Xelevia
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Xelevia 25 mg compresse rivestite con film Xelevia 50 mg compresse rivestite con film Xelevia 100 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa di Xelevia 25 contiene sitagliptin fosfato monoidrato, equivalente a sitagliptin 25 mg.
Ogni compressa di Xelevia 50 contiene sitagliptin fosfato monoidrato, equivalente a sitagliptin 50 mg. Ogni compressa di Xelevia 100 contiene sitagliptin fosfato monoidrato, equivalente a sitagliptin 100 mg.Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

XELEVIA 25: Compressa rivestita con film (compressa) Compressa rivestita con film rosa, rotonda, con "221" su un lato. XELEVIA 50: Compressa rivestita con film (compressa) Compressa rivestita con film beige chiaro, rotonda, con "112" su un lato. XELEVIA 100: Compressa rivestita con film (compressa) Compressa rivestita con film beige, rotonda, con "277" su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Per pazienti con diabete mellito di tipo 2, Xelevia � indicato:  per migliorare il controllo glicemico in associazione con metformina quando dieta ed esercizio fisico pi� metformina da sola non forniscono un controllo adeguato della glicemia.  per migliorare il controllo glicemico in associazione con una sulfonilurea quando dieta ed esercizio fisico pi� la dose massima tollerata di una sulfonilurea da sola non forniscono un controllo adeguato della glicemia e quando la metformina non � appropriata per controindicazioni o intolleranza.  per migliorare il controllo glicemico in associazione con una sulfonilurea e metformina quando dieta ed esercizio fisico pi� la duplice terapia con questi farmaci non forniscono un controllo adeguato della glicemia. Per pazienti con diabete mellito di tipo 2 nei quali � appropriato l'uso di un agonista PPAR (cio� un tiazolidinedione), Xelevia � indicato:  in associazione con l'agonista PPAR quando dieta ed esercizio fisico pi� l'agonista PPAR da solo non forniscono un controllo adeguato della glicemia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il dosaggio di Xelevia � di 100 mg in monosomministrazione giornaliera.
Il dosaggio di metformina o dell'agonista PPARg deve essere mantenuto e sitagliptin deve essere somministrato in concomitanza. Quando Xelevia � usato in associazione con una sulfonilurea, pu� essere preso in considerazione un dosaggio pi� basso della sulfonilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). Se viene dimenticata una dose di Xelevia, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda.
Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno. Xelevia pu� essere assunto indipendentemente dai pasti. Pazienti con insufficienza renale Per i pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] 50 ml/min, non � richiesto aggiustamento di dosaggio per Xelevia. L'esperienza negli studi clinici con Xelevia in pazienti con insufficienza renale moderata o grave � limitata.
L'uso di Xelevia non � pertanto raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con insufficienza epatica Non � necessario aggiustamento di dosaggio per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.
Xelevia non � stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave. Anziani Non � necessario alcun aggiustamento di dosaggio in base all'et�.
Sono disponibili dati di sicurezza limitati in pazienti di et� ≥75 anni e in questi casi si deve agire con cautela. Popolazione pediatrica L'uso di Xelevia in bambini di et� inferiore a 18 anni non � raccomandato in quanto non vi sono dati di sicurezza e di efficacia.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Generalit� Xelevia non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo I o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Ipoglicemia quando usato in associazione con altri farmaci anti-iperglicemici Negli studi clinici di Xelevia in monoterapia o come parte di terapia di associazione con farmaci non noti per causare ipoglicemia (ad es.
metformina o pioglitazone), l'incidenza di ipoglicemia riportata con sitagliptin � stata simile all' incidenza nei pazienti che assumevano placebo.
Quando sitagliptin � stato aggiunto ad una sulfonilurea, l'incidenza di ipoglicemia � stata superiore a quella con il placebo (vedere paragrafo 4.8).
Pertanto, per ridurre il rischio di ipoglicemia, pu� essere presa in considerazione una dose pi� bassa di sulfonilurea (vedere paragrafo 4.2).
L'uso di sitagliptin in associazione con insulina non � stato studiato adeguatamente. Insufficienza renale Poich� l'esperienza � limitata, i pazienti con insufficienza renale da moderata a grave non devono essere trattati con Xelevia (vedere paragrafo 5.2). Reazioni di ipersensibilit� Nelle segnalazioni post-marketing sono state riportate reazioni gravi di ipersensibilit� in pazienti trattati con Xelevia.
Queste reazioni includono anafilassi, angioedema, e patologie esfoliative della cute inclusa la sindrome di Stevens-Johnson.
L'insorgenza di queste reazioni si � verificata entro 3 mesi dopo l'inizio del trattamento con Xelevia con alcune segnalazioni avvenute dopo la prima dose. In caso di sospetta reazione di ipersensibilit�, interrompere il trattamento con Xelevia, indagare sulle altre possibili cause dell'evento, e istituire un trattamento alternativo per il diabete (vedere paragrafo 4.8).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Effetti di altri medicinali su sitagliptin I dati clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative con medicinali in somministrazione concomitante � limitato. Metformina: la somministrazione concomitante di dosaggi multipli di metformina 1.000 mg con sitagliptin 50 mg 2 volte al giorno non ha alterato significativamente la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con diabete di tipo 2.
Ciclosporina: � stato eseguito uno studio per valutare l'effetto di ciclosporina, un potente inibitore della p-glicoproteina, sulla farmacocinetica di sitagliptin.
La somministrazione concomitante di una singola dose orale di sitagliptin 100 mg e di una singola dose orale di ciclosporina 600 mg ha aumentato la AUC e la Cmax di sitagliptin di circa 29 % e 68 %, rispettivamente.
Queste variazioni della farmacocinetica non sono state considerate clinicamente rilevanti.
La clearance renale di sitagliptin non � stata alterata in misura rilevante.
Non sono attese pertanto interazioni rilevanti con altri inibitori della p-glicoproteina. Studi in vitro hanno indicato che l'enzima primario responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin � il CYP3A4 con un contributo del CYP2C8.
In pazienti con funzione renale normale il metabolismo, incluso quello del CYP3A4, ha un ruolo limitato nella clearance di sitagliptin.
Il metabolismo potrebbe avere un ruolo pi� significativo per l'eliminazione di sitagliptin nel contesto di insufficienza renale grave o di ESRD.
Per questa ragione � possibile che potenti inibitori del CYP3A4 (es.
chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina) possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con insufficienza renale grave o ESRD. Gli effetti dei potenti inibitori del CYP3A4 in un quadro di insufficienza renale non sono stati accertati in uno studio clinico. Studi di trasporto in vitro hanno mostrato che sitagliptin � un substrato per p-glicoproteina e OAT3.
Il trasporto di sitagliptin mediato da OAT3 � stato inibito in vitro dal probenecid sebbene il rischio di interazioni clinicamente rilevanti venga considerato limitato.
La somministrazione concomitante di OAT3 inibitori non � stata valutata in vivo. Effetti di sitagliptin su altri medicinali Dati in vitro suggeriscono che sitagliptin non inibisce e non induce gli isoenzimi del CYP450.
Negli studi clinici sitagliptin non ha alterato significativamente la farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, rosiglitazone, warfarin, o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con i substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, e con il trasportatore di cationi organici (OCT). Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche di digossina, e potrebbe essere un lieve inibitore di p-glicoproteina in vivo. Digossina: Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche della digossina. Dopo la somministrazione di 0,25 mg digossina in concomitanza con 100 mg al giorno di Xelevia per 10 giorni, l'AUC plasmatico della digossina � aumentato in media di 11 %, e la Cmax plasmatica � aumentata in media del 18 %.
Non sono raccomandati aggiustamenti di dosaggio di digossina .
La tossicit� per digossina deve essere tuttavia monitorata nei pazienti a rischio di tossicit� per digossina quando sitagliptin e digossina vengono somministrati in concomitanza.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Non vi sono dati adeguati sull'uso di Xelevia in donne in gravidanza.
Gli studi su animali hanno mostrato tossicit� riproduttiva ad alti dosaggi (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per l'uomo non � noto.
A causa della mancanza di dati sull'uomo, Xelevia non deve essere usato in gravidanza. Allattamento Non � noto se sitagliptin venga escreto nel latte umano.
Studi sull'animale hanno mostrato l'escrezione di sitagliptin nel latte.
Xelevia non deve essere usato durante l'allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari. Quando si guida o si usano macchinari si deve tuttavia tenere presente che sono stati segnalati capogiri e sonnolenza.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

In 9 ampi studi clinici fino a 2 anni, pi� di 2.700 pazienti sono stati trattati con Xelevia 100 mg/die da solo o in associazione con metformina, con una sulfonilurea (con o senza metformina) o con un agente PPAR.
Il tasso di interruzioni dovuto ad esperienze avverse considerate correlate al farmaco in questi studi � stato dello 0,8% con 100 mg/die e 1,5% con gli altri trattamenti. Nei pazienti trattati con sitagliptin non si � verificato un eccesso di reazioni avverse considerate correlate al farmaco (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto ai controlli. Nei pazienti trattati con sitagliptin le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in eccesso (>0,2 % e differenza >1 paziente) rispetto al placebo sono elencate di seguito (Tabella 1) secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza.
Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1.000, <1/100); rare (≥1/10.000, <1/1.000); e molto rare (<1/10.000). Tabella 1.
La frequenza di reazioni avverse identificate dagli studi clinici controllati con placebo * Negli studi clinici di Xelevia in monoterapia e di sitagliptin come parte della terapia di associazione con metformina o pioglitazone, l'incidenza di ipoglicemia riportata con sitagliptin � stata simile all'incidenza nei pazienti che assumevano placebo. 1In questo studio controllato con placebo di 24 settimane con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera in associazione con metformina, l'incidenza delle reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin/metformina rispetto al trattamento con placebo/metformina � stata del 9,3% e del 10,1%, rispettivamente. In un ulteriore studio a un anno su sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera in associazione con metformina, l'incidenza di reazioni avverse considerate come correlate al farmaco in pazienti trattati con sitagliptin/metformina rispetto a sulfonilurea/metformina � stata del 14,5% e del 30,3%, rispettivamente. Le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in eccesso in pazienti trattati con sitagliptin 100 mg (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto ai pazienti trattati con una sulfonilurea in studi combinati di confronto fra sitagliptin/metformina e una sulfonilurea/metformina fino ad 1 anno sono le seguenti: anoressia (Disturbi del metabolismo e della nutrizione; frequenza non comune) e calo ponderale (Esami diagnostici; frequenza non comune). 2In questo studio di associazione con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera e glimepiride a 24 settimane, l'incidenza di reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin/glimepiride rispetto ai pazienti trattati con placebo/glimepiride � stata dell'11,3% e del 6,6%, rispettivamente. 3In questo studio di associazione di sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera con glimepiride e metformina a 24 settimane, l'incidenza di reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin in associazione con glimepiride/metformina rispetto ai pazienti trattati con placebo in associazione con glimepiride/metformina � stata del 18,1% e del 7,1%, rispettivamente. 4In questo studio di associazione con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera e pioglitazone a 24 settimane, l'incidenza di reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin/pioglitazone rispetto ai pazienti trattati con placebo/pioglitazone � stata del 9,1% e del 9,0%, rispettivamente. Inoltre, in studi in monoterapia fino a 24 settimane con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera da solo rispetto a placebo, le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in eccesso nei pazienti trattati con sitagliptin (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto ai pazienti trattati con placebo sono inoltre cefalea, ipoglicemia, costipazione, e capogiro. Oltre alle esperienze avverse correlate al farmaco descritte sopra, sono state segnalate esperienze avverse indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco che si sono verificate in almeno il 5% dei casi e pi� comunemente in pazienti trattati con Xelevia e hanno incluso infezione del tratto respiratorio superiore e nasofaringite.
Sono state segnalate ulteriori esperienze avverse indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco che si sono verificate pi� di frequente in pazienti trattati con Xelevia (non hanno raggiunto il livello del 5%, ma si sono verificate con un'incidenza di > 0,5% pi� alta con Xelevia che nel gruppo di controllo) hanno incluso osteoartrite e dolore alle estremit�. In uno studio a 24 settimane di terapia di associazione dall'inizio con sitagliptin e metformina somministrati due volte al giorno (sitagliptin/metformina 50 mg/500 mg o 50 mg/1000 mg), l'incidenza globale di reazioni avverse considerate come correlate al farmaco in pazienti trattati con l'associazione di sitagliptin e metformina confrontata con quella dei pazienti trattati con placebo � stata 14,0 % e 9,7 %, rispettivamente.
L'incidenza globale di reazioni avverse considerate come correlate al farmaco in pazienti trattati con l'associazione di sitagliptin e metformina � stata paragonabile alla metformina da sola (14,0 % per ciascuna) e maggiore di sitagliptin da solo (6,7 %), con le differenze rispetto al sitagliptin da solo principalmente dovute a reazioni avverse gastrointestinali. In tutti gli studi clinici � stato osservato un lieve aumento della conta dei leucociti (una differenza in leucociti vs placebo di circa 200 cellule/microlitro; conta media dei leucociti al basale pari a circa 6.600 cellule/microlitro) a causa di un incremento dei neutrofili.
Questa osservazione � stata fatta nella maggior parte degli studi, ma non in tutti.
Questa alterazione dei parametri di laboratorio non viene considerata clinicamente significativa. Con il trattamento con Xelevia non sono stati osservati cambiamenti significativi dei segni vitali o del tracciato ECG (incluso l'intervallo QTc). Esperienza Post-marketing: Nel corso dell'esperienza post-marketing sono stati segnalati i seguenti ulteriori effetti indesiderati (frequenza sconosciuta): reazioni di ipersensibilit�, inclusa anafilassi, angioedema, eruzione cutanea, orticaria, e patologie esfoliative della cute inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (vedere paragrafo 4.4).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Durante gli studi clinici controllati in individui sani, dosaggi singoli di sitagliptin fino ad 800 mg sono stati generalmente ben tollerati.
In uno studio sono stati osservati aumenti minimi del QTc, non considerati clinicamente rilevanti con una dose di sitagliptin di 800 mg.
Non vi � esperienza con dosaggi superiori a 800 mg nell'uomo. In caso di sovradosaggio, � ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, per es.: rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, fare uso di monitoraggio clinico (incluso un tracciato ECG), e istituire terapia di supporto qualora richiesto. La dializzabilit� di sitagliptin � modesta.
Negli studi clinici, circa il 13,5% della dose � stata rimossa nel corso di una sessione di emodialisi di 3.4 ore.
Si pu� prendere in considerazione un'emodialisi prolungata se ritenuto appropriato dal punto di vista clinico.
La dializzabilit� di sitagliptin con dialisi peritoneale non � nota.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: inibitore della DPP-4, codice ATC: A10BH01Xelevia appartiene a una classe di farmaci antiiperglicemici per uso orale denominati inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4).
Il miglioramento del controllo glicemico osservato con questo farmaco pu� essere mediato dall'aumento dei livelli di incretine attive.
Le incretine, ormoni che comprendono il peptide-1 glucagone-simile (GLP-1) ed il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP),vengono rilasciate dall'intestino durante il giorno, ed il loro livello aumenta in risposta ai pasti.
Le incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolamentazione fisiologica dell'omeostasi del glucosio.
Quando la glicemia � normale o elevata, GLP-1 e GIP aumentano lasintesi e il rilascio di insulina da parte delle cellule pancreatiche beta attraverso vie di segnalazione che coinvolgono l'AMP ciclico.
Il trattamento con GLP-1 o con gli inibitori della DPP-4 in modellianimali di diabete di tipo 2 ha dimostrato di migliorare la risposta delle cellule beta al glucosio e di stimolare la biosintesi e il rilascio di insulina.
Con livelli pi� alti di insulina, l'assorbimento tissutale di glucosio viene aumentato.
GLP-1 diminuisce inoltre la secrezione di glucagone da parte delle cellule pancreatiche alfa.
Minori concentrazioni di glucagone e pi� alti livelli di insulina generano una ridotta produzione epatica di glucosio, che d� luogo ad una diminuzione della glicemia.
Gli effetti di GLP-1 e GIP sono glucosio dipendenti cosi che quando la glicemia � bassa, non si osservano stimoli per ilrilascio di insulina e per la soppressione della secrezione di glucagone da parte del GLP-1- Il GLP-1 non influisce sulla normale risposta del glucagone all'ipoglicemia.
Per entrambi GLP-1 e GIP la stimolazione del rilascio di insulina si alza quando il glucosio sale sopra le normali concentrazioni.
Inoltre, l'attivit� del GLP-1 e del GIP � limitata dall'enzima DPP-4 che idrolizza rapidamente le incretine a metaboliti inattivi.
Sitagliptin impedisce l'idrolisi delle incretine da parte del DPP-4,aumentando pertanto le concentrazioni plasmatiche delle forme attive di GLP-1 e GIP.
Aumentando ilivelli di incretine attive sitagliptin aumenta il rilascio di insulina e diminuisce i livelli di glucagone in modo glucosio-dipendente.
In pazienti con diabete di tipo 2 con iperglicemia, tali variazioni nei livellidi insulina e glucagone inducono una diminuzione della emoglobina A1c  (HbA1c) e minori concentrazioni di glucosio a digiuno e nel post prandium.
Il meccanismo glucosio-dipendente delsitagliptin � distinto dal meccanismo delle sulfoniluree, che aumentano la secrezione di insulina anche quando i livelli di glucosio sono bassi e possono portare all'ipoglicemia in pazienti con diabete di tipo2 ed in soggetti normali.
Sitagliptin � un inibitore potente e altamente selettivo dell'enzima DPP-4 e, non inibisce l'attivit� degli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9 a concentrazioni terapeutiche.Complessivamente, sitagliptin ha migliorato il controllo glicemico quando somministrato in monoterapia, quando usato in associazione con metformina (terapia iniziale o aggiuntiva), inassociazione con una sulfonilurea (con o senza metformina), e in associazione con un tiazolidinedione, come misurato dalle riduzioni clinicamente rilevanti della HbA1c   dal basale alla valutazione dell'endpoint dello studio (vedere Tabella 2).Sono stati condotti due studi per valutare efficacia e sicurezza di Xelevia in monoterapia.
Iltrattamento con sitagliptin in monoterapia al dosaggio di 100 mg in monosomministrazione giornalieraha prodotto miglioramenti significativi in termini di HbA1c, di glucosio plasmatico a digiuno (FPG), edi glucosio post-prandiale a 2 ore (PPG a 2 ore), rispetto a placebo in due studi, uno di 18 settimane euno di 24 settimane.
 E' stato osservato miglioramento degli indicatori surrogati di funzione dellecellule beta, inclusi HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), il rapporto proinsulina/insulina, e le misure di risposta delle cellule beta al test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti.L'incidenza di ipoglicemia in pazienti trattati con Xelevia � stata simile al placebo.
Il peso corporeo nei due studi non � aumentato dal basale con la terapia con sitagliptin rispetto ad una lieve riduzione osservata nei pazienti trattati con placebo.In uno studio in pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale cronica (clearance della creatinina< 50 ml/min), sicurezza e tollerabilit� di dosaggi ridotti disitagliptin sono stati studiati e sono risultati generalmente simili a quelli del placebo.
Le riduzioni in HbA1C  e FPG con Xelevia rispetto a placebo sono state inoltre generalmente simili a quelle osservate in altri studi in monoterapia in pazienti con funzione renale normale (vedere paragrafo 5-2).
Il numero di pazienti con insufficienza renale da moderata a grave � stato troppo limitato per confermare l'uso in sicurezza di sitagliptin in questo tipo di pazienti.Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera ha indotto miglioramenti significativi dei parametri glicemici rispetto a placebo in due studi a 24 settimane di sitagliptin come terapia aggiuntiva, uno in associazione con metformina ed uno in associazione con pioglitazone.
Il cambiamento dal basale nel peso corporeo � stato simile per i pazienti trattati con sitagliptin rispetto al placebo.
In questi studi c'� stata un'incidenza simile di ipoglicemia riportata per i pazienti trattati con sitagliptin o placebo.Uno studio controllato con placebo a 24 settimane � stato disegnato per valutare l'efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg in monosomministrazione giornaliera) aggiunto alla glimepiride dasola o alla glimepiride in associazione con metformina.
L'aggiunta di sitagliptin o alla glimepiride da sola o alla glimepiride e metformina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici.
I pazienti trattati con sitagliptin avevano un modesto aumento nel peso corporeo in confronto a quelli a cui era stato somministrato placebo.In uno studio fattoriale a 24 settimane, controllato con placebo, di terapia di associazione dall'inizio, sitagliptin 50 mg due volte al giorno in associazione con metformina (500 mg o 1000 mg due volte al giorno) ha determinato miglioramenti significativi nei parametri glicemici rispetto a ciascuna monoterapia.
Il calo ponderale con l'associazione sitagliptin e metformina � stato simile a quello osservato con la metformina da sola o con placebo; non � stata osservata variazione dal basale nei pazienti trattati con sitagliptin in monoterapia.
L'incidenza di ipoglicemia � risultata simile tra i bracci di trattamento.Tabella 2: Risultati dell'HbA1c  negli studi controllati con Placebo in Monoterapia e in Terapia diAssociazione *
 

Studio HbA1c  (%)media albasale Cambiamento mediodella HbA1c  (%) dal basale alla Settimana 24� Cambiamento medio correttoper placebo della HbA1c  (%)alla Settimana 24�(95% IC)
Studi in Monoterapia
Sitagliptin 100 mg inmonosomministrazione giornaliera�(N= 193) 8,0 -0,5 -0,6�(-0.8, -0.4)
Sitagliptin 100 mg inmonosomministrazione giornaliera(N= 229) 8,0 -0,6 -0,8�(-1,0, -0,6)
Studi con Terapia di Associazione
Sitagliptin 100 mg inmonosomministrazione giornaliera aggiunto a terapia con metformina in corso(N="4"53) 8,0 -0,7 -0,7�(-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg inmonosomministrazione giornaliera aggiunto a terapia con pioglitazone in corso(N=163) 8,1 -0,9 -0,7�(-0,9, -0,5)
Sitagliptin 100 mg inmonosomministrazione giornaliera aggiunto a terapia con glimepiride in corso(N=102) 8,4 -0,3 -0,6�(-0,8, -0,3)
Sitagliptin 100 mg inmonosomministrazione giornaliera aggiunto a terapia con glimepiride+ metformina in corso(N=115) 8,3 -0,6 -0,9�(-1,1, -0,7)
Terapia iniziale (2 volteal giorno): Sitagliptin 50 mg + Metformina 500 mg (N= 183). 8,8 -1-4 -1,6�(-1,8, -1,7)
Terapia iniziale (2 volteal giorno): Sitagliptin 50 mg +Metformina 1000 mg(N= 178). 8,8 -1-9 -2,1�(-2,3, -1,8)

* Tutta la popolazione di pazienti trattati (analisi di intenzione al trattamento).�  Le pi� piccole medie di quadrati aggiustate per precedente terapia ipoglicemica e valore di base.�  p<0,001 paragonata a placebo o placebo + terapia di associazione.�  HbA1c (%) a 18 settimane.In uno studio di confronto su efficacia e sicurezza dell'aggiunta di Xelevia 100 mg in monosomministrazione giornaliera o glipizide (una sulfonilurea) in pazienti con controllo glicemico inadeguato in monoterapia con metformina, sitagliptin � risultato simile a glipizide nel ridurre HbA1c.Il dosaggio medio di glipizide utilizzato nel gruppo di confronto � stato di 10 mg/die con circa il 40%dei pazienti che richiedevano un dosaggio di glipizide di � 5 mg/die per tutto lo studio.
I pazienti nel gruppo sitagliptin tuttavia sono andati incontro ad un numero maggiore di interruzioni per assenza di efficacia rispetto al gruppo glipizide.
I pazienti trattati con sitagliptin hanno mostrato una diminuzione media di peso corporeo dal basale significativa rispetto a un aumento di peso significativo riscontratonei pazienti in terapia con glipizide (-1,5 vs +1,1 kg).
In questo studio, il rapporto proinsulina/insulina,un marker di efficienza di sintesi e rilascio dell'insulina, � migliorato con sitagliptin ed � peggiorato con il trattamento con glipizide.
L'incidenza dell'ipoglicemia nel gruppo sitagliptin (4,9%) � risultata significativamente inferiore a quella nel gruppo glipizide (32,0%). 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento Dopo somministrazione orale di una dose da 100 mg a persone sane, sitagliptin � stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax mediana) da 1 fino a 4 ore post-dose, l'AUC plasmatica media di sitagliptin � stata di 8,52 mM�ora, la Cmax � stata di 950 nM.
La biodisponibilit� assoluta di sitagliptin � di circa 87%.
Poich� la somministrazione concomitante con Xelevia di un pasto ad alto contenuto lipidico non ha avuto effetti sulla farmacocinetica, Xelevia pu� essere somministrato indipendentemente dai pasti. L'AUC plasmatica di sitagliptin � aumentata in modo dose-proporzionale.
La dose-proporzionalit� non � stata accertata per la Cmax e per la C24h (Cmax � aumentata in misura maggiore rispetto alla dose- proporzionalit� e la C24h � aumentata in misura minore rispetto alla dose-proporzionalit�).Distribuzione Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una dose singola endovenosa di 100 mg di sitagliptin a individui sani � di circa 198 litri.
La frazione di sitagliptin legata alle plasmaproteine in modo reversibile � bassa (38%). Metabolismo Sitagliptin viene eliminato immodificato principalmente per via urinaria, e il metabolismo rappresenta una via metabolica minore.
Circa il 79% di sitagliptin viene escreto immodificato nelle urine.
Dopo una dose di [14C]sitagliptin per os, circa il 16% della radioattivit� � stata escreta come metaboliti di sitagliptin.
Sono state rinvenute tracce di sei metaboliti di sitagliptin e non si prevede che essi contribuiscano all'attivit� DPP-4 inibitoria plasmatica di sitagliptin.
Studi in vitro hanno indicato che l'enzima primariamente responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin � il CYP3A4, con un contributo del CYP2C8.
Dati in vitro hanno mostrato che sitagliptin non � un inibitore degli isoenzimi del CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, e non � un induttore di CYP3A4 e CYP1A2.
Eliminazione Dopo la somministrazione di una dose di [14C]sitagliptin per os a soggetti sani, circa il 100% della radioattivit� somministrata � stata eliminata nelle feci (13%) o nelle urine (87%) entro una settimana dalla somministrazione.
Il t1/2 terminale apparente dopo una dose di 100 mg di sitagliptin per os � stato di circa 12,4 ore.
Sitagliptin si accumula solo in minima parte con dosi multiple.
La clearance renale � stata di circa 350 ml/min. L'eliminazione di sitagliptin ha luogo principalmente attraverso l'escrezione renale e implica una secrezione tubulare attiva.
Sitagliptin � un substrato per il trasportatore anionico organico umano 3 (hOAT-3) che pu� essere implicato nell'eliminazione renale di sitagliptin.
La rilevanza clinica di hOAT-3 nel trasporto di sitagliptin non � stata stabilita.
Sitagliptin � anche un substrato della p- glicoproteina, che pu� anche essere implicata nel mediare l'eliminazione renale di sitagliptin.
Tuttavia ciclosporina, un inibitore della p-glicoproteina, non ha ridotto la clearance renale di sitagliptin.
Sitagliptin non � un substrato per i trasportatori OCT2 o OAT1 o PEPT1/2.
In vitro, sitagliptin non ha inibito il trasporto mediato da OAT3 (IC50=160 mM) o p-glicoproteina (fino a 250 mM) a concentrazioni plasmatiche rilevanti dal punto di vista terapeutico.
In uno studio clinico sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni della digossina plasmatica indicando che sitagliptin potrebbe essere un lieve inibitore della p-glicoproteina. Caratteristiche dei pazienti La farmacocinetica di sitagliptin � stata generalmente simile in persone sane e in pazienti con diabete di tipo 2.
Insufficienza renale E' stato condotto uno studio a dose singola in aperto per valutare la farmacocinetica di un dosaggio ridotto di sitagliptin (50 mg) in pazienti con vari gradi di insufficienza renale cronica rispetto a individui di controllo normali sani.
Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza renale classificati in base alla clearance della creatinina come lieve (da 50 a < 80 ml/min), moderata (da 30 a < 50 ml/min), e grave (< 30 ml/min), e pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi. I pazienti con insufficienza renale lieve non hanno avuto aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche di sitagliptin rispetto a controlli normali sani.
In pazienti con insufficienza renale moderata � stato osservato un aumento di circa due volte dell'AUC plasmatica di sitagliptin, ed in pazienti con insufficienza renale grave e con ESDR in emodialisi � stato osservato un aumento dell'AUC plasmatica pari a circa 4 volte rispetto a individui sani di controllo.
Sitagliptin � stato rimosso in misura limitata dall'emodialisi (13,5% nel corso di una seduta di emodialisi da 3 a 4 ore a cominciare da 4 ore post-dose).
L'uso di Xelevia non � raccomandato nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave inclusi quelli con ESRD in quanto l'esperienza in questo tipo di pazienti � troppo limitata (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza epatica Non � necessario aggiustamento del dosaggio per Xelevia in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (punteggio di Child-Pugh  9).
Non c'� esperienza clinica in pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh > 9).
Poich� tuttavia sitagliptin viene eliminato in primo luogo per via renale, non � previsto che l'insufficienza epatica grave influenzi la farmacocinetica di sitagliptin. Anziani Non � richiesto aggiustamento del dosaggio in base all'et�.
L'et� non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un'analisi di farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II.
Negli anziani (da 65 a 80 anni) sono state osservate concentrazioni plasmatiche superiori di circa il 19% rispetto ai giovani. Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi con Xelevia nei pazienti pediatrici. Altre caratteristiche dei pazienti Non � necessario aggiustamento di dosaggio in base a sesso, razza, o indice di massa corporea (BMI).
Queste caratteristiche non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un'analisi composita di farmacocinetica di fase I e ai dati di un'analisi di farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Nei roditori a valori di esposizione sistemica uguali a 58 volte all'esposizione nell'uomo sono state osservate tossicit� renale ed epatica, mentre il livello senza effetto � stato trovato a 19 volte l'esposizione nell'uomo.
Nei ratti, a livelli di esposizione uguali a 67 volte l'esposizione clinica nell'uomo sono state osservate anormalit� degli incisivi; il livello senza effetto per questo evento � stato di 58 volte in base allo studio di 14 settimane sui ratti.
La rilevanza di questi dati per l'uomo non � nota.
Nei cani a livelli di esposizione pari a circa 23 volte il livello di esposizione clinica sono stati osservati segni fisici transitori legati al trattamento alcuni dei quali suggeriscono tossicit� neurale, quali respiro a bocca aperta, salivazione, emesi bianca schiumosa, atassia, tremore, diminuzione dell'attivit� e/o postura "a gobba".
A dosaggi equivalenti a circa 23 volte il livello di esposizione sistemica nell'uomo, � stata inoltre osservata a livello istologico una degenerazione del muscolo scheletrico da molto lieve a lieve.
Un livello senza effetto per questi eventi � stato trovato ad un'esposizione pari a 6 volte il livello di esposizione clinica. Sitagliptin non ha mostrato genotossicit� negli studi preclinici.
Sitagliptin non � stato carcinogenico nei topi.
Nei ratti vi � stato un aumento dell'incidenza di adenomi e carcinomi epatici a livelli di esposizione sistemica pari a 58 volte l'esposizione nell'uomo.
Poich� � stato mostrato che l'epatotossicit� � correlata con l'induzione di neoplasie epatiche nel ratto, questo aumento dei tumori epatici nel ratto � probabilmente secondario alla tossicit� epatica cronica che si verifica a questi dosaggi elevati. A causa dell'ampio margine di sicurezza (19 volte a questo livello senza effetto), queste lesioni neoplastiche non sono considerate rilevanti rispetto alle circostanze di esposizione nell'uomo. In ratti maschi e femmine trattati con sitagliptin prima e dopo l'accoppiamento non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilit�. In studi sullo sviluppo pre-/postnatale condotti su ratti sitagliptin non ha mostrato effetti avversi. Studi di tossicit� riproduttiva hanno mostrato un lieve aumento dell'incidenza di malformazioni delle coste fetali (coste assenti, ipoplasiche, e ondulate) nella prole di ratti a livelli di esposizione superiori di 29 volte ai livelli di esposizione nell'uomo. In conigli a livelli di esposizione superiori a 29 volte i livelli di esposizione nell'uomo � stata osservata tossicit� materna.
A causa degli ampi margini di sicurezza, questi reperti non suggeriscono la presenza di rischi rilevanti per la riproduzione nell'uomo.
Sitagliptin viene secreto in quantit� apprezzabili nel latte di ratti durante l'allattamento (rapporto latte/plasma: 4: 1).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina (E460) calcio idrogeno fosfato anidro (E341) croscarmellosa sodica (E468) magnesio stearato (E470b) sodio stearil fumarato Rivestimento della compressa: polivinil alcol macrogol 3350 talco (E553b) titanio diossido (E171) ferro ossido rosso (E172) ferro ossido giallo (E172)

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister opachi (PVC/PE/PVDC e alluminio).
Confezioni da 14, 28, 56, 84 o 98 compresse rivestite con film e 50 x 1 compresse rivestite con film in blister monodose perforati E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/07/382/001 EU/1/07/382/002 EU/1/07/382/003 EU/1/07/382/004 EU/1/07/382/005 EU/1/07/382/006 EU/1/07/382/007 EU/1/07/382/008 EU/1/07/382/009 EU/1/07/382/010 EU/1/07/382/011 EU/1/07/382/012 EU/1/07/382/013 EU/1/07/382/014 EU/1/07/382/015 EU/1/07/382/016 EU/1/07/382/017 EU/1/07/382/018

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data di prima autorizzazione: 21 Marzo 2007

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Informazioni pi� dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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