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02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza ed allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
home

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0



     

 

- [Vedi Indice]

ZERIT 15 mg

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Capsule contenenti ciascuna 15 mg di stavudina.

home

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Capsule.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

- [Vedi Indice]

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Trattamento di adulti e bambini HIV-positivi con immunodeficienza avanzata o progressiva (per l'uso in combinazione vedi "Proprietà farmacodinamiche").

Adulti: il dosaggio iniziale raccomandato è:
Peso del paziente Dosaggio dello Zerit
< 60 kg 30 mg due volte al giorno (ogni 12 ore)
³60 kg 40 mg due volte al giorno
Bambini con età superiore ai 3 mesi: il dosaggio iniziale raccomandato è:
Peso del paziente Dosaggio dello Zerit
<30 kg 1 mg/kg 2 volte al giorno (ogni 12 ore)
³30 kg dosaggio per adulti

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Per un assorbimento ottimale, Zerit dovrà essere assunto a stomaco vuoto (i.e. almeno 1 ora prima dei pasti) ma, se ciò non fosse possibile, può essere assunto con un pasto leggero. Zerit può anche essere somministrato aprendo con attenzione la capsula e mescolandone il contenuto con il cibo (vedi "Proprietà farmacocinetiche").

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Riduzioni di dosaggio

La neuropatia periferica è generalmente caratterizzata da parestesia persistente, formicolio, o dolore ai piedi e/o alle mani. Se si manifestano questi sintomi, la terapia con Zerit deve essere interrotta. La neuropatia periferica stavudina-correlata dovrebbe regredire se la terapia viene interrotta prontamente, sebbene alcuni pazienti potrebbero avere un temporaneo peggioramento dei sintomi subito dopo l'interruzione del farmaco. Se i sintomi regrediscono soddisfacentemente, la ripresa del trattamento con Zerit può essere considerata con un dosaggio inferiore del 50% rispetto al precedente.

I rialzi clinicamente significativi delle transaminasi epatiche (ALT/AST, maggiore di 5 volte il limite superiore della norma) devono essere trattati allo stesso modo della neuropatia periferica.

Insufficienza epatica:nessun iniziale aggiustamento di dosaggio è necessario.

Insufficienza renale:sono raccomandati i seguenti dosaggi:

Peso del paziente Dosaggio di Zerit
(secondo la clearance della creatinina)
26-50 ml/min 25 ml/min (compresi
i pazienti in dialisi*)
<60 kg 15 mg due volte al giorno 15 mg ogni 24 ore
³60 kg 20 mg due volte al giorno 20 mg ogni 24 ore

* I pazienti in emodialisi dovranno assumere Zerit al termine della seduta di emodialisi, ed alla stessa ora nei giorni di non dialisi.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Zerit è controindicato nei pazienti con ipersensibilità alla stavudina o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedi "Lista degli eccipienti").

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Pazienti con una storia di neuropatia periferica sono ad aumentato rischio per lo sviluppo della neuropatia. Se Zerit deve essere somministrato a questi pazienti, è essenziale un attento monitoraggio.

Pazienti con una storia di pancreatite avevano un'incidenza di circa il 5% durante il trattamento con Zerit, comparata a circa il 2% nei pazienti senza tale storia. Pazienti con elevato rischio di pancreatite o quelli che ricevono prodotti noti causare pancreatite devono essere attentamente seguiti per i sintomi di tale condizione.

Rialzi clinicamente significativi di ALT e AST possono richiedere modifiche del dosaggio (vedi "Posologia e modo di somministrazione").

Anziani: Zerit non è stato specificamente studiato in pazienti con più di 65 anni di età.

Bambini al di sotto dei 3 mesi di età : vi è documentazione insufficiente sull'uso di Zerit in bambini al di sotto dei 3 mesi di età.

Intolleranza al lattosio: le capsule contengono lattosio (120 mg). Questa quantità probabilmente non è sufficiente a causare sintomi specifici di intolleranza.

Profilassi della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP): nello studio clinico principale, l'incidenza della PCP tra i pazienti che non avevano ricevuto la profilassi con sulfametoxazolo-trimetoprim, è stata maggiore nel gruppo trattato con stavudina che non nel gruppo trattato con zidovudina. Per i pazienti in terapia con stavudina, il sulfametoxazolo-trimetoprim è l'agente di scelta quando è richiesta la profilassi della PCP.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Dal momento che la stavudina è attivamente escreta dai tubuli renali, sono possibili interazioni con altri farmaci attivamente escreti per la stessa via.

La zidovudina può inibire la fosforilazione intracellulare della stavudina. Perciò la zidovudina non è raccomandata per l'uso in combinazione con la stavudina. È stato anche dimostrato che la doxorubicina inibisce l'attivazione della stavudina, ma non altri farmaci usati nell'infezione da HIV e che sono similmente fosforilati, p.e. didanosina, zalcitabina, ganciclovir e foscarnet.



04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Tossicità embrio-fetale è stata osservata solo negli animali esposti ad alti dosaggi. L'esperienza clinica su donne in gravidanza è carente. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, Zerit dovrà essere somministrato durante la gravidanza solo dopo accurata valutazione.

Uno studio ex vivo eseguito usando un modello di placenta umana ha dimostrato che la stavudina raggiunge la circolazione fetale per semplice diffusione. Uno studio sul ratto ha anche mostrato passaggio placentare della stavudina, con una concentrazione nel tessuto fetale di circa il 50% della concentrazione del plasma materno.

I dati disponibili sulla presenza di stavudina nel latte materno non sono sufficienti per determinare il rischio nel bambino. Studi sui ratti in allattamento hanno mostrato che la stavudina è escreta nel latte materno. Perciò, le madri devono essere avvisate di interrompere l'allattamento prima di assumere Zerit. Alcuni esperti raccomandano che donne infette dal virus HIV non allattino al seno in alcun caso i loro bambini onde evitare la trasmissione dell'HIV.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non c'è alcuna indicazione che Zerit influisca su questa capacità

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Adulti

Molti degli effetti indesiderati gravi riportati negli studi clinici con Zerit sono riferibili al decorso dell'infezione da HIV o agli effetti indesiderati di terapie concomitanti.

La maggiore tossicità clinica è la neuropatia periferica dose-correlata che richiede modifiche del dosaggio (vedi "Posologia e modo di somministrazione"). La quota annuale di casi di neuropatia in un programma compassionevole con circa 12.000 pazienti, affetti da infezione da HIV avanzata (mediana dei CD4: 44 cellule/mm3 ) e con precedente prolungato trattamento con altri nucleosidi antiretrovirali, è stata del 24% e 19% per i pazienti che ricevevano rispettivamente 40 o 20 mg due volte al giorno. L'intensità dei sintomi di norma era moderata, e di solito i sintomi regredivano dopo riduzione o interruzione della terapia. La percentuale di interruzioni di terapia dovuta a neuropatie a 24 settimane è stata del 13% e del 10% nei due dosaggi, rispettivamente.

In uno studio comparativo in pazienti con infezione da HIV meno avanzata (mediana dei CD4: 250 cellule/mm3 ) dopo una durata mediana del trattamento con Zerit di 79 settimane a confronto con 53 settimane di trattamento con zidovudina, sono stati osservati rialzi asintomatici delle AST e ALT (£ 5 volte i limiti superiori della norma) durante l'assunzione di Zerit. Le percentuali annuali di neuropatia periferica in questo studio comparativo sono state del 12% per Zerit e del 4% per la zidovudina.

È stata riportata pancreatite, a volte fatale, fino al 2-3% dei pazienti arruolati negli studi clinici. Altri effetti indesiderati, considerati potenziali reazioni avverse, riscontrati in più del 5% dei pazienti nello studio comparativo con zidovudina, comprendono: cefalea, febbre con brividi, malessere, diarrea, costipazione, dispepsia, astenia, anoressia, nausea/vomito, polmonite, dolore, dolore toracico, dolore addominale, lombalgia, mialgia, artralgia, insonnia, depressione, ansia, sindrome influenzale, sudorazione, vertigini, dispnea, reazioni allergiche, rash, eruzioni maculopapulari, prurito, neoplasie cutanee benigne, sintomi neurologici periferici, neuropatia, linfoadenopatia, neoplasie.

Anomalie dei test di laboratorio nello stesso studio sono state infrequenti. Rialzi clinicamente significativi delle ALT e AST sono stati riportati rispettivamente nel 13% e 11% dei pazienti trattati con Zerit e nell'11% e 10% rispettivamente dei trattati con zidovudina. La fosfatasi alcalina >5 volte i limiti superiori della norma e la bilirubina> 2,5 volte i limiti superiori della norma sono stati riscontrati nell'1% dei pazienti trattati con Zerit e 0,3% dei pazienti trattati con zidovudina, rispettivamente. Neutropenia (< 750 cellule/mm3 ) è stata osservata nel 5% e 9%, trombocitopenia (piastrine <50.000/mm3 ) nel 3% dei pazienti trattati con Zerit e con zidovudina, amilasi (>1,0 volte i limiti superiori della norma) nel 23% e 22% dei trattati con Zerit e zidovudina, rispettivamente.

Bambini

Gli effetti indesiderati e le anormalità gravi di laboratorio sono generalmente simili, come tipo e frequenza, a quelli riscontrati negli adulti. Comunque, una neuropatia periferica clinicamente rilevante è meno frequente.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Esperienze in adulti trattati fino a 12 volte la dose giornaliera raccomandata non hanno dimostrato tossicità acuta. Complicazioni del sovradosaggio cronico potrebbero includere neuropatia periferica e disfunzione epatica.

L'eliminazione media della stavudina per emodialisi è 120 ml/min. Il contributo di ciò all'eliminazione totale in caso di sovradosaggio non è noto. Non è noto se la stavudina sia eliminata per dialisi peritoneale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

- [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC J05AX04.

La stavudina, un analogo timidinico, è un agente antivirale con attività in vitro sulle cellule umane contro il virus HIV. È fosforilata dalle chinasi cellulari a stavudina trifosfato che inibisce la transcriptasi inversa dell'HIV competendo con il substrato naturale, la timidina trifosfato. Inibisce inoltre la sintesi del DNA virale causando l'interruzione della catena del DNA.

I ceppi HIV-1 con sensibilità ridotta alla stavudina sono stati isolati dopo passaggi in vitro ed in alcuni isolati pazienti dopo trattamento. Comunque sono disponibili pochi dati in vivo indicanti lo sviluppo di resistenza del virus HIV alla stavudina, o lo sviluppo di resistenza crociata ad altri analoghi nucleosidici.

L'efficacia della monoterapia con stavudina in termini di incidenza ridotta di eventi definenti AIDS e decessi è stata dimostrata in pazienti adulti dopo monoterapia prolungata con zidovudina. Nei bambini, il profilo di sicurezza della monoterapia con stavudina è adeguatamente documentato in soggetti non trattati in precedenza. L'uso sicuro in bambini già trattati è sostenuto da dati non comparativi che indicano una tolleranza accettabile. La stavudina è stata studiata in combinazione con altri agenti antiretrovirali, p.e. didanosina, lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir e nelfinavir.

Non sono stati riportati problemi di sicurezza nuovi o irrisolti, ma l'esperienza clinica è ancora piuttosto limitata. La zidovudina non è raccomandata per l'uso in combinazione con stavudina (vedi "Interazioni").

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Adulti

La biodisponibilità assoluta è 86 ± 18%. Dopo somministrazione di dosi multiple orali di 0,5 - 0,67 mg/kg, è stato rilevato un valore di Cmax di 810 ± 175 ng/ml. Cmax e AUC sono risultate aumentate proporzionalmente alle dosi comprese nei limiti, 0,0625 - 0,75 mg/kg (e.v.) e 0,033 - 4,0 mg/kg (per os).

Uno studio in pazienti asintomatici ha dimostrato che l'esposizione sistemica è simile mentre Cmax è minore e Tmax è prolungato quando la stavudina è somministrata con un pasto standard ad alto contenuto di grassi, rispetto alla condizione a digiuno. Il significato clinico di ciò non è noto.

Allo stato stazionario il volume di distribuzione apparente è 46 ± 15 l. Non è stato possibile identificare i livelli di stavudina nel liquido cerebrospinale (CSF) prima di 2 ore dalla somministrazione orale. Quattro ore dopo la somministrazione il rapporto liquido cerebrospinale/plasma è risultato 0,39 ± 0,06. Nessun significativo accumulo di stavudina è stato osservato dopo somministrazione ripetuta ogni 6,8 o 12 ore.

L'emivita terminale di eliminazione è risultata di 1,3 ± 0,2 ore dopo dose singola, e 1,4 ± 0,2 ore dopo dosi multiple ed è dose indipendente. In vitro, la stavudina trifosfato ha un'emivita intracellulare di 3,5 ore nelle cellule-T CEM (una linea cellulare T-linfoblastoide umana) e nelle cellule mononucleate del sangue periferico, che giustifica la somministrazione due volte al giorno.

La clearance totale della stavudina è di 600 ± 90 ml/min e la clearance renale è di 240 ± 50 ml/min, dimostrando che c'è una secrezione attiva tubulare in aggiunta alla filtrazione glomerulare. Dopo somministrazione endovenosa, 42 ± 7% della dose viene escreta immodificata nell'urina. I corrispondenti valori dopo somministrazione orale singola e multipla sono 34 ± 5% e 40 ± 12% rispettivamente. Il rimanente 60% del farmaco è probabilmente eliminato per via metabolica endogena.

Il metabolismo della stavudina non è stato ancora chiarito nell'uomo. Studi condotti sulle scimmie indicano che la maggior parte della dose, non escreta immodificata nelle urine (circa il 50%), viene idrolizzata a timina e zucchero.

La farmacocinetica della stavudina è risultata tempo indipendente, dato che il rapporto tra AUC (ss) allo stato stazionario e l'AUC (0-t) dopo la prima dose è risultato circa uguale a 1. La variazione intra ed interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche della stavudina dopo somministrazione orale è bassa, circa 15% e 25%, rispettivamente.

Bambini

La farmacocinetica della stavudina nei bambini è paragonabile a quella degli adulti. L'eliminazione della stavudina è correlata sia alla superficie corporea che al peso. L'esposizione totale alla stavudina era comparabile nei bambini che avevano ricevuto una dose di 2 mg/kg/die e gli adulti che avevano ricevuto da 1 mg/kg/die. Dopo due-tre ore dalla somministrazione, il rapporto della stavudina tra liquido cerebro-rachidiano e plasma, variava dal 16 % al 125 % (media: 59% ± 35%).

Insufficienza renale

La clearance della stavudina diminuisce con la diminuzione della clearance della creatinina; perciò si raccomanda di aggiustare il dosaggio di Zerit nei pazienti con ridotta funzionalità renale (vedi "Posologia e modo di somministrazione").

Insufficienza epatica

La farmacocinetica della stavudina nei pazienti con insufficienza epatica è simile a quella dei pazienti con normale funzionalità epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Dati sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale a livelli molto elevati di esposizione. Stavudina si è dimostrata genotossica in test in vitro su linfociti umani con attività fosforilante (in cui non era stato identificato il livello di non effetto), in fibroblasti di topo ed in un test in vivo per le aberrazioni cromosomiali. Effetti simili sono stati osservati con altri analoghi nucleosidici.

A dosaggi estremamente alti, la stavudina si è dimostrata carcinogenetica nei topi (tumori epatici) e nei ratti (tumori epatici: colangiocellulari, epatocellulari, misto epatocolangiocellulare, e/o vascolare; e carcinomi della vescica urinaria). Non è stata osservata carcinogenicità a dosi di 400 mg/kg/die nei topi e 600 mg/kg/die nei ratti, corrispondenti a dosi, rispettivamente di circa 39 e 168 volte la dose umana attesa, il che suggerisce un potenziale carcinogenetico della stavudina insignificante nella terapia clinica.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

- [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Lattosio, magnesio stearato, cellulosa microcristallina e glicolato di amido e sodio. L'involucro della capsula è composto di gelatina, ossido di ferro colorante (E172), biossido di silicio, sodio laurilsolfato e biossido di titanio colorante (E171). Le capsule sono contrassegnate da scritte con inchiostro atossico.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Nessuna.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

24 mesi tra 15 °C e 30 °C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Conservare nei flaconi accuratamente chiusi ad una temperatura compresa tra 15 °C e 30 °C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Flacone di polietilene ad alta densità con tappo a vite di sicurezza per bambini (60 capsule/flacone), o blister di aclar/alluminio con 14 capsule ciascuno, e 4 blister (56 capsule) per confezione.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

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- [Vedi Indice]

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Swakeleys House, Milton Road - Ickenham UB 10 8PU (Regno Unito)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

EU/1/96/009/001 (flacone) e EU/1/96/009/002 (blister).

(AIC n. 032803025)

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

8 Maggio 1996.

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

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12.0 - [Vedi Indice]

Dicembre 1997.



Ultimo aggiornamento: 23/10/2012.
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