ZENAPAX
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Zenapax 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione endovenosa

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Daclizumab*����5 mg per 1 ml di infusione Un flaconcino da 5 ml contiene 25 mg di daclizumab* (5 mg/ml). * Anticorpo IgG1 anti-Tac umanizzato ricombinante, prodotto da linea cellulare di mieloma NSO murino utilizzando un sistema di espressione glutaminsintetasi (NS GSO) attraverso la tecnologia del DNA ricombinante. Eccipienti: Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per soluzione per infusione endovenosa. Liquido da limpido a leggermente opalescente, da incolore a leggermente giallastro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Zenapax � indicato nella profilassi del rigetto acuto di organo nel trapianto renale allogenico de novo e in pazienti che non sono altamente immunizzati deve essere usato in associazione a un regime immunosoppressivo con ciclosporina e corticosteroidi.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Zenapax deve essere prescritto solo da medici con esperienza nell�utilizzo della terapia immunosoppressiva successiva al trapianto d�organo. Il dosaggio consigliato di Zenapax per pazienti adulti e pediatrici � 1 mg/kg.
Il volume di Zenapax contenente la dose adeguata viene aggiunto a 50 ml di soluzione salina sterile allo 0,9% e somministrato per endovena in un periodo di 15 minuti.
Pu� essere somministrato in vena centrale o periferica. La prima dose di Zenapax deve essere somministrata nel corso delle 24 ore precedenti il trapianto.
La dose successiva e tutte le altre devono essere somministrate a intervalli di quattordici giorni, per un totale di cinque dosi. Uso del farmaco nell�anziano Si ha limitata conoscenza relativamente all'uso di Zenapax in pazienti anziani (di et� superiore a 65 anni), a causa dell�esiguo numero di pazienti anziani che vengono sottoposti a trapianto renale, ma non c�� evidenza che i pazienti anziani richiedano un dosaggio differente rispetto a pazienti pi� giovani. Pazienti affetti da insufficienza renale grave Per i pazienti affetti da insufficienza renale grave non � necessario apportare modifiche al dosaggio. 1 Pazienti affetti da insufficienza epatica grave Non sono disponibili dati su pazienti affetti da insufficienza epatica grave. Le istruzioni per la preparazione dell�infusione di Zenapax sono descritte al paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Zenapax � controindicato in pazienti con nota ipersensibilit� al daclizumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto (vedere paragrafo 6.1). Zenapax � controindicato durante l�allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Non ci sono esperienze relative all�utilizzo di Zenapax in pazienti altamente immunizzati. In seguito alla somministrazione di proteine si possono avere reazioni di tipo anafilattico.
Sono state riportate raramente reazioni di ipersensibilit� gravi ed acute (comparsa entro 24 ore) per esposizione iniziale o ripetuta a Zenapax.
Le manifestazioni cliniche di queste reazioni comprendono ipotensione, tachicardia, ipossia, dispnea, respiro affannoso, edema della laringe, edema polmonare, vampate di calore, diaforesi, aumento della temperatura, eruzioni cutanee e prurito.
Farmaci per il trattamento di reazioni di ipersensibilit� gravi devono pertanto essere disponibili per un uso immediato. I pazienti in terapia immunosoppressiva dopo il trapianto sono sottoposti a un maggior rischio di sviluppo di malattie linfoproliferative (MLP) e di infezioni opportunistiche.
Nonostante Zenapax sia un farmaco immunosoppressivo, non � stato osservato ad oggi alcun aumento delle MLP o di infezioni opportunistiche nei pazienti trattati con Zenapax. Non vi � esperienza circa il trattamento di soggetti che hanno ricevuto un trapianto con un secondo o successivi cicli di Zenapax. In un singolo studio clinico controllato randomizzato in soggetti con trapianto cardiaco, che ha confrontato Zenapax con placebo, ciascuno usato in combinazione con micofenolato mofetile (CellCept 1,5 g due volte al giorno), ciclosporina e corticosteroidi, si sono verificati pi� decessi correlati a infezioni tra i pazienti che avevano ricevuto Zenapax.
Dopo 1 anno dal trapianto 14 dei 261 pazienti (6,5%) che avevano ricevuto Zenapax e 4 dei 207 pazienti (1,9%) che avevano ricevuto placebo sono morti per infezione; una differenza del 4,6% (95% IC: 0,3%, 8,8%).
Di questi 14 pazienti che avevano ricevuto Zenapax, 4 sono morti pi� di 90 giorni dopo aver ricevuto la loro ultima dose di Zenapax; � quindi improbabile che Zenapax abbia avuto un ruolo nel decesso correlato a cause infettive.
Complessivamente, l�impiego di terapia con anticorpi policlonali antilinfocitari (OKT3, ATG, ATGAM) � stato simile nei pazienti che avevano ricevuto Zenapax e nei pazienti che avevano ricevuto placebo, 18,5% e 17,9% rispettivamente.
Tuttavia, dei 40 pazienti che avevano ricevuto Zenapax e terapia antilinfocitaria, ne sono morti 8 (20,0%), mentre dei 37 pazienti che avevano ricevuto placebo e terapia antilinfocitaria, ne sono morti 2 (5,4%).
L�uso di Zenapax in contemporanea ad un�altra terapia con anticorpi antilinfocitari in un contesto di forte immunosoppressione con ciclosporina, micofenolato mofetile e corticosteroidi, pu� essere un fattore che favorisce un�infezione letale.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Poich� Zenapax � una immunoglobulina, non � atteso alcun tipo di interazione metabolica con altri farmaci. I farmaci indicati nel trapianto di seguito elencati sono stati somministrati nel corso di studi clinici insieme a Zenapax senza alcuna interazione: ciclosporina, micofenolato mofetile, ganciclovir, 2 aciclovir, tacrolimus, azatioprina, immunoglobuline antitimocitarie, muromonab-CD3 (OKT3) e corticosteroidi.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Ci sono dati limitati riguardanti l�uso di daclizumab in donne in gravidanza.
Uno studio condotto sulle scimmie cynomolgus non ha mostrato effetti teratogeni ma ha indicato un aumento di aborti precoci che rimane nella percentuale storica degli aborti spontanei (vedere paragrafo 5.3).
La rilevanza clinica non � nota. Zenapax non deve essere utilizzato nelle donne in gravidanza se non in caso di assoluta necessit�. Le donne in et� fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci nel corso del trattamento con Zenapax e per i 4 mesi successivi all�assunzione dell�ultima dose di Zenapax. Allattamento Daclizumab � escreto nel latte della scimmia cynomolgus (vedere paragrafo 5.3).
Non � noto se Zenapax � escreto nel latte umano.
Comunque per i suoi potenziale effetti dannosi sul neonato, l�allattamento al seno � controindicato durante il trattamento e per i 4 mesi successivi all�assunzione dell�ultima dose di Zenapax.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Zenapax non altera la capacit� di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 La tollerabilit� di Zenapax � stata studiata verso placebo in pazienti che ricevevano, in concomitanza, regimi di terapia immunosoppressiva con ciclosporina e corticosteroidi da soli, in associazione con azatioprina o in associazione con micofenolato mofetile.
I dati raccolti da quattro studi (O14392, O14393, O14874 e O15301) hanno mostrato che l�incidenza e il tipo di eventi avversi sono simili nei pazienti trattati con placebo e con Zenapax.
Sono stati riportati eventi avversi dal 95% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con placebo e dal 96% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con daclizumab.
Sono stati riportati eventi avversi gravi nel 44,4% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con placebo e nel 39,9% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con Zenapax. Sono elencati di seguito gli eventi avversi che si sono verificati con una frequenza ≥2% nei pazienti di entrambi i gruppi durante i primi 3 mesi successivi al trapianto. All�interno della classificazione sistemica organica, gli effetti indesiderati sono elencati per classe di frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 fino a <1/10); non comune (≥1/1-000 fino a <1/100); raro (≥1/10-000 fino a <1/1-000); molto raro (<1/10-000), non noto (non pu� essere stabilito in base ai dati disponibili).
All�interno di ciascuna classe di frequenza,gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit�. 

Classificazione sistemica organica Classe di frequenza Evento avverso Zenapax(%)n="3"36 Placebo(%)n="2"93
Infezioni e infestazioni Comune Faringite 2,4 3,8
Rinite 3,0 3,1
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Comune Diabete mellito 3,3 4,8
Sovraccarico di fluidi 3,3 5,8
Disidratazione 3,0 3,1
Disturbi psichiatrici Molto comune Insonnia 12,5 13,7
Comune Depressione 3,3 2,0
Ansia 2,1 5,5
Alterazioni del sistema Molto comune Tremore 19,3 15,7

 3
 

Classificazione sistemica organica Classe di frequenza Evento avverso Zenapax(%)n="3"36 Placebo(%)n="2"93
nervoso   Cefalea 15,5 14,7
Comune Vertigini 5,1 4,4
Parestesie 3,6 0,9
Disturbi oculari Comune Visione offuscata 2,7 4,4
Alterazioni cardiache Comune Tachicardia 6,5 6,8
Alterazioni del sistema vascolare Molto comune Ipertensione (incl.
aggravamento)
32,1 27,7
Comune Ipotensione 8,6 10,2
Emorragia 7,4 10,6
Linfocele 7,4 6,5
Trombosi 5,4 4,4
Alterazioni dell�apparatorespiratorio, del torace e del mediastino Molto comune Dispnea 11,9 15,4
Comune Edema polmonare 6,3 4,4
Effusione pleurica 2,1 1,4
Atelettasia 3,3 3,8
Ipossia 2,7 3,1
Congestione del tratto respiratorio 3,3 3,8
Rantoli 3,3 1,4
Tosse 5,1 4,8
Rumori respiratori anomali 2,7 1,7
Alterazioni dell�apparato gastrointestinale Molto comune Costipazione 34,8 37,9
Diarrea 15,2 16,4
Vomito 14,9 14,3
Nausea 27,4 25,9
Dispepsia (incl.
pirosi)
15,1 14,7
Comune Distensione addominale 5,7 4,4
Gastrite 2,4 0,7
Dolore addominale 9,8 13,0
Dolore addominale superiore (dolore epigastrico) 5,4 3,8
Emorroidi 2,1 0,7
Flatulenza 3,9 4,1
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea 3,3 4,4
Acne 8,9 7,2
Prurito 3,9 5,8
Sudori notturni 2,1 2,0
Iperidrosi 2,1 1,7
Irsutismo 4,8 2,0
Alterazione dell�apparato muscoloscheletrico, del tessuto connetivo edelle ossa Molto comune Dolore muscoloscheletrico 12,3 12,5
Comune Dolore alla schiena 6,5 8,2
Spasmi muscolari 2,4 1,4
Artralgia 2,7 2,7
Mialgia 2,1 1,0
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comune Edema 15,8 18,4
Edema periferico 28,0 30,0
Alterata cicatrizzazione delle ferite (senza infezione) 12,2 10,2
Comune Dolore toracico 8,6 8,9
Dolore 7,1 8,2
Affaticamento 7,4 9,6
Reazioni nel sito di somministrazione 4,8 5,1
Febbre 5,4 10,2
Astenia 3,3 2,7
Tremori 3,0 5,1
Alterazioni renali e delle vie urinarie Comune Insufficienza renale 3,6 3,3
Necrosi del tubulo renale 7,4 6,8
Idronefrosi 2,1 4,4
Alterazione renale (danno) 4,5 7,8

   4
 

Classificazione sistemica organica Classe di frequenza Evento avverso Zenapax(%)n="3"36 Placebo(%)n="2"93
    Sanguinamento delle vie urinarie 2,1 3,4
Ritenzione urinaria 2,1 3,1
Disturbi delle vie urinarie 2,7 2,4
Oliguria 9,5 10,6
Disuria 6,0 12,3
Lesioni e avvelenamento Comune Dolore post-traumatico 20,8 20,1

  Incidenza di neoplasie: tre anni dopo il trattamento, l�incidenza dei tumori maligni era del 7,8% nelgruppo trattato con placebo in confronto al 6,4% nel gruppo trattato con Zenapax.
L�aggiunta di Zenapax non ha aumentato il numero di linfomi post-trapianto, che si sono verificati con una frequenza pari a 1,5% nel gruppo trattato con placebo e a 0,7% nel gruppo trattato con Zenapax. Iperglicemia: Non sono state osservate differenze nei risultati dei tests di laboratorio ematologici  o chimici tra i gruppi trattati con placebo e con Zenapax con l�eccezione della glicemia a digiuno.
La glicemia a digiuno � stata misurata in un limitato numero di pazienti trattati con placebo e conZenapax.
Un totale pari al 16% (10 su 64 pazienti) di trattati con placebo e al 32% (28 su 88 pazienti)di trattati con Zenapax avevano elevati livelli di glicemia a digiuno.
La maggior parte dei valori elevati� stata riscontrata il primo giorno post-trapianto quando i pazienti avevano ricevuto alte dosi di corticosteroidi o nei pazienti con diabete. Nel corso dei primi 6 mesi successivi al trapianto si � verificato il decesso del 3,4% dei pazienti del gruppo trattato con placebo e dello 0,6% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con Zenapax.
La mortalit� a 12 mesi � stata del 4,4% nel gruppo trattato con placebo e dell'1,5% nel gruppo trattato con Zenapax. Sono stati riportati episodi di infezioni, comprendenti infezioni virali, infezioni funginee, batteremia e setticemia, e polmonite, nel 72% dei pazienti trattati con placebo e nel 68% di quelli trattati conZenapax.
Il tipo di infezioni riportate � stato simile nei due gruppi di trattamento.
Sono state riportate infezioni da citomegalovirus nel 16% dei pazienti del gruppo trattato con placebo e nel 13% deipazienti del gruppo trattato con Zenapax. Raramente sono state segnalate reazioni di ipersensibilit� gravi a seguito della somministrazione diZenapax (vedere paragrafo 4-4). Pazienti pediatrici: la tollerabilit� di Zenapax in pazienti pediatrici � risultata comparabile a quella nei pazienti adulti.
Tuttavia, i seguenti eventi avversi si sono verificati con maggiore frequenza neipazienti pediatrici: diarrea (41%), dolore post-operatorio (38%), febbre (33%), vomito (33%), ipertensione (28%), prurito (21%) e infezioni del tratto respiratorio superiore (20%) e del tratto urinario (18%). 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non � stata definita una dose massima tollerata dai pazienti e non � stato possibile raggiungerla negli animali trattati con Zenapax.
La dose di 1,5 mg/kg, somministrata a pazienti sottoposti a trapianto del midollo, non ha provocato eventi avversi associati al farmaco stesso.
In uno studio sulla tossicit� con unico dosaggio, alcuni topi hanno ricevuto una dose di 125 mg/kg per endovena e non hanno mostrato alcuna evidenza di tossicit�.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: sostanze ad azione immunosoppressiva selettiva 5 Codice ATC: L04AA08 Farmacologia clinica Zenapax contiene daclizumab, un anticorpo IgG1 anti-Tac, umanizzato, ricombinante, che agisce come antagonista del recettore interleukina 2 (IL-2).
Daclizumab si lega con alta specificit� alla subunit� alfa o Tac del complesso ad alta affinit� del recettore IL-2 (che viene espresso dalle cellule T attivate), inibendo il legame e l�attivit� biologica di IL-2.
La somministrazione di Zenapax inibisce l'attivazione dei linfociti mediata dall�IL-2, passaggio critico nella risposta immunitaria cellulare coinvolta nel rigetto allogenico.
Daclizumab, somministrato al dosaggio consigliato, nella maggior parte dei pazienti satura il recettore Tac per circa 90 giorni.
In circa il 9% dei pazienti trattati con Zenapax negli studi clinici si sono sviluppati anticorpi verso il daclizumab, ma questo non sembra aver modificato l�efficacia, la sicurezza, i livelli sierici di daclizumab o altri parametri esaminati aventi rilevanza clinica. Non sono stati osservati mutamenti sostanziali nel numero dei linfociti circolanti o nel fenotipo cellulare per mezzo di analisi citofluorimetrica (FACS) eccezion fatta per l�attesa riduzione temporanea delle cellule Tac+. Terapia di combinazione in soggetti con trapianto renale allogenico Negli studi di fase III, Zenapax � stato aggiunto ad un regime immunosoppressivo standard di ciclosporina (5 mg/kg) e steroidi (prednisone e metilprednisolone), con o senza aggiunta di azatioprina (4 mg/kg). Entrambe gli studi hanno mostrato una superiorit� statisticamente significativa rispetto al placebo nel ridurre la frequenza di rigetto acuto del trapianto renale dopo sei mesi dal trapianto, come confermato a livello bioptico.
Dall�insieme dei dati raccolti si � evidenziato che la differenza di rigetto acuto confermato biopticamente si � mantenuta statisticamente differente ad un anno dal trapianto (43% rispetto a 28%).
Il tasso di sopravvivenza a tre anni dell�organo trapiantato era significativamente pi� alto tra quei pazienti che non avevano sviluppato rigetto acuto nel primo anno dopo il trapianto (n="3"45) rispetto a quelli che avevano sviluppato rigetto acuto nel primo anno (n=190), indipendentemente dal tipo di terapia.
La sopravvivenza a tre anni dell�organo trapiantato non era significativamente differente tra placebo e daclizumab nello studio con regime immunosoppressivo triplo (83% contro 84%) o nello studio con regime immunosoppressivo doppio (78% contro 82%).
Il tasso di sopravvivenza dei pazienti a tre anni era significativamente differente tra placebo e daclizumab nello studio con regime immunosoppressivo doppio (88% contro 96%; p = 0,017), ma non nello studio con regime immunosoppressivo triplo (94% contro 92%). La funzionalit� renale, valutata mediante i valori di creatininemia sierica e di velocit� di filtrazione glomerulare, era simile in entrambe i gruppi dopo tre anni dal trapianto. Il beneficio della profilassi con Zenapax sull�incidenza di rigetto acuto dopo trapianto renale non era associato ad eventi clinici avversi, compreso lo sviluppo di disordini linfoproliferativi post-trapianto (PTLD) dopo 3 anni dal trapianto.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Negli studi clinici su pazienti sottoposti a trapianto renale allogenico, trattati con 1 mg/kg di Zenapax ogni 14 giorni per un totale di 5 dosi, la media delle concentrazioni sieriche massime (media � deviazione standard) � aumentata tra la prima dose (21 �14 �g/ml) e la quinta dose (32 � 22 �g/ml). La media � deviazione standard della concentrazione sierica dei livelli minimi prima della quinta dose era di 7,6 � 4,0 �g/ml.
Per una saturazione dei recettori IL-2 sono necessari livelli sierici da 0,5 a 0,9 �g/ml e per inibire l�attivit� biologica mediata da IL-2 sono necessari livelli sierici di 5.10 �g/ml.
Nella maggior parte dei pazienti il regime raccomandato di daclizumab � in grado di mantenere le concentrazioni sieriche sufficienti a saturare gli alfa recettori IL-2R sui linfociti T attivati per pi� di 90 giorni dopo il trapianto.
Questi primi tre mesi rappresentano il periodo pi� critico del post trapianto. 6 La stima della vita media di eliminazione terminale del daclizumab oscilla tra 270 e 919 ore (in media 480 ore) nei pazienti sottoposti a trapianto renale allogenico ed equivale a quanto riportato per le IgG umane, che oscillano tra 432 e 552 ore (in media 480 ore).
Ci� � attribuibile alla umanizzazione della proteina. Le analisi farmacocinetiche effettuate sulla popolazione hanno mostrato che la clearance sistemica del daclizumab era influenzata dal peso corporeo, dall�et�, dal sesso, dalla proteinuria e dalla razza. L�influenza identificata del peso corporeo sulla clearance sistemica � il motivo per cui Zenapax viene dosato in mg/kg.
Tale influenza mantiene l�esposizione al farmaco entro il 30% dell�esposizione di riferimento per i gruppi di pazienti con molteplici caratteristiche demografiche.
Per i pazienti sottoposti a trapianto renale allogenico non sono necessarie modifiche del dosaggio basate su altre covarianti identificate (sesso, proteinuria, razza ed et�). Pazienti pediatrici: le propriet� farmacocinetiche e farmacodinamiche sono state studiate in 61 pazienti pediatrici trattati con 1 mg/kg e.v.
di Zenapax ogni 14 giorni per un totale di 5 dosi.
Le concentrazioni sieriche massime (picco � SD) sono aumentate tra la prima dose (16 � 12 �g/ml) e la quinta dose (21 � 14 �g/ml).
La media della concentrazione sierica dei livelli minimi prima della quinta dose era di 5,0 � 2,7 �g/ml.
La subunit� Tac del recettore IL-2 � stata saturata immediatamente dopo la prima dose di 1,0 mg/kg di daclizumab ed � rimasta saturata per almeno i primi tre mesi successivi al trapianto.
La saturazione della subunit� Tac del recettore IL-2 � stata simile a quella osservata nei pazienti adulti trattati con lo stesso regime di dose. Non vi sono interazioni farmacocinetiche tra Zenapax e l�acido micofenolico, metabolita attivo del micofenolato mofetile (CellCept).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Il daclizumab � stato ben tollerato dopo dosaggi singoli sottocute o per bolo endovenoso da 50 a 125 mg/kg nel topo, nel ratto e nel coniglio e dopo 28 giorni di somministrazione di 15 mg/kg nelle scimmie.
Una delle 18 scimmie ha sviluppato una reazione anafilattica al daclizumab.
Livelli sierici apprezzabili di daclizumab si sono mantenuti in tutte le 18 scimmie eccetto 2 che hanno sviluppato anticorpi anti-daclizumab.
Non si � verificata alcuna reattivit� crociata in vitro tra daclizumab e le criosezioni umane (28 organi) a concentrazioni fino a 56 mg/ml, a dimostrazione della mancanza di legami non-specifici.
Dagli esami standard � risultato che daclizumab non � genotossico. Uno studio non-clinico di tossicit� riproduttiva con daclizumab ha mostrato un aumento del rischio di aborti precoci nelle scimmie cynomolgus in confronto a placebo.
Comunque, i dati mostrano una notevole variabilit� inter-animale rimanendo entro l�intervallo di controllo storico per questa specie. Gli aborti complessivi per l�intero periodo gestazionale vanno dal 20% al 45%.
L�incidenza di morti alla nascita, tagli cesarei e parti podalici � risultata sovrapponibile nei gruppi di controllo e di trattamento. Nello stesso studio non-clinico di tossicit� riproduttiva con daclizumab, si � osservato che quattro su sette scimmie cynomolgus in allattamento, alle quali era stata somministrata da 5 a 10 volte (10 mg/kg) la normale dose umana, secernevano livelli molto ridotti di daclizumab nel latte materno (0,17 - 0,28% dei livelli sierici materni).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Polisorbato 80 Sodio cloruro Sodio fosfato monobasico anidro Sodio fosfato dibasico anidro 7 Acido cloridrico concentrato Sodio idrossido Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non sono state osservate incompatibilit� tra Zenapax e le sacche di polivinile cloruro o la strumentazione per infusione.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni Dopo diluizione, si raccomanda un uso immediato.
La stabilit� chimica e fisica durante l�uso � stata dimostrata per 24 ore a temperatura compresa tra 2 �C e 8 �C o per 4 ore a 25 �C.
Comunque, da un punto di vista microbiologico il prodotto una volta diluito deve essere utilizzato immediatamente.
Il prodotto dopo diluizione non � adatto per la conservazione a meno che la diluizione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.
Se non � utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell�uso sono responsabilit� dell�utilizzatore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

-���Conservare in frigorifero (2 �C - 8 �C). -���Non congelare. -���Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

5 ml in un flaconcino (vetro tipo I).
Confezioni da 1 o 3.
E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale materiale devono essere smaltiti in conformit� ai requisiti di legge locali. Istruzioni per l'impiego e la manipolazione Zenapax NON deve essere somministrato direttamente come iniezione.
Deve essere diluito in 50 ml di soluzione sterile di sodio cloruro 0,9% prima di essere somministrato ai pazienti per endovena.
Per miscelare la soluzione, non agitare, capovolgere la sacca delicatamente in modo da evitare il formarsi di schiuma.
Deve essere posta attenzione affinch� sia garantita la sterilit� della soluzione preparata, poich� il farmaco non contiene conservanti antimicrobici o agenti batteriostatici.
La soluzione di Zenapax � incolore e viene fornita in flaconcini monouso.
I prodotti farmaceutici per uso parenterale devono essere controllati visivamente per verificare la presenza di particelle o alterazioni del colore, prima di essere somministrati.
Una volta preparata, la soluzione deve essere immediatamente somministrata per endovena.
Se diluito in condizioni asettiche, pu� essere conservato per 24 ore qualora venga tenuto in frigorifero a temperatura compresa tra 2 �C e 8 �C o per 4 ore a 25 �C. Non si devono aggiungere o infondere contemporaneamente altri farmaci/sostanze tramite lo stesso deflussore.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Roche Registration Limited 8 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/99/098/001 (confezione da 1 flaconcino) EU/1/99/098/002 (confezione da 3 flaconcini)

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 26 febbraio 1999 Data del rinnovo: 14 aprile 2004

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Agosto 2006 9

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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