; successivamente si converte completamente nei metaboliti 5'-DFCR e 5'-DFUR.
La somministrazione con il cibo diminuisce la percentuale di assorbimento della capecitabina, ma provoca soltanto un minore effetto sulla AUC di 5'-DFUR e sulla AUC del successivo metabolita 5.FU.
Al dosaggio di 1250 mg/m2 al giorno 14 somministrato dopo i pasti, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax in �g/ml) della capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5.FU e FBAL sono state rispettivamente di 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 e 5,46.
Il tempo per il raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche massime (Tmax in ore) � stato di 1,50 - 2,00 - 2,00 - 2,00 e 3,34.
I valori della AUC0- in gh/ml sono stati 7,75 - 7,24 - 24,6 - 2,03 e 36,3.
Legame proteico: studi effettuati in vitro sul plasma umano hanno evidenziato che la capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR e 5.FU sono legate alle proteine, principalmente all'albumina, in percentuali rispettivamente pari a 54%, 10%, 62% e 10%.
Metabolismo: la capecitabina � dapprima metabolizzata dalla carbossilesterasi epatica in 5'-DFCR, che viene poi convertita in 5'-DFUR ad opera della citidina deaminasi, localizzata principalmente nei tessuti del fegato e del tumore.
Si ha poi un'ulteriore attivazione catalitica del 5'-DFUR ad opera della timidina fosforilasi (ThyPase).
Gli enzimi coinvolti nell�attivazione catalitica sono presenti nei tessuti tumorali, ma anche nei tessuti sani, anche se generalmente in quantit� inferiore.
La biotrasformazione sequenziale enzimatica della capecitabina in 5.FU porta a pi� elevate concentrazioni all�interno dei tessuti neoplastici.
Nei tumori del colon-retto la generazione di 5.FU sembra essere in gran parte localizzata nelle cellule stromali del tumore.
Dopo la somministrazione orale della capecitabina a pazienti con tumore colorettale, il rapporto della concentrazione di 5.FU nei tumori colorettali rispetto ai tessuti adiacenti era di 3,2 (con variazione da 0,9 a 8,0).
Il rapporto della concentrazione di 5.FU nel tumore rispetto al plasma era di 21,4 (con variazione da 3,9 a 59,9, n=8), mentre il rapporto nei tessuti sani rispetto al plasma era di 8,9 (con variazione da 3,0 a 25,8, n=8).
E� stata misurata l�attivit� della timidina fosforilasi che � risultata essere 4 volte superiore nel tumore colorettale primitivo rispetto ai 19 valori riportati nel tessuto normale adiacente.
Sulla base di studi di immunoistochimica, la timidina fosforilasi sembra essere in gran parte localizzata nelle cellule stromali del tumore.
Il 5.FU � successivamente catabolizzato dall�enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) nel molto meno tossico diidro-5.fluorouracile (FUH2).
La diidropirimidasi agisce sull�anello pirimidinico per ottenere l�acido 5.fluoro-ureidopropionico (FUPA).
Infine, la -ureido-propionasi trasforma il FUPA in -fluoro--alanina (FBAL) che � eliminata con le urine.
L�attivit� della diidropirimidina deidrogenasi (DPD) � il fattore critico limitante.
La carenza di DPD pu� indurre una aumentata tossicit� della capecitabina (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).
Eliminazione: l�emivita di eliminazione (t1/2 in ore) di capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5.FU e FBAL � stata rispettivamente di 0,85 - 1,11 - 0,66 - 0,76 e 3,23.
La capecitabina e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente nelle urine; il 95,5% della dose di capecitabina somministrata � stato ritrovato nelle urine.
L�escrezione fecale � minima (2,6%).
Il principale metabolita escreto nelle urine � FBLA, che rappresenta il 57% della dose somministrata.
Circa il 3% della dose somministrata � escreto nelle urine come farmaco immodificato.
Terapia in associazione: studi di fase I sulla valutazione degli effetti di Xeloda sulla farmacocinetica di docetaxel o paclitaxel e viceversa hanno dimostrato che non vi � alcun effetto di Xeloda sulla farmacocinetica di docetaxel o paclitaxel (Cmax e AUC) e che non vi � alcun effetto di docetaxel o paclitaxel sulla farmacocinetica di 5�-DFUR.
Farmacocinetica in particolari popolazioni di pazienti: � stata condotta una analisi di farmacocinetica campionaria in seguito a trattamento con Xeloda somministrato alla dose di 1250 mg/m2 due volte al giorno in 505 pazienti affetti da tumore del colon-retto.
Il sesso, la presenza o l�assenza di metastasi epatica al basale, lo Status della performance secondo Karnofsky, la bilirubina totale, l�albumina sierica, ASAT e ALAT non hanno influito in maniera statisticamente significativa sulla farmacocinetica di 5�-DFUR, 5.FU e FBAL.
Pazienti con insufficienza epatica dovuta a metastasi del fegato: uno studio di farmacocinetica ha mostrato che la biodisponibilit� della capecitabina e l�esposizione a 5.FU possono aumentare in pazienti tumorali con insufficienza epatica da lieve a moderata dovuta a metastasi del fegato, rispetto ai pazienti senza insufficienza epatica.
Non si ha disponibilit� di dati di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica grave.
Pazienti con insufficienza renale: in base agli esiti di uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti tumorali con insufficienza renale da lieve a grave, non si ha alcuna evidenza del fatto che la clearance della creatinina abbia effetti sulla farmacocinetica del farmaco immodificato e di 5.FU.
E� stato trovato che la clearance della creatinina influenza l�esposizione sistemica a 5�-DFUR (aumento del 35% della AUC quando la clearance della creatinina diminuisce del 50%) e a FBAL (aumento del 114% della AUC quando la clearance della creatinina diminuisce del 50%).
FBAL � un metabolita privo di attivit� antiproliferativa.
Pazienti anziani: In base alle analisi di farmacocinetica condotte su una popolazione di pazienti di varie et� (da 27 a 86 anni) e di cui 234 (46%) pazienti erano di et� superiore o uguale a 65 anni, l�et� non influisce sulla farmacocinetica di 5�-DFUR e 5.FU.
La AUC di FBAL aumentava con l�et� (un incremento del 20% dell�et� porta a un incremento del 15% nella AUC di FBAL).
Tale incremento � probabilmente dovuto a una variazione della funzionalit� renale.
Fattori etnici: a seguito della somministrazione orale di capecitabina al dosaggio di 825 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni, pazienti giapponesi (n=18) hanno evidenziato una Cmax di circa il 36% inferiore e una AUC del 24% pi� bassa per la capecitabina rispetto ai pazienti di razza caucasica (n="2"2).
I pazienti giapponesi hanno anche evidenziato una Cmax di circa il 25% inferiore e una AUC del 34% pi� bassa per la FBAL rispetto ai pazienti di razza caucasica.
La rilevanza clinica di queste differenze � sconosciuta.
Non sono state riscontrate differenze significative nell�esposizione ad altri metaboliti (5'-DFCR, 5'-DFUR e 5.FU).
20

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

In studi sulla tossicit� con somministrazioni ripetute, la somministrazione giornaliera di capecitabina, per via orale, alle scimmie cynomolgus e ai topi ha prodotto effetti tossici a livello gastrointestinale e del sistema ematopoietico e linfatico, tipici delle fluoropirimidine.
Tali tossicit� erano reversibili.
E� stata osservata tossicit� della cute, caratterizzata da alterazioni degenerative/regressive, dovuta alla capecitabina.
La capecitabina non ha evidenziato tossicit� epatiche e del SNC.
Tossicit� cardiovascolare (per esempio prolungamento dell�intervallo PR e dell�intervallo QT) � stata individuata nella scimmia cynomolgus dopo somministrazione (100 mg/kg) per via endovenosa, ma non dopo ripetute somministrazioni di dosaggio (1379 mg/m2/die) per via orale.
Uno studio di carcinogenicit� nel topo della durata di due anni non ha prodotto alcuna evidenza di carcinogenicit� dovuta a capecitabina. Nel corso di studi standard sulla fertilit�, i topi femmina che hanno assunto capecitabina hanno evidenziato disturbi della fertilit�; tale effetto � risultato comunque reversibile dopo un periodo di sospensione del farmaco.
Inoltre, durante uno studio di 13 settimane si sono avute variazioni atrofiche e degenerative negli organi riproduttivi dei topi maschi; tali effetti erano comunque reversibili dopo un periodo di sospensione del farmaco.
Studi sulla embriotossicit� e teratogenicit� nei topi hanno mostrato un aumento, correlato alla dose, di riassorbimento fetale e teratogenicit�.
Nella scimmia si sono osservati aborti e letalit� embrionale a dosi elevate, ma non teratogenicit�.
La capecitabina non � risultata mutagena in vitro per i batteri (test di Ames) o per le cellule di mammifero (test di mutazione del gene V79/HPRT di hamster cinese).
Tuttavia, come gli altri analoghi nucleosidici (ad es.
5.FU), la capecitabina risultava clastogenica nei linfociti umani (in vitro) e ha mostrato un trend positivo nel test (in vivo) dei micronuclei nel midollo osseo del topo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa: lattosio anidro, croscarmellosa sodica, ipromellosa, cellulosa microcristallina, magnesio stearato.
Rivestimento della compressa: ipromellosa, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo e rosso (E172), talco.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

21 Non conservare a temperatura superiore ai 30�C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Natura: Blister in PVC/PE/PVDC Contenuto: 60 compresse rivestite con film (6 blister da 10 compresse)

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/00/163/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 2 febbraio 2001 Data del primo rinnovo: 2 febbraio 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Marzo 2007 I

 

home

 


Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
carloanibaldi.com - Copyright � 2000-2012 - Anibaldi.it@Network - Tutti i diritti riservati.
[http://www.carloanibaldi.com/terapia/schede/summary.htm]