ZAFIRST
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

- [Vedi Indice] ZAFIRST

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa rivestita con film contiene: zafirlukast 20 mg o 40 mg.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rivestite con film.�

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Zafirst � indicato nella profilassi e nella terapia cronica dell'asma bronchiale.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Poich� Zafirst � indicato per la prevenzione degli attacchi di asma, la sua assunzione deve essere continua nel tempo.Adulti e adolescenti (di et� uguale o superiore a 12 anni)La terapia va iniziata con una dose di 20 mg due volte al giorno.
La posologia di mantenimento pi� frequente � 20 mg due volte al giorno.
Un aumento della dose fino ad un massimo di 40 mg due volte al giorno pu� determinare un beneficio terapeutico aggiuntivo.
Non superare la dose massima consigliata.Il farmaco non deve essere assunto durante i pasti, poich� il cibo pu� determinare una diminuzione della biodisponibilit� di zafirlukast.Anziani La clearance di zafirlukast � ridotta nel paziente anziano (di et� superiore a 65 anni), con conseguente aumento della Cmax e della AUC di circa due volte rispetto all'adulto giovane.
Non si � comunque verificato alcun accumulo significativo di zafirlukast.
Nel corso degli studi clinici, la somministrazione di 20 mg due volte al giorno ai pazienti anziani non � risultata associata ad aumenti dell'incidenza complessiva di eventi avversi o della frequenza di ritiri a causa di eventi avversi.
La terapia pu� essere iniziata alla dose di 20 mg due volte al giorno e in seguito modificata in accordo alla risposta clinica.Bambini Nei bambini di et� inferiore a 12 anni non sono disponibili dati sull'efficacia e la sicurezza d'impiego di Zafirst.Insufficienza renale Nei pazienti con insufficienza renale non si rende necessario alcun aggiustamento posologico.Insufficienza epatica La clearance di zafirlukast � ridotta nei pazienti affetti da cirrosi alcoolica stabile, con conseguente aumento delle Cmax e della AUC di circa due volte rispetto ai valori dell'adulto normale.
La terapia pu� essere iniziata ad una dose di 20 mg due volte al d� e successivamente modificata in base alla risposta clinica.
L'uso di Zafirst non � stato valutato in pazienti con insufficienza epatica di altra natura non cirrotica o nel paziente cirrotico per trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").�

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� verso i componenti o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico.Zafirst � controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave.Controindicato durante l'allattamento; generalmente controindicato in gravidanza (vedere punto "Gravidanza e allattamento").�

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Zafirst, per determinare il suo effetto terapeutico, deve essere assunto regolarmente, anche durante i periodi nei quali il paziente non avverte sintomi.
La somministrazione di Zafirst deve essere continuata anche nel corso degli attacchi acuti di asma.Al pari dei cortisonici per via inalatoria e dei cromoni (cromoglicato disodico, nedocromile sodico) Zafirst non � indicato come agente anti-broncospasmo durante gli attacchi acuti di asma.Zafirst non � stato valutato nella terapia dell'asma labile o dell'asma instabile.Non � consigliabile sostituire bruscamente la terapia con corticosteroidi, sia per via inalatoria che per via orale, con quella con Zafirst.
Ogni riduzione nel dosaggio di corticosteroidi deve essere graduale.Qualora si dovesse prendere in considerazione la riduzione del dosaggio di steroidi in pazienti affetti da asma severo, � necessaria cautela.
In rari casi tali pazienti possono presentare eosinofilia sistemica a volte con segni clinici di vasculite sistemica che possono essere classificati come sindrome di Churg-Strauss.
Tali eventi sono stati generalmente associati a riduzione della terapia steroidea orale.
Non � stata stabilita una relazione di causalit� con Zafirst.Durante il trattamento con Zafirst pu� verificarsi un aumento delle transaminasi sieriche, usualmente asintomatico e transitorio, ma che potrebbe rappresentare una iniziale evidenza di epatotossicit�.Nel caso di comparsa di sintomi o segni clinici potenzialmente indicativi di una disfunzione epatica (per es.
nausea, vomito, dolore al quadrante superiore destro, affaticamento, letargia, sindrome di tipo influenzale, epatomegalia, prurito ed ittero), � necessario misurare le transaminasi sieriche, in particolare l'ALT e gestire il paziente di conseguenza.L'eventuale decisione di sospendere la terapia con Zafirst deve essere presa in base alle condizioni di ciascun paziente, valutando il rischio di disfunzione epatica rispetto al beneficio clinico derivante dalla somministrazione del farmaco.Zafirst non � raccomandato in pazienti con alterazioni della funzionalit� epatica.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Zafirst pu� essere somministrato con le altre terapie utilizzate abitualmente per il trattamento dell'asma e delle allergie.
Fra i farmaci che sono stati somministrati in concomitanza con Zafirst senza riscontro di interazioni negative vi sono: gli steroidi per via inalatoria, i broncodilatatori per via inalatoria e per via orale, gli antibiotici e gli antiistaminici.Zafirst pu� essere somministrato durante terapia con anticoncezionali orali senza determinare alcuna interazione negativa.La co-somministrazione di Zafirst con acido acetilsalicilico pu� determinare un aumento dei tassi plasmatici di zafirlukast, di circa il 45%.
� improbabile che tale aumento possa determinare effetti clinicamente rilevanti.Non sono disponibili dati relativi all'interazione con altri antiinfiammatori non steroidei.La co-somministrazione con eritromicina determina una riduzione dei tassi plasmatici di zafirlukast di circa il 40%.In studi clinici, la somministrazione contemporanea di teofillina ha determinato una diminuzione dei livelli plasmatici di zafirlukast di circa 30% mentre i livelli plasmatici di teofillina sono rimasti invariati.Tuttavia, le osservazioni effettuate dopo la commercializzazione del farmaco hanno messo in evidenza rari casi di aumento dei livelli plasmatici di teofillina in pazienti che assumevano contemporaneamente Zafirst.La co-somministrazione con terfenadina ha comportato una diminuzione del 54% dell'AUC di zafirlukast, senza per� alcun effetto sui livelli plasmatici di terfenadina.La co-somministrazione con warfarin comporta un aumento del tempo massimo di protrombina di circa il 35%.
Pertanto si raccomanda che nel caso Zafirst venga co-somministrato con il warfarin, il tempo di protrombina sia strettamente monitorato.L'interazione � probabilmente dovuta alla inibizione da parte di zafirlukast del sistema isoenzimatico 2C9 del citocromo P450.Non sono disponibili dati relativi all'interazione con altri anticoagulanti orali.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Negli studi sull'animale, zafirlukast non ha determinato effetti sulla fertilit� e non ha mostrato alcun effetto teratogeno o di tossicit� specifica nei confronti del feto.
Tuttavia la sicurezza d'impiego di Zafirst nella donna in gravidanza non � stata determinata.Nel corso della gravidanza i rischi potenziali della terapia devono essere attentamente valutati rispetto ai possibili benefici.Zafirst deve essere utilizzato in gravidanza solo se ritenuto essenziale.Zafirlukast viene escreto nel latte materno e non deve essere pertanto somministrato nel corso dell'allattamento.�

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

� improbabile che il trattamento con Zafirst influisca negativamente sulla capacit� di guidare o sull'uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

La somministrazione di Zafirst pu� associarsi a cefalea o a disturbi gastrointestinali.
Tali sintomi sono in genere di lieve entit�.In associazione alla somministrazione di Zafirst sono stati segnalati:-esantemi con possibili formazioni di vesciche, -reazioni di ipersensibilit� inclusa orticaria e angioedema (rari), -ecchimosi, disturbi ematici (rari), -agranulocitosi (molto rara).Tali manifestazioni si sono generalmente risolte sia proseguendo la terapia che sospendendola.Nel corso degli studi clinici con Zafirst, sono stati raramente osservati aumenti delle concentrazioni sieriche delle transaminasi.Tali modificazioni si sono generalmente risolte proseguendo la terapia o sospendendola.
In rari casi l'andamento dei valori delle transaminasi � risultato similare a quello di una epatite indotta da farmaco; i valori si sono normalizzati con la sospensione della terapia con Zafirst.Le osservazioni effettuate dopo la commercializzazione del farmaco hanno messo in evidenza rari casi di epatite in presenza o meno di livelli elevati di bilirubina.
Tali casi sono stati generalmente reversibili e non � stata stabilita una relazione di causalit� con Zafirst.Nel corso degli studi clinici controllati con placebo � stato osservato un aumento dell'incidenza delle infezioni nei pazienti anziani trattati con Zafirst.
Le infezioni erano in prevalenza di lieve entit�, soprattutto a carico dell'apparato respiratorio e non tali da richiedere la sospensione della terapia con Zafirst.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati riguardanti gli effetti di un sovradosaggio di Zafirst nell'uomo.
Sono comunque indicate misure di supporto generali.
Inoltre pu� essere utile sottoporre il paziente a lavanda gastrica.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

La produzione di leucotrieni (LT) e l'interazione con i relativi recettori sono elementi importanti nella fisiopatologia dell'asma bronchiale.
Gli effetti dei leucotrieni sono molteplici e comprendono la contrazione della muscolatura liscia, l'edema delle vie aeree ed una alterazione delle attivit� cellulari che si associa al processo infiammatorio, con l'ingresso dei granulociti eosinofili nel polmone.Tali effetti contribuiscono ai segni ed ai sintomi dell'asma e sono ad essi strettamente correlati.
Zafirst agisce come agente antiinfiammatorio, riducendo gli effetti dei citati mediatori proinfiammatori.Zafirst � un peptide che somministrato per via orale esercita un potente antagonismo competitivo, altamente selettivo, nei confronti dei recettori dei leucotrieni LTC4 , LTD4 , LTE4 , componenti delle sostanze dell'anafilassi a reazione tardiva (SRS-A).Studi in vitro hanno dimostrato che Zafirst antagonizza in ugual modo l'attivit� contrattile dei tre peptidi leucotrienici (C4 , E4 e D4 ) sulla muscolatura liscia delle vie aeree di conduzione dell'uomo.Gli studi sull'animale hanno dimostrato che Zafirst previene efficacemente l'aumento della permeabilit� vascolare indotto dai leucotrieni peptidici, che determina l'insorgenza di edema delle vie aeree, ed � inoltre in grado di inibire l'ingresso di granulociti eosinofili mediato dai leucotrieni nelle vie aeree.Nel corso degli studi clinici � stata dimostrata la specificit� d'azione di Zafirst, che agisce sui recettori dei leucotrieni ma non su quelli delle prostaglandine, dei trombossani, dell'istamina e dell'acetilcolina.Negli studi clinici Zafirst ha dimostrato di possedere propriet� anti-infiammatorie.
La somministrazione di Zafirst per cinque giorni determina la riduzione dei componenti cellulari e non cellulari dell'infiammazione delle vie aeree indotta dalla somministrazione di antigene.
In studi controllati con placebo che prevedevano la broncoprovocazione segmentaria selettiva con allergeni, seguita da lavaggio bronco-alveolare a 48 ore di distanza, Zafirst ha dimostrato di ridurre l'aumento dei basofili, dei linfociti e dell'istamina, e di ridurre la produzione stimolata di superossido da parte dei macrofagi alveolari.Zafirst diminuisce l'aumento dell'iperreattivit� bronchiale stimolata dalla inalazione di allergeni, nonch� la broncocostrizione indotta dalla somministrazione del fattore di attivazione delle piastrine.Inoltre la somministrazione a lungo termine di Zafirst alla dose di 20 mg due volte al giorno porta ad una diminuzione della sensibilit� alla metacolina.
Nel corso degli studi clinici effettuati per valutare la terapia cronica con Zafirst, si � osservato un miglioramento dei parametri di funzionalit� respiratoria, misurati al tempo della minima concentrazione plasmatica del farmaco, indicativo di una riduzione prolungata dell'ostruzione delle vie aeree dovuta alla componente infiammatoria.Zafirst determina una riduzione dose-dipendente della broncocostrizione indotta dall'inalazione di leucotriene D4 .I pazienti asmatici sono circa 10 volte pi� sensibili dei soggetti non asmatici all'azione broncocostrittiva del leucotriene D4 .
Una dose singola di Zafirst, somministrata per via orale, permette al paziente asmatico di inalare una dose 100 volte pi� elevata di leucotriene D4 e determina una protezione significativa anche a 12 e a 24 ore dalla somministrazione.Zafirst inibisce la risposta broncocostrittiva indotta da diversi tipi di stimolazione, fra cui l'inalazione di biossido di zolfo, l'esercizio fisico e l'aria fredda.Zafirst determina una attenuazione della fase precoce e della fase tardiva della reazione infiammatoria indotta da vari antigeni quali l'erba, l'ambrosia, la forfora di gatto e le miscele di antigeni.
In alcuni pazienti, la somministrazione di Zafirst � in grado di prevenire completamente la comparsa di attacchi di asma indotti dall'esercizio fisico e dalla stimolazione con allergeni.Zafirst � indicato come farmaco di prima scelta per la terapia di mantenimento dei pazienti asmatici i cui sintomi non vengono controllati in maniera soddisfacente con una terapia beta-agonista "al bisogno".
Nei pazienti sintomatici Zafirst determina un miglioramento dei sintomi (riducendo la sintomatologia asmatica notturna e diurna), migliora la funzionalit� respiratoria, riduce la necessit� di una terapia concomitante con beta-agonisti e diminuisce l'incidenza di riacutizzazioni.Negli studi clinici � stato notato un significativo effetto di prima dose sul tono bronchiale dopo due ore dalla somministrazione, quando non � ancora stata raggiunta la concentrazione plasmatica di picco.
Un iniziale miglioramento della sintomatologia asmatica � ottenibile durante la prima settimana di trattamento, e spesso nel corso dei primi giorni di terapia.Zafirst viene somministrato come terapia orale da assumere due volte al giorno; questa sua caratteristica pu� assumere un particolare valore nei pazienti con difficolt� di somministrazione o di compliance nell'utilizzo delle terapie di mantenimento per via inalatoria.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La concentrazione plasmatica di picco di zafirlukast viene raggiunta circa tre ore dopo la sua somministrazione per via orale.La somministrazione 2 volte al giorno di Zafirst, a dosaggi compresi fra 30 mg e 80 mg, ha determinato un basso accumulo del farmaco nel plasma (da non misurabile a 2,9 volte il valore della concentrazione dopo la prima dose; valore medio: 1,45; valore mediano: 1,27).
L'emivita terminale di zafirlukast � di circa 10 ore.
Le concentrazioni di zafirlukast allo stato stazionario sono risultate proporzionali alla dose somministrata e conformi a quanto previsto dai dati di farmacocinetica a dose singola.Le caratteristiche farmacocinetiche di zafirlukast nei pazienti adulti ed adolescenti affetti da asma sono risultate simili a quelle rilevate nei soggetti adulti sani di sesso maschile.
I parametri farmacocinetici di zafirlukast, dopo correzione in funzione del peso corporeo, non differiscono tra uomo e donna.La somministrazione di Zafirst in concomitanza con il cibo aumenta la variabilit� della biodisponibilit� di zafirlukast e nella maggior parte dei casi (75%) la riduce di circa il 40%.Zafirlukast viene ampiamente metabolizzato.
Dopo somministrazione di una dose marcata si recupera circa il 10% della dose nelle urine e l'89% nelle feci.
Il composto come tale non � presente nelle urine.
I metaboliti identificati nel plasma umano sono risultati essere almeno 90 volte meno potenti di zafirlukast in un test standard di attivit� in vitro.Nei pazienti anziani e nei pazienti affetti da cirrosi alcoolica stabile si verifica un aumento di due volte della Cmax e della AUC rispetto a quella di soggetti sani trattati con le stesse dosi di Zafirst.Nei pazienti affetti da insufficienza renale non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica di zafirlukast rispetto ai soggetti sani.Zafirlukast � legato per circa il 99% alle proteine plasmatiche umane, soprattutto all'albumina, fino a concentrazioni comprese fra 0,25 e 4,0 microgrammi/ml.�

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Dopo somministrazione di dosi multiple di farmaco superiori a 40 mg/kg/die per periodi fino a 12 mesi, si � osservata epatomegalia associata a modificazioni degenerative o steatosiche del fegato o alla deposizione di glicogeno nei ratti, nei topi e nei cani.
Aggregati di istociti sono stati osservati in vari tessuti del cane.Topi maschi, trattati con zafirlukast alla dose di 300 mg/kg/die, hanno mostrato un aumento dell'incidenza di adenomi epatocellulari rispetto agli animali di controllo.Ratti trattati con zafirlukast alla dose di 2000 mg/kg al giorno hanno mostrato un aumento dell'incidenza di papillomi vescicali rispetto agli animali di controllo.In test di mutagenicit� zafirlukast non ha mostrato effetti mutageni.
Il significato clinico di questi dati per quanto riguarda l'uso a lungo termine nella specie umana non � noto.Nel corso degli studi preclinici non sono emersi altri dati degni di nota.�

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, povidone, magnesio stearato, ipromellosa, titanio biossido.�

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non � nota alcuna incompatibilit�.�

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni.
La data di scadenza indicata si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.
Il prodotto non va utilizzato oltre la data di scadenza indicata.�

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura inferiore a + 30 �C.�

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in alluminio/alluminio.28 compresse da 20 mg 28 compresse da 40 mg �

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna.�

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

CHIESI FARMACEUTICI S.p.A.Via Palermo, 26/A - 43100 Parma (PR)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Zafirst 20: 28 compresse da 20 mg: AIC n.
032957019Zafirst 40: 28 compresse da 40 mg: AIC n.
032957021�

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

6 Agosto 1998�

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

Non si pone.�

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Agosto 1999.

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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