Yentreve 40mg
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

YENTREVE 40 mg capsule rigide gastroresistenti.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Il principio attivo di YENTREVE è duloxetina. Ogni capsula contiene 40 mg di duloxetina come duloxetina cloridrato. Eccipienti: saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsula rigida gastroresistente. La capsula da 40 mg ha un corpo di colore arancio opaco, con stampato ‘40 mg’ e una testa di colore blu opaco, con stampato ‘9545’.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

YENTREVE è indicato nelle donne per il trattamento dell’Incontinenza Urinaria da Sforzo (SUI) di entità da moderata a grave (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il dosaggio raccomandato di YENTREVE è 40 mg due volte al giorno da assumere indipendentemente dai pasti.
Dopo 2.4 settimane di trattamento, le pazienti devono essere rivalutate al fine di stabilire il beneficio e la tollerabilità della terapia.
Alcune pazienti possono trarre beneficio da un trattamento iniziale con un dosaggio di 20 mg due volte al giorno per due settimane prima di aumentare al dosaggio raccomandato di 40 mg due volte al giorno.
Questa modulazione del dosaggio può diminuire, ma non eliminare, il rischio di comparsa di nausea e capogiro. Tuttavia, i dati disponibili che supportano l’efficacia di YENTREVE 20 mg due volte al giorno sono limitati. E’ disponibile anche una capsula da 20 mg. In studi controllati con placebo l’efficacia di YENTREVE non è stata valutata per periodi di tempo superiori a 3 mesi.
Il beneficio del trattamento deve essere valutato nuovamente ad intervalli di tempo regolari. L’associazione di YENTREVE con un programma di esercizio della muscolatura del pavimento pelvico (PFMT) può risultare più efficace di ciascun trattamento da solo.
Si raccomanda di prendere in considerazione il contemporaneo esercizio della muscolatura del pavimento pelvico. Insufficienza epatica: YENTREVE non deve essere usato nelle donne con epatopatia che comporta alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3). Insufficienza renale: Nelle pazienti con lieve o moderata disfunzione renale (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min) non è necessario un aggiustamento del dosaggio. 2 Pazienti anziane: Si deve osservare cautela nel trattamento delle pazienti anziane. Bambine e adolescenti: La sicurezza e l’efficacia di duloxetina non sono state studiate in soggetti appartenenti a questi gruppi di età.
Pertanto, non è raccomandata la somministrazione di YENTREVE a bambine e adolescenti. Sospensione del trattamento: La sospensione brusca deve essere evitata.
Quando si interrompe il trattamento con YENTREVE la dose deve essere gradualmente ridotta in un periodo di almeno una-due settimane allo scopo di ridurre il rischio di comparsa di reazioni da sospensione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Se a seguito di una riduzione della dose o per una sospensione del trattamento si presentano sintomi intollerabili, è da considerare la possibilità di riprendere il trattamento con la dose precedentemente prescritta.
Successivamente, il medico può continuare a ridurre la dose, ma in maniera più graduale.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Epatopatia che comporta alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2).
Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6). YENTREVE non deve essere utilizzato in combinazione con gli Inibitori della Monoamino Ossidasi non selettivi ed irreversibili – IMAO (vedere paragrafo 4.5). YENTREVE non deve essere usato in associazione con inibitori del CYP1A2, come fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina poiché l’associazione determina concentrazioni plasmatiche elevate di duloxetina (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Mania e Convulsioni YENTREVE deve essere usato con cautela nelle pazienti con una storia di mania o una diagnosi di disturbo bipolare, e/o convulsioni. Impiego con antidepressivi L’uso di YENTREVE in associazione con antidepressivi (specialmente con SSRI, SNRI e IMAO reversibili) non è raccomandato (vedere più avanti a “Depressione, ideazione e comportamento suicida” ed al paragrafo 4.5). Midriasi La midriasi è stata riportata in associazione con duloxetina, perciò deve essere usata cautela quando duloxetina viene prescritta alle pazienti con aumentata pressione intraoculare, o a quelle a rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso. Pressione sanguigna e frequenza cardiaca In alcune pazienti duloxetina si associa con un aumento della pressione sanguigna.
Questo può essere dovuto all’effetto noradrenergico di duloxetina.
Nelle pazienti con accertata ipertensione e/o altra patologia cardiaca, si raccomanda un monitoraggio della pressione sanguigna, specialmente all’inizio del trattamento.
Duloxetina deve essere usata con cautela nelle pazienti le cui condizioni potrebbero risultare compromesse da un’aumentata frequenza cardiaca o per un aumento della pressione sanguigna. Alterazione della funzionalità renale Nelle pazienti con grave alterazione della funzionalità renale in emodialisi (clearance della creatinina < 30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di duloxetina risultano aumentate.
E’ improbabile che le 3 pazienti con grave alterazione della funzionalità renale siano interessate dalla SUI.
Vedere al paragrafo 4.2 per informazioni sulle pazienti con lieve o moderata disfunzione renale. Saccarosio Le capsule rigide gastroresistenti di YENTREVE contegono saccarosio.
Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di insufficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Emorragia Con l’assunzione di Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina (SSRI) e di Inibitori della Ricaptazione della Serotonina/Noradrenalina (SNRI) sono state segnalate manifestazioni emorragiche, come ecchimosi, porpora ed emorragia gastrointestinale.
Si consiglia cautela nelle pazienti che stanno assumendo anticoagulanti e/o prodotti medicinali noti per avere effetti sulla funzione piastrinica, e nelle pazienti con predisposizione accertata al sanguinamento. Sospensione del trattamento I sintomi da sospensione sono comuni quando il trattamento viene interrotto, specialmente se l’interruzione avviene in maniera brusca (vedere paragrafo 4.8).
In uno studio clinico eventi avversi osservati alla sospensione brusca del trattamento si verificarono in circa il 44% delle pazienti trattate con YENTREVE e nel 24% delle pazienti trattate con placebo. Il rischio di sintomi da sospensione osservati con gli SSRI e gli SNRI possono dipendere da parecchi fattori, inclusi la durata e la dose della terapia e la velocità di riduzione della dose.
Le reazioni più comunemente riportate sono elencate al paragrafo 4.8.
Generalmente i sintomi sono di intensità variabile da lieve a moderata, tuttavia in alcune pazienti possono essere di intensità grave. Abitualmente questi sintomi si manifestano entro i primi giorni dalla sospensione del trattamento, ma ci sono state segnalazioni molto rare di tali sintomi nelle pazienti che hanno involontariamente dimenticato di prendere una dose.
Generalmente questi sintomi sono auto-limitanti ed abitualmente si risolvono entro 2 settimane, anche se in alcuni soggetti possono essere prolungati (2.3 mesi o più).
Si consiglia pertanto che la duloxetina venga gradualmente ridotta in un periodo non inferiore alle 2 settimane prima della sospensione del trattamento, secondo le necessità della paziente (vedere paragrafo 4.2). Iposodiemia Durante la somministrazione di YENTREVE è stata riportata raramente iposodiemia, prevalentemente nel soggetto anziano.
Si richiede cautela nelle pazienti ad aumentato rischio di iposodiemia, così come nelle pazienti anziane, cirrotiche o disidratate, o nelle pazienti trattate con diuretici.
L’iposodiemia può essere dovuta ad una sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH). Depressione, ideazione e comportamento suicida Sebbene YENTREVE non sia indicato per il trattamento della depressione, il suo principio attivo (duloxetina) esiste anche come farmaco antidepressivo.
Durante la terapia con duloxetina od entro poco tempo dall’interruzione del trattamento sono stati riportati casi isolati di ideazione e comportamenti suicidari.
I medici devono incoraggiare le pazienti a riferire in qualsiasi momento ogni pensiero o senso di angoscia o sintomi depressivi.
Se durante la terapia con YENTREVE, la paziente presenta agitazione o sintomi depressivi, deve essere chiesto il parere di uno specialista, poiché la depressione è una patologia seria.
Se viene presa la decisione di iniziare una terapia farmacologica antidepressiva, si raccomanda una sospensione graduale del trattamento con YENTREVE (vedere paragrafo 4.2). Uso nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età Nessuno studio clinico è stato effettuato con duloxetina nei pazienti pediatrici.
YENTREVE non deve essere usato nel trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età.
Comportamenti correlati al suicidio (tentativi di suicidio e pensieri suicidari) ed atteggiamento ostile (soprattutto comportamento aggressivo, oppositivo e ira) sono stati osservati più frequentemente in studi clinici su bambini ed adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo.
Nei bambini e negli adolescenti non ci sono dati sulla sicurezza a lungo termine relativi alla crescita, alla maturità ed allo sviluppo cognitivo e comportamentale. 4 Prodotti medicinali contenenti duloxetina Duloxetina viene usata con diversi nomi commerciali per differenti indicazioni (trattamento del dolore neuropatico diabetico, episodi di depressione maggiore così come incontinenza urinaria da sforzo). L’uso contemporaneo di più di uno di questi prodotti deve essere evitato. Epatite/aumentati valori degli enzimi epatici Con duloxetina (vedere paragrafo 4.8) sono stati riportati casi di danno epatico, comprendenti marcati aumenti dei valori degli enzimi epatici (> 10 volte il limite normale superiore), epatite ed ittero.
La maggior parte di essi si verificò durante i primi mesi di trattamento.
Il tipo di danno epatico fu essenzialmente epatocellulare.
Duloxetina deve essere usata con cautela nelle pazienti trattate con altri farmaci che si associano ad un danno epatico. Acatisia/Irrequietezza psicomotoria L’uso di duloxetina è stato associato con lo sviluppo di acatisia, caratterizzata da un’irrequietezza soggettivamente spiacevole o penosa e dal bisogno di muoversi spesso accompagnato da un’incapacità a stare seduta o immobile.
Questo è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento.
Nelle pazienti che sviluppano questi sintomi, l’aumento della dose può essere dannoso e può essere necessario riconsiderare l’uso di duloxetina.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Inibitori della Monoamino Ossidasi (IMAO): a causa del rischio di comparsa della sindrome serotoninergica, YENTREVE non deve essere usato in associazione con gli inibitori della monoamino ossidasi non selettivi ed irreversibili (IMAO), o almeno entro i 14 giorni immediatamente successivi alla sospensione del trattamento con un IMAO.
In base all’emivita di duloxetina, si devono attendere almeno 5 giorni dopo la sospensione di YENTREVE prima di iniziare un trattamento con IMAO (vedere paragrafo 4.3). Sindrome serotoninergica: in rari casi, nelle pazienti che assumono SSRI in concomitanza a farmaci serotoninergici è stata riportata sindrome serotoninergica.
L’uso di YENTREVE in associazione con antidepressivi serotoninergici come gli SSRI, triciclici come clomipramina o amitriptilina, venlafaxina, o triptani, tramadolo e triptofano non è raccomandato. Farmaci per il SNC: si consiglia cautela quando YENTREVE viene assunto in associazione con altri farmaci o con altre sostanze che agiscono a livello centrale, inclusi l’alcool ed i farmaci sedativi (benzodiazepine, morfinomimetici, antipsicotici, fenobarbitale, antistaminici sedativi). Effetti di duloxetina su altri farmaci Farmaci metabolizzati dal CYP1A2: in uno studio clinico, la farmacocinetica della teofillina, un substrato del CYP1A2, non è risultata significativamente alterata dalla somministrazione contemporanea con duloxetina (60 mg due volte al giorno).
Lo studio è stato condotto su soggetti maschi e non si può escludere che le femmine, avendo una più bassa attività del CYP1A2 e concentrazioni plasmatiche più alte di duloxetina, possono presentare un’interazione con un substrato del CYP1A2.
Farmaci metabolizzati dal CYP2D6: la somministrazione contemporanea di duloxetina (40 mg due volte al giorno) aumenta l’AUC allo steady state di tolterodina (2 mg due volte al giorno) del 71% ma non influenza le cinetiche del suo metabolita attivo 5.idrossilato, e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio.
Si consiglia cautela se duloxetina è somministrata contemporaneamente con medicinali che sono prevalentemente metabolizzati dal CYP2D6 e se hanno un indice terapeutico ristretto (così come flecainide, propafenone e metoprololo). Contraccettivi orali ed altri farmaci steroidei: i risultati di studi in vitro dimostrano che duloxetina non induce l’attività catalitica del CYP3A.
Non sono stati effettuati studi specifici sull’interazione del farmaco in vivo. 5 Effetti di altri farmaci su duloxetina Antiacidi ed antagonisti dei recettori H2: la somministrazione contemporanea di YENTREVE con antiacidi contenenti alluminio e magnesio o con famotidina non ha avuto un effetto significativo sulla percentuale o dimensione dell’assorbimento di duloxetina dopo somministrazione di una dose orale di 40 mg. Inibitori del CYP1A2: poiché il CYP1A2 è coinvolto nel metabolismo di duloxetina, è probabile che l’uso concomitante di YENTREVE con potenti inibitori del CYP1A2 determini concentrazioni più alte di duloxetina.
La fluvoxamina (100 mg una volta al giorno), un potente inibitore del CYP1A2, ha diminuito la clearance plasmatica apparente di duloxetina di circa il 77% ed ha aumentato di 6 volte l’AUC0-t.
Pertanto YENTREVE non deve essere somministrato in associazione con inibitori potenti del CYP1A2 come la fluvoxamina (vedere paragrafo 4.3). Warfarin e INR: Sono stati riferiti aumenti in INR quando duloxetina è stata somministrata in associazione a warfarin.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Non vi sono dati sull’uso di duloxetina in donne in gravidanza.
Studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva per l’esposizione a concentrazioni sistemiche (AUC) di duloxetina più basse rispetto all’esposizione clinica massimale (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.
Sintomi da sospensione possono verificarsi nel neonato dopo l’uso materno di duloxetina in prossimità del parto.
YENTREVE è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Duloxetina viene eliminata nel latte delle donne durante l’allattamento.
Calcolata in mg/kg, la dose infantile giornaliera stimata corrisponde circa allo 0,14% della dose materna (vedere paragrafo 5.2). Effetti comportamentali avversi sono stati osservati nella prole in uno studio sulla tossicità peri- e post- natale effettuato su ratti (vedere 5.3).
Poiché la sicurezza di duloxetina nei neonati non è nota, YENTREVE è controindicato durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Sebbene in studi controllati la duloxetina non ha dimostrato di alterare la performance psicomotoria, la funzione cognitiva, o la memoria, la sua assunzione può associarsi con un’azione sedativa e capogiro.
Pertanto, le pazienti devono essere avvertite riguardo alle loro capacità di guidare veicoli o di usare macchinari pericolosi.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 La Tabella 1 mostra le reazioni avverse osservate in segnalazioni spontanee e in studi clinici controllati con placebo (per un totale di 3-908 pazienti, di cui 2-103 con duloxetina e 1-805 con placebo) nellaSUI e in altre alterazioni del tratto urinario inferiore.Nelle pazienti trattate con YENTREVE durante studi clinici sulla SUI e in altre alterazioni del tratto urinario inferiore, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state nausea, secchezza delle fauci, affaticamento, insonnia, capogiro, cefalea e stipsi. L’analisi dei dati di 4 studi clinici della durata di 12 settimane, controllati con placebo e condotti in pazienti con SUI, di cui 958 trattate con duloxetina e 955 trattate con placebo, indicò che l’inizio delle reazioni avverse riportate si manifestava tipicamente durante la prima settimana di terapia.
Comunque,la maggior parte delle reazioni avverse più frequenti si sono presentate da lievi a moderate e si sono risolte entro 30 giorni dalla comparsa (ad es., la nausea). Tabella 1: Reazioni avverse6Valutazione della frequenza: Molto comune (≥ 10%), comune (≥ 1% e < 10%), non comune (≥ 0,1% e< 1%), raro (≥ 0,01% e  0,1%), molto raro (<0,01%), frequenza sconosciuta (dati relativi a segnalazioni spontanee). 

CLASSIFICAZIONE SISTEMICA ORGANICA Molto comune Comune Non comune Frequenza sconosciuta
Alterazioni  del  sistema immunitario       Reazione anafilattica
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione   Diminuzione dell’appetito Disidratazione IposodiemiaSIADH
Disturbi psichiatrici Insonnia(11,1%) Disturbi del sonnoAnsiaDiminuzione della libidoAnorgasmia Agitazione Bruxismo Disorientamento Allucinazione
Alterazioni  del  sistema nervoso Cefalea(10,6%) Capogiro(10,7%) Tremore Nervosismo Letargia Sonnolenza Disgeusia Sindrome serotoninergica Sintomi extrapiramidali Convulsioni Acatisia Irrequietezza psicomotoria
Disturbi oculari   Visione offuscata Midriasi Disturbi della visione Glaucoma
Alterazionidell’apparato   uditivo   e vestibolare   Vertigini    
Alterazioni cardiache   Palpitazioni Tachicardia  
Alterazioni  del  sistema vascolare   Vampate di calore Vampata Aumento della pressione sanguigna Estremità fredde Ipotensione ortostatica1Sincope1Ipertensione
Alterazioni dell’apparatorespiratorio, del torace e del mediastino     Sbadiglio  
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Nausea(23,7%) Secchezza delle fauci(12,8%)Stipsi (10,5%) Diarrea Vomito Dispepsia Eruttazione Gastroenterite Stomatite  
Alterazioni  del  sistema epatobiliare   Enzimi epatici elevati (ALT, AST, fosfatasi alcalina) Epatite2Danno epatico acuto Ittero
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo   Aumentata sudorazione Sudorazioni notturne Reazioni di fotosensibilità Edema angioneurotico Sindrome di Stevens-Johnson Orticaria

  7  1Casi di ipotensione ortostatica e sincope sono stati riportati soprattutto all’inizio del trattamento2Vedere paragrafo 4-4 La sospensione della terapia con duloxetina (specialmente quando avviene in maniera brusca) porta comunemente alla comparsa di sintomi da sospensione.
Le reazioni più comunemente riportate sono capogiro, disturbi del sensorio (compresa la parestesia), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore e cefalea.Generalmente, per gli SSRI e gli SNRI, questi eventi sono di entità da lieve a moderata ed auto- limitanti, tuttavia, in alcune pazienti possono essere gravi e/o prolungati.
Pertanto, quando il trattamento con duloxetina non è più necessario, si consiglia di effettuare una sospensione graduale della terapia mediante una progressiva riduzione della dose (vedere paragrafi 4-2 e 4-4). Negli studi clinici della durata di 12 settimane sono stati ottenuti elettrocardiogrammi da 755 pazienti con SUI trattate con duloxetina e da 779 pazienti trattate con placebo.
Nelle pazienti trattate con duloxetina l’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca non è diverso da quello osservato nelle pazienti trattate con placebo. In tre studi clinici di fase acuta della durata di 12 settimane con duloxetina, su pazienti con dolore neuropatico diabetico, è stato osservato un aumento della glicemia a digiuno di lieve entità ma statisticamente significativo nei pazienti trattati con duloxetina.
Il valore di HbA1c  risultò stabile sia nei pazienti trattati con duloxetina che in quelli trattati con placebo.
Nella fase di estensione di questistudi, che durò fino a 52 settimane, ci fu un aumento del valore di HbA1c  in entrambi i gruppi di pazienti trattati con duloxetina e con trattamento di routine, ma l’aumento medio fu maggiore dello0,3% nel gruppo trattato con duloxetina.
Ci fu anche un piccolo aumento della glicemia a digiuno e del colesterolo totale nei pazienti trattati con duloxetina mentre i test di laboratorio mostrarono una lieve diminuzione nel gruppo sottoposto a trattamento di routine. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Nell’uomo si ha un’esperienza clinica limitata con il sovradosaggio di duloxetina.
Sono stati riportati casi di sovradosaggio di duloxetina con dosi di quasi 2.000 mg, da sola o in combinazione con altri farmaci.
Molto raramente si sono avuti decessi, essenzialmente in associazione al sovradosaggio di vari farmaci, ma anche con duloxetina da sola ad una dose di circa 1.000 mg.
Segni e sintomi di sovradosaggio (soprattutto in associazione con altri farmaci) comprendevano la sindrome serotoninergica, sonnolenza, vomito e convulsioni. 8 Non è conosciuto un antidoto specifico per duloxetina, ma se si manifesta una sindrome serotoninergica può essere preso in considerazione un trattamento specifico (come quello con ciproeptadina e/o il controllo della temperatura).
Deve essere mantenuta la pervietà delle vie respiratorie.
Si raccomanda un monitoraggio dei segni cardiaci e vitali, insieme con appropriate misure di supporto e sintomatiche.
Il lavaggio gastrico può essere indicato se viene effettuato poco dopo l’ingestione o in pazienti sintomatici.
Il carbone attivo può essere utile nel ridurre l’assorbimento.
Duloxetina ha un ampio volume di distribuzione e la diuresi forzata, l’emoperfusione e la perfusione a scambio è improbabile che siano di beneficio.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Altri antidepressivi.
Codice ATC: N06AX21.
Duloxetina è un inibitore combinato della ricaptazione di serotonina (5.HT) e noradrenalina (NA).
Duloxetina inibisce debolmente la ricaptazione della dopamina con nessuna affinità significativa per i recettori istaminergici, dopaminergici, colinergici ed adrenergici. In studi su animali, aumentati livelli di 5.HT e NA a livello del midollo spinale sacrale, portano ad un aumentato tono uretrale attraverso un’accresciuta stimolazione del nervo pudendo sulla muscolatura striata dello sfintere uretrale solo durante la fase di riempimento del ciclo della minzione.
Nelle donne un meccanismo simile dà luogo ad una chiusura uretrale più forte durante il riempimento di urina con sforzo fisico, ciò può spiegare l’efficacia di duloxetina nel trattamento delle donne con SUI. L’efficacia di duloxetina 40 mg somministrata due volte al giorno nel trattamento della SUI è stata dimostrata in 4 studi in doppio cieco, controllati con placebo, in cui sono state randomizzate 1.913 donne (da 22 a 83 anni) con SUI; di cui, 958 pazienti sono state randomizzate a duloxetina e 955 a placebo.
I principali parametri dell’efficacia sono stati la Frequenza degli Episodi di Incontinenza (IEF) riportati su un diario ed un questionario a punteggio sulla qualità della vita specifico per l’incontinenza (I-QOL). Frequenza degli Episodi di Incontinenza: in tutti e quattro gli studi il gruppo trattato con duloxetina ha avuto una riduzione media della IEF del 50% o più rispetto al 33% nel gruppo trattato con placebo.
Differenze sono state osservate ad ogni visita dopo 4 settimane (duloxetina 54% e placebo 22%), 8 settimane (52% e 29%) e 12 settimane (52% e 33%) di trattamento. In uno studio aggiuntivo limitato alle pazienti con grave SUI, tutte le risposte con duloxetina sono state ottenute entro 2 settimane. In studi controllati con placebo l’efficacia di YENTREVE non è stata valutata per un periodo di tempo superiore a 3 mesi.
Il beneficio clinico di YENTREVE rispetto al placebo non è stato dimostrato in donne con lieve SUI, identificate negli studi randomizzati come quelle aventi un numero di IEF < a 14 per settimana.
In queste donne, YENTREVE non può fornire alcun beneficio oltre a quello determinato da interventi comportamentali più conservativi. Qualità della vita: Il questionario a punteggio sulla Qualità della Vita rispetto all’Incontinenza (I- QOL) è risultato significativamente migliorato nel gruppo delle pazienti trattate con duloxetina rispetto al gruppo trattato con placebo (punteggio di miglioramento 9,2 rispetto a 5,9, p<.001).
Utilizzando una scala di valutazione del miglioramento generale (PGI), più donne che assumevano duloxetina considerarono che i loro sintomi di incontinenza da sforzo erano migliorati significativamente con il trattamento rispetto alle donne che assumevano placebo (64,6% rispetto al 50,1%, p<.001). 9 YENTREVE e Precedente Intervento Chirurgico di Continenza: vi sono pochi dati che indicano che i benefici di YENTREVE non risultano diminuiti nelle donne con SUI che si sono precedentemente sottoposte ad un intervento chirurgico di continenza. YENTREVE ed Esercizio della Muscolatura del Pavimento Pelvico (PFMT): in uno studio di 12 settimane in cieco, randomizzato controllato, YENTREVE ha dimostrato maggiori riduzioni della IEF nei confronti sia del trattamento con placebo che del PFMT da solo.
La terapia combinata (duloxetina + PFMT) ha mostrato un miglioramento maggiore sia riguardo l’uso del pannolino sia riguardo la qualità della vita condizione-specifica, rispetto all’uso di YENTREVE da solo o del PFMT da solo.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Duloxetina viene somministrata come singolo enantiomero.
Duloxetina è estensivamente metabolizzata dai sistemi enzimatici di ossidazione (CYP1A2 e il polimorfo CYP2D6), seguiti da quelli di coniugazione.
La farmacocinetica di duloxetina dimostra un’ampia variabilità da soggetto a soggetto (generalmente del 50-60%), in parte dovuta al sesso, età, condizione riguardo al fumo e situazione del metabolita CYP2D6.
Duloxetina è ben assorbita dopo somministrazione orale con una Cmax che viene raggiunta 6 ore dopo la dose.
La biodisponibilità orale assoluta di duloxetina varia dal 32% all’ 80% (in media del 50%; N= 8 soggetti).
Il cibo rallenta da 6 a 10 ore il tempo per raggiungere il picco di concentrazione e diminuisce marginalmente l’entità dell’assorbimento (circa l’11%). Duloxetina è legata alle proteine plasmatiche umane approssimativamente per il 96%.
Duloxetina si lega sia all’albumina che all’alfa-1 glicoproteina acida.
Il legame con la proteina non è influenzato dall’alterazione della funzionalità renale o epatica. Duloxetina viene estensivamente metabolizzata ed i metaboliti vengono eliminati principalmente nell’urina.
Sia CYP2D6 che CYP1A2 catalizzano la formazione dei due maggiori metaboliti, il glucoronide coniugato di 4.idrossi duloxetina ed il solfato coniugato del 5.idrossi,6.metossi duloxetina.
In base a studi condotti in vitro, i metaboliti circolanti di duloxetina sono considerati farmacologicamente inattivi.
La farmacocinetica di duloxetina nelle pazienti che metabolizzano poco con il CYP2D6 non è stata studiata in maniera specifica.
Pochi dati suggeriscono che in queste pazienti i livelli plasmatici di duloxetina sono più alti. L’emivita di eliminazione di duloxetina dopo una dose orale varia da 8 a 17 ore (in media, 12 ore). Dopo una dose per via endovenosa la clearance plasmatica di duloxetina varia da 22 l/ora a 46 l/ora (in media, 36 l/ora).
Dopo una dose orale la clearance plasmatica apparente di duloxetina varia da 33 a 261 l/ora (in media, 101 l/ora). Particolari popolazioni: Età: differenze farmacocinetiche sono state riscontrate tra le donne più giovani e quelle anziane (≥ 65 anni) (nell’anziano l’AUC aumenta di circa il 25% e l’emivita è più lunga di circa il 25%), sebbene la grandezza di queste variazioni non sia sufficiente a giustificare aggiustamenti del dosaggio. Alterazione della funzionalità renale: le pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che si sottopongono alla dialisi hanno valori della Cmax e dell’AUC di duloxetina 2 volte più alti rispetto ai soggetti sani.
Nelle pazienti con alterata funzionalità renale lieve o moderata i dati di farmacocinetica della duloxetina sono limitati. Insufficienza epatica: l’epatopatia di grado moderato (di classe B secondo la classificazione di Child- Pugh) influenza le proprietà farmacocinetiche di duloxetina.
Nelle pazienti con epatopatia di grado moderato la clearance plasmatica apparente di duloxetina risulta essere più bassa del 79%, l’emivita terminale apparente è 2,3 volte più lunga e l’AUC è 3,7 volte più elevata rispetto ai soggetti sani.
La farmacocinetica di duloxetina e dei suoi metaboliti non è stata studiata nelle pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o grave. 10 Donne durante l’allattamento: La distribuzione di duloxetina fu studiata in 6 donne che allattavano e che si trovavano nel post-partum da almeno 12 settimane.
La duloxetina fu ritrovata nel latte materno, e le concentrazioni allo steady state nel latte materno furono circa 1/4 di quelle presenti nel plasma.
La quantità di duloxetina nel latte materno fu circa 7 µg/die per un dosaggio giornaliero di 40 mg due volte al giorno.
L’allattamento non ebbe influenza sulla farmacocinetica della duloxetina.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Duloxetina non si è rivelata genotossica in una serie di test standard e non si è rivelata cancerogena nei ratti.
In studi di cancerogenesi su ratto, cellule multinucleate sono state osservate nel fegato in assenza di altre modificazioni istopatologiche.
Il meccanismo sottostante e l’importanza clinica sono sconosciute. Topi femmina riceventi duloxetina per 2 anni hanno presentato un’aumentata incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari soltanto con il dosaggio più alto (144 mg/kg/die), ma questi sono stati ritenuti secondari all’induzione del sistema microsomale epatico.
La rilevanza di questi dati sul topo con gli esseri umani è sconosciuta.
Ratti femmina in trattamento con duloxetina prima e durante l’accoppiamento e le fasi iniziali di gravidanza hanno avuto una diminuzione del consumo di cibo materno e del peso corporeo, un’interruzione del ciclo di estro, una diminuzione degli indici di vitalità alla nascita e di sopravvivenza della progenie ed un ritardo di crescita della progenie per livelli di esposizione sistemica ritenuti essere almeno uguali ai livelli di esposizione clinica massima (AUC).
In uno studio di embriotossicità effettuato nel coniglio, fu osservata una più alta incidenza di malformazioni cardiovascolari e scheletriche per livelli di esposizione sistemica al di sotto dell’esposizione clinica massima (AUC).
In un altro studio effettuato per testare una dose più alta di un sale diverso di duloxetina, non sono state osservate malformazioni.
In uno studio di tossicità pre- e post-natale effettuato sul ratto, duloxetina ha indotto effetti comportamentali avversi nella prole per livelli di esposizione sistemica al di sotto dell’esposizione clinica massima (AUC).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Contenuto della capsula: Ipromellosa Idrossipropilmetilcellulosa acetato succinato Saccarosio Granuli di zucchero Talco Biossido di titanio (E171) Trietilcitrato Involucro della capsula: Gelatina Sodio laurilsolfato Biossido di titanio (E171) Indigo carmine (E132) Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172) Inchiostro nero commestibile Inchiostro commestibile: Ferro ossido sintetico nero (E172) Glicole propilenico Shellac Colore della testa della capsula: 11 Blu opaco Colore del corpo della capsula: Arancio opaco

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare nella confezione originale.
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister di Polivinilcloruro (PVC), Polietilene (PE) e Policlorotrifluoroetilene (PCTFE) sigillati con un foglio di alluminio. Confezioni da 28, 56, 98, 140 e 196 (2x98) capsule. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1.5, NL-3991 RA Houten, Olanda.

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/04/280/002 EU/1/04/280/003 EU/1/04/280/004 EU/1/04/280/005 EU/1/04/280/006

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

11 Agosto 2004

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

31 Maggio 2006 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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