XYREM
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Xyrem 500 mg/ml soluzione orale

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Un ml di Xyrem contiene 500 mg di sodio oxibato. Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione orale. La soluzione orale � da limpida a leggermente opalescente.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento della narcolessia con cataplessia in pazienti adulti.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia deve essere iniziata e mantenuta sotto il controllo di un medico specialista nel trattamento dei disturbi del sonno.
A causa del ben noto potenziale di abuso del sodio oxibato, il medico deve valutare i pazienti con anamnesi positiva per abuso di farmaci (vedere paragrafo 4.4). La dose iniziale raccomandata � di 4,5 g/die (9 ml di Xyrem) suddivisa in due dosi uguali da 2,25 g/dose (4,5 ml/dose).
La dose deve essere aumentata gradualmente in base all�efficacia ed alla tollerabilit� (vedere paragrafo 4.4) fino ad un massimo di 9 g/die suddiviso in due dosi uguali da 4,5 g/dose (9 ml/dose) tramite incrementi o decrementi della dose di 1,5 g/die (ad esempio 0,75 g/dose oppure 1,5 ml/dose).
Si raccomanda di far trascorrere un minimo di uno-due settimane tra un incremento di dosaggio e l�altro.
La dose di 9 g/die non deve essere superata a causa della possibile comparsa di sintomi gravi a dosaggi di 18 g/die o superiori (vedere paragrafo 4.4). Insieme a Xyrem sono forniti una siringa dosatrice da 10 ml e due bicchieri dosatori da 90 ml.
Prima dell�assunzione, ogni dose di Xyrem deve essere diluita nel bicchiere dosatore con 60 ml di acqua. Non devono essere somministrate dosi unitarie di 4,5 g a meno che tale dosaggio non sia stato preventivamente titolato sul singolo paziente. Poich� il cibo riduce significativamente la biodisponibilit� del sodio oxibato, i pazienti devono mangiare alcune ore (2 � 3) prima di assumere la prima dose di Xyrem al momento di coricarsi.
I pazienti devono mantenere sempre lo stesso intervallo di tempo tra l�assunzione ed il pasto. Uso di Xyrem Xyrem deve essere assunto per via orale al momento di coricarsi e di nuovo tra 2,5 e 4 ore pi� tardi.
Si raccomanda di preparare entrambe le dosi di Xyrem nello stesso momento prima di andare a letto. Xyrem � fornito per essere usato con una siringa graduata di misurazione ed un bicchiere dosatore con tappo a prova di bambino.
Ogni dose esatta di Xyrem deve essere preparata nel bicchiere dosatore e diluita con 60 ml di acqua prima dell�ingestione. Interruzione del trattamento con Xyrem Gli effetti dovuti all�interruzione della somministrazione di sodio oxibato non sono stati sistematicamente valutati in studi clinici controllati (vedere paragrafo 4.4). Se il paziente ha interrotto il trattamento da pi� di 14 giorni consecutivi si deve ricominciare la titolazione dalla dose pi� bassa Pazienti con insufficienza epatica La dose iniziale deve essere dimezzata in pazienti con insufficienza epatica e la risposta agli incrementi posologici deve essere monitorata attentamente (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con insufficienza renale I pazienti con insufficienza renale devono seguire un regime dietetico che riduca l�apporto di sodio (vedere paragrafo 4.4). Pazienti anziani Durante l�assunzione di sodio oxibato i pazienti anziani devono essere sottoposti ad un attento controllo per rilevare una compromissione della funzione motoria e/o cognitiva (vedere paragrafo 4.4). Pazienti pediatrici La sicurezza e l�efficacia nei bambini e negli adolescenti non � stata dimostrata e perci� l�uso nei pazienti di et� inferiore ai 18 anni non � raccomandato.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al sodio oxibato o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Il sodio oxibato � controindicato nei pazienti con deficit della succinico semialdeide deidrogenasi. Il sodio oxibato � controindicato nei pazienti precedentemente trattati con oppioidi o barbiturici.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Xyrem pu� potenzialmente indurre depressione respiratoria. Potenziale d�abuso e dipendenza Il principio attivo di Xyrem � il sodio oxibato, il quale � il sale sodico del gamma idrossibutirrato (GHB), una sostanza attiva ad azione deprimente sul Sistema Nervoso Centrale (SNC) con un ben noto potenziale di abuso.
Il medico deve valutare i pazienti con anamnesi positiva per abuso di farmaci e seguire attentamente questi pazienti. Sono stati riportati casi di dipendenza a seguito di uso illecito di GHB a frequenti dosi ripetute (da 18 a 250 g/die) in eccesso rispetto all�intervallo di dosi terapeutiche.
Sebbene non ci sia alcuna chiara evidenza di insorgenza della dipendenza nei pazienti che assumono sodio oxibato a dosaggi terapeutici, questa possibilit� non pu� essere esclusa. Depressione del SNC L�uso combinato di alcool o qualsiasi altro farmaco ad azione deprimente sul SNC con sodio oxibato pu� potenziare gli effetti depressori del sodio oxibato sul SNC.
Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di evitare l�uso di alcool in associazione con sodio oxibato. Pazienti con porfiria Il sodio oxibato � considerato pericoloso nei pazienti con porfiria poich� ha dimostrato di essere porfirogenico in animali o in sistemi in vitro. Depressione respiratoria Il sodio oxibato pu� anche potenzialmente indurre depressione respiratoria.
Apnea e depressione respiratoria sono state osservate in soggetti sani a digiuno dopo una singola assunzione di 4,5 g (due volte la dose iniziale raccomandata).
I pazienti devono essere interrogati riguardo ai segni di depressione del SNC o respiratoria.
Particolare cautela deve essere osservata nei pazienti con un disturbo respiratorio sottostante. All�incirca l�80% dei pazienti trattati con sodio oxibato durante gli studi clinici hanno mantenuto l�uso di uno stimolante del SNC.
Non � noto se questo influenza la respirazione durante la notte.
Prima di aumentare la dose di sodio oxibato (vedere paragrafo 4.2), il medico deve essere consapevole che fino al 50% dei pazienti con narcolessia manifesta apnea durante il sonno. Benzodiazepine Data la possibilit� di incrementare il rischio di depressione respiratoria, l�uso concomitante di benzodiazepine con Xyrem deve essere evitato. Eventi neuropsichiatrici I pazienti possono manifestare confusione durante il trattamento con sodio oxibato.
Se ci� dovesse verificarsi, dovranno essere sottoposti ad una valutazione complessiva e dovr� essere considerato un appropriato intervento su base individuale.
Altri eventi neuropsichiatrici includono psicosi, paranoia, allucinazioni ed agitazione.
Il verificarsi di disturbi del pensiero e/o di anormalit� comportamentali quando i pazienti sono trattati con sodio oxibato richiede un�attenta ed immediata valutazione. La comparsa di depressione nei pazienti in trattamento con sodio oxibato richiede un�attenta ed immediata valutazione.
Pazienti con storia pregressa di malattie depressive e/o tentativi di suicidio devono essere seguiti con particolare attenzione per quanto riguarda l�insorgenza di sintomi depressivi durante l�assunzione di sodio oxibato. Se un paziente manifesta incontinenza urinaria o fecale durante la terapia con sodio oxibato, il medico deve considerare l�opportunit� di eseguire accertamenti per escludere eziologie sottostanti. Durante gli studi clinici, nei pazienti trattati con sodio oxibato sono stati riportati casi di sonnambulismo.
Non � chiaro se alcuni o tutti gli episodi corrispondono a vero sonnambulismo (una parasonnia che insorge durante il sonno non-REM) o ad un qualsiasi altro disturbo medico specifico. Ai pazienti che manifestano sonnambulismo deve essere ricordato il rischio di lesione o di autolesionismo.
Pertanto, episodi di sonnambulismo devono essere valutati attentamente e devono essere presi in considerazione i dovuti provvedimenti. Apporto di sodio I pazienti che assumono sodio oxibato avranno un apporto aggiuntivo quotidiano di sodio compreso in un intervallo tra 0,75 g (per una dose di 4,5 g/die (9 ml) di Xyrem) e 1,6 g (per una dose di 9 g/die (18 ml) di Xyrem).
Un regime dietetico finalizzato alla riduzione dell�apporto di sodio deve essere tenuto in debita considerazione nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca, ipertensione o compromissione della funzionalit� renale (vedere paragrafo 4.2). Pazienti con compromissione della funzionalit� epatica Nei pazienti con funzionalit� epatica compromessa si avr� un incremento dell�emivita di eliminazione e dell�esposizione sistemica al sodio oxibato (vedere paragrafo 5.2).
Perci�, in tali pazienti, la dose iniziale deve essere dimezzata e la risposta agli incrementi di dose strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.2). Anziani L�esperienza nell�uso di sodio oxibato negli anziani � molto limitata.
Pertanto, durante l�assunzione di sodio oxibato, i pazienti anziani devono essere sottoposti ad un attento controllo per rilevare una compromissione della funzionalit� motoria e/o cognitiva. Infanzia ed adolescenza La sicurezza e l�efficacia nei bambini e negli adolescenti non sono state dimostrate e perci� l�uso nei pazienti di et� inferiore ai 18 anni non � raccomandato. Pazienti epilettici Sono state osservate crisi epilettiche in pazienti trattati con sodio oxibato.
Nei pazienti con epilessia, la sicurezza e l�efficacia del sodio oxibato non sono state dimostrate e pertanto l�uso in questi pazienti non � raccomandato. Effetto rebound e sindrome da astinenza Gli effetti dovuti all�interruzione del trattamento con sodio oxibato non sono stati sistematicamente valutati in studi clinici controllati.
In alcuni pazienti la cataplessia pu� ripresentarsi con una maggiore frequenza a seguito della sospensione della terapia con sodio oxibato; ci� potrebbe tuttavia essere dovuto alla normale variabilit� della patologia.
Sebbene l�esperienza maturata nel corso degli studi clinici in pazienti affetti da narcolessia/cataplessia, trattati con sodio oxibato alle dosi terapeutiche, non abbia mostrato una chiara evidenza di sindrome da interruzione del trattamento, in rari casi, eventi come insonnia, cefalea, ansia, capogiri, disturbi del sonno, sonnolenza, allucinazioni e disturbi psicotici sono stati osservati a seguito di sospensione del trattamento con GHB.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

L�uso combinato di alcool con sodio oxibato, pu� potenziare gli effetti depressori del sodio oxibato sul SNC.
Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di evitare l�uso di qualsiasi bevanda alcolica in associazione con sodio oxibato. Il sodio oxibato non deve essere usato in combinazione con sedativi ipnotici o altri depressori del SNC. Studi di interazione farmacologica in adulti sani non hanno dimostrato alcuna interazione farmacocinetica tra sodio oxibato e protriptilina cloridrato (un antidepressivo), zolpidem tartrato (un ipnotico) e modafinil (uno stimolante).
Comunque, le interazioni farmacodinamiche con questi farmaci non sono state valutate. La somministrazione contemporanea di omeprazolo (un farmaco che altera il pH gastrico) non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sodio oxibato.
Il dosaggio di sodio oxibato non richiede pertanto aggiustamenti quando viene somministrato contemporaneamente con inibitori della pompa protonica. Studi in vitro con un pool di microsomi del fegato umano indicano che il sodio oxibato non inibisce significativamente l�attivit� degli isoenzimi umani (vedere paragrafo 5.2) Poich� il sodio oxibato � metabolizzato dalla GHB deidrogenasi, esiste un rischio potenziale di interazione con i farmaci che stimolano o inibiscono questo enzima (ad esempio valproato, fenitoina o etosuccimide).
Non sono stati eseguiti studi di interazione nell�uomo. Durante gli studi clinici il sodio oxibato � stato somministrato contemporaneamente con agenti stimolanti del SNC circa nell�80% dei pazienti.
Non � noto se questo abbia effetto sulla respirazione durante la notte. Nel trattamento della cataplessia sono stati usati farmaci antidepressivi.
Non si pu� escludere un possibile effetto additivo tra antidepressivi e sodio oxibato.
La percentuale di eventi avversi � risultata aumentata nei casi in cui il sodio oxibato veniva somministrato contemporaneamente con antidepressivi triciclici.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Studi sugli animali non hanno dimostrato alcuna evidenza di teratogenicit� ma � stata osservata mortalit� embrionale in studi sia nei ratti sia nei conigli (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati adeguati riguardanti l�uso del sodio oxibato durante il primo trimestre di gravidanza.
Dati limitati provenienti da pazienti durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza non hanno evidenziato alcuna malformazione o tossicit� fetale/neonatale da sodio oxibato. Il sodio oxibato non � raccomandato durante la gravidanza. Allattamento Non � noto se il sodio oxibato sia escreto nel latte materno.
L�allattamento al seno non � raccomandato durante il trattamento con Xyrem.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Il sodio oxibato ha una notevole influenza sulla capacit� di guidare veicoli e di usare macchinari. Per almeno 6 ore dall�assunzione di sodio oxibato, i pazienti non devono impegnarsi in attivit� che richiedono una completa vigilanza mentale o coordinazione motoria, come utilizzare macchinari o guidare veicoli. I pazienti che assumono per la prima volta sodio oxibato, finch� non hanno verificato se questo farmaco ha su di loro effetti che si protraggono fino al giorno successivo, devono prestare estrema cautela quando guidano l�auto, utilizzano macchinari difficili da condurre, o eseguono qualsiasi altra attivit� che potrebbe essere pericolosa o che richieda la massima attenzione.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Le reazioni avverse al farmaco riportate pi� comunemente sono capogiri, nausea e cefalea, tutti comparsi in una percentuale compresa tra il 10 e il 20% dei pazienti. Frequenza stimata: molto comune ( 1/10); comune (da  1/100 a < 1/10); non comune (da  1/1.000 a < 1/100); raro (da  1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non noto (non pu� essere stimato con i dati disponibili). Disturbi del sistema immunitario: Non noto: ipersensibilit� Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Comune: anoressia Disturbi psichiatrici: Comuni: sogni anomali, confusione, disorientamento, incubi, sonnambulismo, depressione, disturbi del sonno, cataplessia, ansiet�, insonnia, insonnia media, nervosismo Non comuni: psicosi, paranoia, alterazione del pensiero, allucinazioni, agitazione, tentato suicidio, insonnia iniziale Non noto: ideazione suicidaria Patologie del sistema nervoso: Molto comuni: capogiri, cefalea Comuni: paralisi da sonno, sonnolenza, tremore, disordini dell�equilibrio, disturbi dell�attenzione, ipoestesia, parestesia, sedazione Non comuni: mioclono, amnesia, sindrome delle gambe senza riposo Non noto: convulsioni Patologie dell'occhio: Comune: visione offuscata Patologie vascolari: Comuni: ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Comuni: dispnea, russamento Non noto: depressione respiratoria Patologie gastrointestinali: Molto comuni: nausea (la frequenza della nausea � pi� elevata nelle donne rispetto agli uomini) Comuni: vomito, dolore alla parte superiore dell�addome, diarrea Non comune: incontinenza fecale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comuni: sudorazione Non comune: rash Non noto: orticaria Patologie del sistema muscoloscheletrico del tessuto connettivo e osseo: Comune: crampi muscolari, artralgia Patologie renali e urinarie: Comune: enuresi notturna, incontinenza urinaria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Comuni: astenia, affaticamento, sentirsi ubriaco, edema periferico Esami diagnostici: Non comune: perdita di peso, aumento della pressione sanguigna Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura: Comune: caduta In alcuni pazienti la cataplessia pu� ripresentarsi con una frequenza pi� elevata a seguito dell�interruzione della terapia con sodio oxibato; cosa che potrebbe tuttavia essere dovuta alla normale variabilit� della patologia.
Sebbene l�esperienza maturata nel corso degli studi clinici in pazienti affetti da narcolessia/cataplessia, trattati con sodio oxibato alle dosi terapeutiche, non abbia mostrato una chiara evidenza di sindrome da interruzione del trattamento, in rari casi, eventi avversi come insonnia, cefalea, ansia, capogiri, disturbi del sonno, sonnolenza, allucinazioni e disturbi psicotici sono stati osservati a seguito di sospensione del trattamento con GHB.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Le informazioni relative ai segni ed ai sintomi associati al sovradosaggio di sodio oxibato sono limitate.
La maggior parte dei dati derivano dall�uso illecito di GHB.
Il sodio oxibato � il sale sodico del GHB.
Eventi associati alla sindrome da interruzione sono stati osservati al di fuori dell�intervallo terapeutico. I pazienti hanno mostrato diversi gradi di depressione della coscienza che possono oscillare rapidamente tra uno stato confusionale e uno stato di agitazione combattiva con atassia e coma. Possono essere osservate emesi (anche con deterioramento dello stato di coscienza), diaforesi, cefalea e deterioramento delle capacit� motorie.
E� stata riportata visione offuscata.
A dosi pi� elevate � stato osservato un aumento della profondit� del coma.
Sono stati riportati casi di mioclono e crisi tonico- cloniche.
Sono stati riferiti casi di compromissione della frequenza e della profondit� del respiro e di depressione respiratoria tale da porre il paziente in pericolo di vita, rendendo necessarie l�intubazione e la ventilazione.
Sono state osservate apnea e respirazione di Cheyne-Stokes.
Bradicardia e ipotermia possono accompagnare gli stati di incoscienza cos� come ipotonia muscolare, ma i riflessi tendinei rimangono immutati.
La bradicardia ha dimostrato di rispondere alla somministrazione endovenosa di atropina. Una lavanda gastrica pu� essere valutata se si sospetta l�ingestione concomitante di altre sostanze.
Poich�, in presenza del deterioramento dello stato di coscienza pu� verificarsi emesi, devono essere garantite una postura appropriata (posizione di decubito laterale sinistro) ed una protezione delle vie respiratorie tramite intubazione.
Sebbene il riflesso del vomito possa essere assente nei pazienti in stato di coma profondo, anche i pazienti in stato di incoscienza possono opporsi all�intubazione e quindi pu� essere necessario ricorrere ad una rapida induzione (senza l�uso di sedativi). Nessuna inversione degli effetti depressori centrali del sodio oxibato pu� essere attesa con la somministrazione di flumazenil.
Non sono disponibili prove sufficienti per raccomandare l�uso di naloxone nel trattamento del sovradosaggio da GHB.
L�uso della emodialisi e di altre forme di rimozione extracorporea di farmaci non sono state studiate in caso di sovradosaggio da sodio oxibato.
Comunque, a causa del rapido metabolismo del sodio oxibato, questi provvedimenti non sono giustificati.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci del sistema nervoso, codice ATC: N07XX04 acido idrossibutirrico. Il sodio oxibato � un depressore del sistema nervoso centrale che riduce l�eccessiva sonnolenza diurnae la cataplessia in pazienti con narcolessia e modifica l'architettura del sonno riducendo il sonnonotturno frammentato.
Il preciso meccanismo per mezzo del quale il sodio oxibato produce un effetto� sconosciuto; si ritiene comunque che il sodio oxibato agisca favorendo il sonno ad onda lenta (delta)e stabilizzando il sonno notturno.
Il sodio oxibato, somministrato prima del sonno notturno,incrementa gli stadi 3 e 4 del sonno ed aumenta la latenza del sonno riducendo la frequenza dei periodidi comparsa del sonno REM (SOREMPs).
Potrebbero essere coinvolti altri meccanismi ancora da chiarire.Nel database degli studi clinici, pi� dell�80% dei pazienti ha mantenuto l�uso concomitante di uno stimolante. L�efficacia del sodio oxibato nel trattamento dei sintomi della narcolessia � stata stabilita in quattrostudi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli (studio 1,2, 3 e 4) condotti con pazienti affetti da narcolessia con cataplessia ad eccezione dello studio 2 in cuila cataplessia non era richiesta per l�arruolamento.
L�uso concomitante di stimolanti � stato permessoin tutti gli studi (eccetto per la fase di trattamento attivo dello studio 2); gli antidepressivi sono stati interrotti prima del trattamento attivo in tutti gli studi ad eccezione dello studio 2- In ogni studio, la dose giornaliera � stata divisa in due dosi uguali.
La prima dose � stata assunta di sera all'ora di coricarsi e la seconda dose � stata assunta da 2,5 a 4 ore pi� tardi. Tabella 1            Riassunto degli studi clinici eseguiti utilizzando sodio oxibato per il trattamento della narcolessia 

 Studio  Efficacia primaria  N=  Efficacia secondaria  Durata Trattamentoattivo e dose(g/die)
 Studio 1 EDS (ESS);CGIc  246 MWT/architettura delsonno/cataplessia/Naps/FOSQ  8 settimane  Xyrem 4,5 � 9
 Studio 2  EDS (MWT)  231  Architettura del sonno/ESS/CGIc/Naps  8 settimane Xyrem 6 � 9Modafinil200 � 600 mg
Studio 3 Cataplessia 136 EDS (ESS)/CGIc/Naps 4 settimane Xyrem 3 � 9
Studio 4 Cataplessia 55 Nessuna 4 settimane Xyrem 3 � 9

EDS � Excessive Daytime Sleepiness (eccessiva sonnolenza diurna); ESS � Epworth Sleepiness Scale (scala della sonnolenza di Epworth); MWT � Maintenance of Wakefulness Test (test di mantenimento della veglia); Naps � Number of inadvertent daytime naps (numero di riposi diurni involontari); CGIc � Clinical Global Impression of Change (impressione clinica globale di cambiamento); FOSQ � Functional Outcome of Sleep Questionnaire (esito funzionale del questionario del sonno) Lo studio 1 ha arruolato 246 pazienti con narcolessia e ha incluso un periodo di titolazione di una settimana.
Le misurazioni primarie di efficacia sono state i cambiamenti nell'eccessiva sonnolenza diurna, misurata tramite la scala della sonnolenza di Epworth (ESS), e la modifica della gravit� complessiva dei sintomi di narcolessia del paziente valutati dallo sperimentatore utilizzando come misura l'impressione clinica globale di cambiamento (CGI-c). Tabella 2            Riassunto dei valori di EES nello studio 1- 

Scala della sonnolenza di Epworth (ESS; range 0-24)
 Dose gruppo[g/die (n)]   Basale   Endpoint  Mediana dei cambiamenti rispetto al basale Cambiamento dalbasale rispetto al placebo (valore p)
Placebo (60) 17,3 16,7 -0,5 -
4,5 (68) 17,5 15,7 -1,0 0,119
6 (63) 17,9 15,3 -2,0 0,001
9 (55) 17,9 13,1 -2,0 < 0,001

 Tabella 3            Riassunto dei dati di CGI-c nello studio 1- 

Impressione clinica globale di cambiamento (CGI-c)
Dose gruppo[(g/die (n)] Responders*N (%) Cambiamento dal basale rispettoal placebo(valore p)
Placebo (60) 13 (21,7) -
4,5 (68) 32 (47,1) 0,002
6 (63) 30 (47,6) < 0,001
9 (55) 30 (54,4) < 0,001

* I valori CGI-c sono stati analizzati definendo come responders quei pazienti in cui il miglioramento� stato molto buono o buono.Lo studio 2 ha comparato gli effetti della somministrazione orale di sodio oxibato, modafinil e del sodio oxibato + modafinil verso placebo nel trattamento della sonnolenza diurna nella narcolessia.
Durante il periodo di 8 settimane in doppio cieco, i pazienti hanno assunto modafinil alla loro dosestabilita o una dose eqauivalente di placebo.
La dose di sodio oxibato o equivalente in placebo � statadi 6 g/die per le prime 4 settimane ed � stata incrementata a 9 g/die per le restanti 4 settimane.
Lamisura di efficacia primaria � stata l'eccessiva sonnolenza diurna misurata come risposta obbiettiva inMWT (Maintenance of Wakefulness Test, test di mantenimento della veglia). Tabella 4            Riassunto dei valori di MWT nello studio 2- 

Studio 2
 Dose gruppo  Basale  Endpoint Cambiamentomedio rispetto al basale Endpointparagonato al placebo
Placebo (56) 9,9 6,9 - 2,7 -
Sodio oxibato(55)  11,5  11,3  0,16  < 0,001
Modafinil (63) 10,5 9,8 - 0,6 0,004
Sodio oxibato +Modafinil (57)  10,4  12,7  2,3  < 0,001

 Lo studio 3 ha arruolato 136 pazienti narcolettici con cataplessia da moderata a severa (mediana di 21attacchi cataplettici per settimana) al basale.
La misura di efficacia primaria di questo studio � stata la frequenza degli attacchi cataplettici. Tabella 5            Riassunto dei risultati dello studio 3- 

 Posologia Numero disoggetti  Attacchi cataplettici
 Studio 3  Basale Mediana deicambiamenti rispetto al basale Cambiamento dalbasale rispetto al placebo (valore p)
    Mediana attacchi/settimana
Placebo 33 20,5 -4 -
3,0 g/die 33 20,0 -7 0,5235
6,0 g/die 31 23,0 -10 0,0529
9,0 g/die 33 23,5 -16 0,0008

 Lo studio 4 ha arruolato 55 pazienti narcolettici che sono stati trattati con sodio oxibato in aperto perun periodo variabile tra 7 e 44 mesi.
I pazienti sono stati randomizzati a continuare il trattamento con sodio oxibato alla loro dose stabile o con placebo.
Lo studio 4 � stato disegnato specificamente per valutare l'efficacia continuata del sodio oxibato a seguito dell'uso a lungo termine.
La misura dell'efficiacia primaria in questo studio � stata la frequenza degli attacchi cataplettici. Tabella 6            Riassunto dei risulati dello studio 4- 

   Numero di soggetti   Basale  Mediana dei cambiamenti rispetto al basale Cambiamento dalbasale rispetto al placebo (valore p)
Studio 4 Mediana attacchi/due settimane
Placebo 29 4,0 21,0 -
Sodio oxibato 26 1,9 0 p < 0,001

Nello studio 4 la risposta � stata numericamente simile per i pazienti trattati con dosi da 6 a 9 g/die, ma non � stato osservato alcun effetto nei pazienti trattati con dosi inferiori a 6 g/die.

La somministrazione ripetuta di sodio oxibato in ratti (90 giorni e 26 settimane) e cani (52 settimane) non ha fornito evidenze significative di chimica clinica e di micro e macro-patologia.
I segni clinici correlati al trattamento sono stati principalmente collegati alla sedazione, alla ridotta assunzione di cibo con la conseguente modifica del peso corporeo, all�aumento del peso corporeo e del peso degli organi.
L�esposizione dei ratti e dei cani ai livelli a cui non sono stati osservati effetti (NOEL) � stata pi� bassa (~50%) rispetto a quella dell�uomo.
Il sodio oxibato non � risultato mutageno n� clastogenico in analisi in vivo ed in vitro. Il gamma butirrolattone (GBL), un pro-farmaco del GHB testato ad un livello di esposizione simile a quello atteso nell�uomo (1,21 � 1,64 volte) � stato classificato dal NTP come non carcinogeno nei ratti e di dubbio effetto carcinogeno nei topi a causa del moderato aumento di feocromocitomi che � risultato di difficile interpretazione per la elevata mortalit� nel gruppo sottoposto ad alto dosaggio.
In uno studio di carcinogenicit� con oxibato nel ratto non sono stati identificati tumori correlati alla sostanza. Il GHB non ha causato effetti sull�accoppiamento, sulla fertilit� in generale o sui parametri spermatici e non ha causato tossicit� embrionale/fetale in ratti esposti a dosi fino a 1000 mg/kg/die di GHB (1,64 volte l�esposizione nell�uomo calcolata in animali non gravidi).
La mortalit� perinatale � incrementata ed il peso medio dei cuccioli � diminuito durante il periodo di allattamento negli animali F1 sottoposti ad alto dosaggio.
Non � stato possibile dimostrare l�associazione degli effetti sullo sviluppo con la tossicit� materna.
Una lieve tossicit� fetale � stata osservata nei conigli. Studi di discriminazione sul farmaco dimostrano che il GHB produce un unico stimolo discriminativo che in alcuni aspetti � simile a quello dell�alcool, della morfina e di alcuni farmaci GABA-mimetici.
Studi di auto somministrazione nei ratti, nei topi e nelle scimmie hanno fornito risultati contrastanti laddove la tolleranza al GHB, cos� come la cross-tolleranza con l�alcool, sono state chiaramente dimostrate nei roditori.

 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Il sodio oxibato � assorbito rapidamente ma non completamente a seguito di somministrazione orale; l�assorbimento � ritardato e diminuito dall�assunzione di un pasto ricco in grassi.
E� eliminato principalmente per via metabolica con un�emivita compresa tra 0,5 e 1 ora.
I parametri farmacocinetici non sono lineari:
l�area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) rispetto al tempo aumenta di 3,8 volte quando la dose viene raddoppiata da 4,5 g a 9 g.
I parametri farmacocinetici non sono alterati dalla somministrazione di dosi ripetute.

Assorbimento:
il sodio oxibato � assorbito rapidamente a seguito di somministrazione orale con una biodisponibilit� assoluta del 25% circa.
Le concentrazioni medie del picco plasmatico (primo e secondo picco) a seguito della somministrazione di una dose giornaliera di 9 g suddivisa in due dosi equivalenti somministrate a 4 ore di distanza sono state rispettivamente di 78 e 142 μg/ml.
In otto studi di farmacocinetica, il tempo medio al quale si raggiunge il picco di concentrazione plasmatica (Tmax) risulta compreso tra 0,5 e 2 ore.
A seguito di somministrazione orale, i livelli plasmatici di sodio oxibato aumentano pi� che proporzionalmente all�aumentare della dose.
Non sono state studiate dosi singole maggiori di 4,5 g.
La somministrazione di sodio oxibato immediatamente dopo un pasto ricco in grassi ha determinato un ritardo nell�assorbimento (il Tmax medio � aumentato da 0,75 ore a 2,0 ore) e una riduzione del livello del picco plasmatico (Cmax) mediamente pari al 58%, e dell�esposizione sistemica (AUC) pari al 37%.

Distribuzione:
il sodio oxibato � un composto idrofilo con un volume di distribuzione apparente che raggiunge la media di 190-384 ml/kg.
A concentrazioni di sodio oxibato comprese tra 3 e 300 μg/ml meno dell�1% � legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo:
studi sugli animali indicano che il metabolismo � la principale via di eliminazione del sodio oxibato, con produzione di anidride carbonica ed acqua attraverso il ciclo dell�acido tricarbossilico (Krebs) e secondariamente tramite -ossidazione.
Il percorso principale coinvolge un enzima citosolico legato al NADP+, la GHB deidrogenasi, che catalizza la conversione del sodio oxibato a semialdeide succinica, la quale � successivamente biotrasformata in acido succinico tramite l�enzima succinico semialdeide deidrogenasi.
L�acido succinico entra nel ciclo di Krebs dove viene metabolizzato ad anidride carbonica ed acqua.
Un secondo enzima mitocondriale di ossidoriduttasi, una transidrogenasi, catalizza inoltre la conversione a semialdeide succinica in presenza di α- chetoglutarato.
Un percorso alternativo di biotrasformazione coinvolge, attraverso il 3,4.
diidrossibutirrato, la -ossidazione ad Acetil CoA, il quale, attraverso il ciclo dell�acido citrico, porta alla formazione di anidride carbonica ed acqua.
Non sono stati identificati metaboliti attivi.

Studi in vitro con un pool di microsomi epatici umani indicano che il sodio oxibato non inibisce significativamente l�attivit� degli isoenzimi umani:
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, o CYP3A fino ad una concentrazione di 3 mM (378 μg/ml).
Questi livelli sono considerevolmente superiori ai livelli raggiunti con le dosi terapeutiche.

Eliminazione:
la clearance del sodio oxibato avviene pressoch� interamente per biotrasformazione ad anidride carbonica, la quale viene eliminata attraverso la espirazione.
Mediamente meno del 5% del farmaco immodificato si ritrova nelle urine, da 6 a 8 ore dopo la somministrazione.
L�eliminazione fecale � trascurabile.

Popolazioni speciali:
Pazienti anziani:
la farmacocinetica del sodio oxibato non � stata studiata nei pazienti al di sopra dei 65 anni di et�.
Pazienti pediatrici:
la farmacocinetica del sodio oxibato non � stata studiata in pazienti pediatrici di et� inferiore ai 18 anni.

Insufficienza renale:
poich� i reni non hanno un ruolo significativo nella eliminazione del sodio oxibato, non sono stati eseguiti studi di farmacocinetica in pazienti con disfunzioni renali; non sono attesi effetti sulla farmacocinetica del sodio oxibato correlati alla funzionalit� renale.

Malattie epatiche:
il sodio oxibato � sottoposto ad un significativo metabolismo presistemico (epatico di primo passaggio).
A seguito di una dose singola di 25 mg/kg, i valori della AUC sono doppi nei pazienti con cirrosi epatica, con una clearance orale apparente ridotta da 9,1 negli adulti sani a 4,5 e 4,1 ml/min/kg rispettivamente in pazienti in Classe A (senza ascite) ed in Classe C (con ascite).
L�emivita � risultata significativamente maggiore in pazienti in Classe C e in Classe A rispetto ai soggetti di controllo (t1/2 medio di 59 e 32 contro 22 minuti).
� prudente dimezzare la dose iniziale di sodio oxibato nei pazienti con disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.2).

Razza Non � stato valutato l�effetto della razza sul metabolismo del sodio oxibato.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

 

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Acqua depurata Acido malico per la correzione del pH.
Sodio idrossido per la correzione del pH.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Questo prodotto medicinale non deve essere mescolato con altri prodotti medicinali.

5 anni Dopo la prima apertura: 40 giorni. Dopo diluizione nei bicchieri dosatori (vedere paragrafo 4.2), la preparazione deve essere usata entro 24 ore.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

5 anni Dopo la prima apertura: 40 giorni. Dopo diluizione nei bicchieri dosatori (vedere paragrafo 4.2), la preparazione deve essere usata entro 24 ore.

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flacone ovale ambrato in PET con chiusura a prova di bambino in HDPE/polipropilene con guarnizione in LDPE, dotato di sigillo di garanzia in PVC. Ogni confezione contiene un flacone da 180 ml di Xyrem, un adattatore a pressione per il flacone costituito da un alloggiamento a pozzetto per flacone in LDPE, una valvola in gomma EPDM, una valvola di ritegno in terpolimero di acrilonitrile-butadiene-stirene e tubo in LDPE, un dispositivo di misurazione graduato da 10 ml (siringa in polipropilene), due bicchieri dosatori in polipropilene e due tappi a vite a prova di bambino in HDPE.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

UCB Pharma Ltd 208 Bath Road Slough Berkshire SL1 3WE UK

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/05/312/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

13 Ottobre 2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Informazioni pi� dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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