ZIAGEN
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� - [Vedi Indice] ZIAGEN 300 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di abacavir come abacavir solfato.
Per gli eccipienti vedi 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rivestite con filmLe compresse biconvesse e a forma di capsula sono gialle e recano l�incisione GX623 su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Ziagen � indicato nella terapia di associazione antiretrovirale per il trattamento dell�infezione da Virus dell�Immunodeficienza Umana (HIV).La dimostrazione dell�utilit� di Ziagen � soprattutto basata sui risultati di studi condotti in pazienti mai sottoposti a trattamento che ricevevano una terapia di combinazione con lamivudina e zidovudina (vedi 5.1 Propriet� farmacodinamiche).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Ziagen deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell�infezione da HIV.Adulti ed adolescenti di oltre 12 anni di et�: la dose raccomandata di Ziagen � di 300 mg (una compressa) due volte al giorno.Bambini dai tre mesi ai 12 anni di et�: la dose raccomandata � di 8 mg/kg due volte al giorno fino ad un massimo di 600 mg al giorno.Bambini di et� inferiore ai tre mesi: i dati disponibili sull�uso di Ziagen in questo gruppo di et� sono molto limitati (vedi 5.2 Propriet� farmacocinetiche).Ziagen pu� essere assunto con o senza cibo.Ziagen � disponibile anche in soluzione orale per l�uso nei bambini e nei pazienti per i quali non sono adatte le compresse.Compromissione renale: non � necessario alcun aggiustamento della posologia di Ziagen in pazienti con disfunzione renale.
Tuttavia, Ziagen deve essere evitato in pazienti con malattia renale all�ultimo stadio (vedi 5.2 Propriet� farmacocinetiche).Compromissione epatica: abacavir � principalmente metabolizzato dal fegato.
Uno studio di farmacocinetica � stato condotto in pazienti con compromissione epatica lieve.
Tuttavia non � possibile una raccomandazione definitiva sulla riduzione della dose a causa della considerevole variabilit� delle esposizioni di abacavir (AUC) in questa popolazione di pazienti (vedi 5.2 Propriet� farmacocinetiche).
I dati clinici di tollerabilit� disponibili con abacavir in pazienti con compromissione epatica sono molto limitati.
A causa di potenziali incrementi nell�esposizione in alcuni pazienti � richiesto un attento controllo.Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica moderata o grave.
Si prevede che le concentrazioni plasmatiche di abacavir aumentino in maniera considerevole in questi pazienti.Pertanto l�uso di abacavir in pazienti con compromissione epatica moderata non � raccomandato a meno che non sia giudicato necessario, e richiede un attento controllo di tali pazienti.
Ziagen � controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedi 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego).Anziani: attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica n

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ziagen � controindicato nei pazienti con ipersensibilit� nota all�abacavir o nei confronti di uno qualsiasi degli eccipienti di Ziagen compresse.Vedi "REAZIONI DI IPERSENSIBILIT�" nella sezione 4.4 (Speciali avvertenze e precauzioni per l�uso) e 4.8 (Effetti indesiderati).Ziagen � controindicato in pazienti con grave compromissione epatica.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Reazione di ipersensibilit� (vedi anche 4.8 Effetti indesiderati):Negli studi clinici circa il 4% dei soggetti in trattamento con abacavir ha sviluppato una reazione di ipersensibilit�; alcuni di questi casi si sono rivelati pericolosi per la vita e hanno avuto un esito fatale nonostante le precauzioni prese.DescrizioneLe reazioni di ipersensibilit� sono caratterizzate dalla comparsa di sintomi che indicano un coinvolgimento di sistema multi-organo.
Quasi tutte le reazioni di ipersensibilit� avranno febbre e/o rash come parte della sindrome.Altri segni e sintomi possono includere sintomi respiratori quali dispnea, mal di gola o tosse, sintomi gastrointestinali, come nausea, vomito, diarrea, o dolori addominali, e possono condurre ad una erronea diagnosi dell'ipersensibilit� interpretata come patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) o gastroenterite.
Altri segni o sintomi di reazione di ipersensibilit� osservati frequentemente, possono includere stato di torpore o malessere e sintomi muscoloscheletrici (mialgia, raramente miolisi, artralgia).I sintomi correlati a questa reazione di ipersensibilit� peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita.
Questi sintomi generalmente si risolvono dopo la sospensione di Ziagen.GestioneI sintomi della reazione di ipersensibilit� generalmente avvengono entro le prime sei settimane dall�inizio del trattamento con abacavir, anche se tali reazioni possono avvenire in ogni momento durante il corso del trattamento.
I pazienti devono essere strettamente controllati, specialmente durante i primi due mesi di trattamento con Ziagen mediante consultazione medica ogni due settimane.I pazienti ai quali sia stata diagnosticata una reazione di ipersensibilit� in corso di terapia, DEVONO sospendere immediatamente Ziagen.Ziagen, o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Trizivir), NON DEVE MAI essere assunto di nuovo nei pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di una reazione di ipersensibilit�.
La riassunzione di abacavir dopo una reazione di ipersensibilit� provoca un�immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore.
Tale ripresentazione dei sintomi � generalmente pi� grave della forma verificatasi all'inizio e pu� includere ipotensione pericolosa per la vita e morte.
Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare il rischio di una reazione di ipersensibilit� pericolosa per la vita, Ziagen deve essere sospeso definitivamente qualora non si possa escludere l'ipersensibilit� anche quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia simil influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri medicinali).Si deve porre particolare attenzione verso quei pazienti che iniziano contemporaneamente il trattamento con Ziagen e con altri farmaci noti per indurre tossicit� cutanea (come gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa).
Questo perch� attualmente � difficile trovare una differenza tra i rash indotti da questi prodotti e le reazioni di ipersensibilit� correlate ad abacavir.Gestione dopo interruzione della terapia con ZiagenSe la terapia con Ziagen � stata sospesa per qualche ragione e se ne considera il reinizio, si deve stabilire il motivo della sospensione per verificare se il paziente non abbia avuto alcuni sintomi di una reazione di ipersensibilit�.
Qualora non possa essere esclusa una reazione di ipersensibilit�, Ziagen o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Trizivir) non deve essere assunto nuovamente.Reazioni di ipersensibilit� a rapida insorgenza, talora dimostratesi pericolose per la vita, si sono verificate dopo che Ziagen era stato assunto nuovamente da pazienti che, prima di interrompere Ziagen, avevano manifestato anche solo uno dei sintomi principali dell'ipersensibilit� (rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi quali, stato di torpore e malessere).
Il sintomo pi� comune identificato in una reazione di ipersensibilit� � stato il rash cutaneo.
Tuttavia, in rarissimi casi, sono state riferite reazioni di ipersensibilit� in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di una reazione di ipersensibilit�.
In entrambi i casi, se si decide di riprendere Ziagen, ci� dovr� essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico.Informazioni essenziali per il pazienteChi prescrive il farmaco deve assicurarsi che il paziente sia pienamente informato riguardo alle seguenti informazioni sulla reazione di ipersensibilit�:I pazienti devono essere informati della possibilit� di una reazione di ipersensibilit� ad abacavir che pu� risultare in una reazione pericolosa per la vita o nella morte.I pazienti che sviluppino sintomi o segni possibilmente collegati con una reazione di ipersensibilit� DEVONO CONTATTARE il loro medico IMMEDIATAMENTE.Si deve ricordare ai pazienti che sono ipersensibili, che essi non devono pi� prendere di nuovo Ziagen o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Trizivir).Per evitare la riassunzione di Ziagen, si deve richiedere ai pazienti che hanno subito la reazione di ipersensibilit�, di restituire al farmacista le compresse o la soluzione orale di Ziagen rimanenti.I pazienti che hanno sospeso Ziagen per qualsiasi ragione, e in particolare a causa di una possibile reazione avversa o malattia, devono essere avvisati di contattare il proprio medico prima di assumerlo di nuovo.I pazienti devono essere avvisati dell�importanza di assumere regolarmente Ziagen.Si raccomanda che ogni paziente legga il Foglio Illustrativo incluso nella confezione di Ziagen.
Si deve ricordare inoltre ai pazienti l'importanza di rimuovere il Cartellino di Avvertimento incluso nella confezione e di portarlo sempre con s�.Con l�uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica (in assenza di ipossiemia) talvolta fatali, di solito associati ad epatomegalia grave e steatosi epatica.
Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di rapido incremento dei livelli di aminotransferasi, epatomegalia progressiva o acidosi metabolico/lattica ad eziologia ignota.
Sintomi non gravi a carico dell�apparato digerente come nausea, vomito, dolore addominale, sintomi respiratori o neurologici potrebbero essere indicativi di sviluppo di acidosi lattica.
Casi gravi, talvolta ad esito fatale, sono stati associati a pancreatiti, insufficienza/steatosi epatica, insufficienza renale e livelli pi� elevati di lattato sierico.Si deve prestare cautela nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di malattia epatica.
Tali pazienti devono essere attentamente seguiti.
L�acidosi lattica si manifesta generalmente dopo alcuni mesi di trattamento.E' stata riportata pancreatite, ma una relazione causale con il trattamento con Ziagen non � certa.Nei pazienti con alta carica virale (>100.000 copie/ml), la scelta di una triplice combinazione con abacavir, lamivudina e zidovudina, necessita di adeguate considerazioni (vedi 5.1 Propriet� farmacodinamiche).Uno studio di farmacocinetica � stato condotto in pazienti con compromissione epatica lieve.
Tuttavia non � possibile una raccomandazione definitiva sulla riduzione della dose a causa della considerevole variabilit� delle esposizioni al farmaco in questa popolazione di pazienti (vedi 5.2 Propriet� farmacocinetiche).
I dati clinici di tollerabilit� disponibili con abacavir in pazienti con compromissione epatica sono molto limitati.
A causa di potenziali incrementi nell�esposizione (AUC) in alcuni pazienti � richiesto un attento controllo.Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica moderata o grave.
Si prevede che le concentrazioni plasmatiche di abacavir aumentino in maniera considerevole in questi pazienti.Pertanto l�uso di abacavir in pazienti con compromissione epatica moderata non � raccomandato a meno che non sia giudicato necessario, e richiede un controllo accurato di tali pazienti.
Ziagen � controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedi 4.3 Controindicazioni).Ziagen non deve essere somministrato in pazienti con malattia renale all�ultimo stadio (vedi 5.2 Propriet� farmacocinetiche).I pazienti che ricevono Ziagen od altre terapie antiretrovirali possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze dell�infezione da HIV.
Pertanto i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all�HIV.I pazienti vanno avvertiti che l�attuale terapia antiretrovirale, Ziagen compreso, non si � dimostrata in grado di impedire la trasmissione dell'HIV ad altri soggetti, tramite contatti sessuali o per contaminazione ematica.
Si devono, pertanto, continuare ad adottare le adeguate precauzioni.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Sulla base dei risultatiin vitro e sui principali sistemi metabolici conosciuti di abacavir, la possibilit� che il P450 medi interazioni di abacavir con altri medicinali, � bassa.
Il P450 non gioca un ruolo principale nel metabolismo di abacavir, e abacavir non inibisce il metabolismo mediato da CYP3A4.
Abacavir ha anche dimostratoin vitro di non inibire gli enzimi CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6, in concentrazioni clinicamente rilevanti.Negli studi clinici non � stata osservata induzione del metabolismo epatico.
Pertanto vi sono scarse probabilit� di interazioni con inibitori della proteasi antiretrovirali ed altri medicinali metabolizzati dai principali enzimi P450.
Gli studi clinici hanno dimostrato che non ci sono interazioni clinicamente significative fra abacavir, zidovudina e lamivudina.Potenti induttori enzimatici come la rifampicina, il fenobarbital e la fenitoina, possono, attraverso la loro azione su l�UDP-glucuroniltransferasi, far diminuire leggermente la concentrazione plasmatica di abacavir.Etanolo: il metabolismo di abacavir � alterato dalla presenza contemporanea di etanolo, con conseguente aumento della AUC di abacavir di circa 41%.
Questi risultati non sono considerati clinicamente significativi.
Abacavir non ha effetto sul metabolismo dell�etanolo.Metadone: in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di 600 mg di abacavir due volte al giorno con metadone ha mostrato una riduzione del 35% della Cmax di abacavir e un ritardo di un'ora nella t max , ma la AUC era immutata.
I cambiamenti della farmacocinetica di abacavir non sono stati considerati clinicamente rilevanti.
In questo studio abacavir ha aumentato la clearance sistemica media del metadone del 22%.
Non � pertanto possibile escludere l�induzione di enzimi metabolizzanti il farmaco.
I pazienti che vengono trattati con metadone e abacavir devono essere controllati per la comparsa di sintomi di astinenza indicativi di un sotto dosaggio, poich� talvolta pu� essere richiesto un riaggiustamento del dosaggio del metadone.Retinoidi: i composti retinoidi sono eliminati attraverso l�alcool deidrogenasi.
L�interazione con abacavir � possibile ma non � stata studiata.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: non � raccomandato l'uso di Ziagen in donne in gravidanza.
La sicurezza d�impiego di abacavir durante la gravidanza umana non � stata stabilita.
E� stato dimostrato nell�animale che si verifica un passaggio transplacentare di abacavir e/o dei suoi metaboliti correlati.
Nel ratto, ma non nel coniglio, si � verificata tossicit� per l�embrione in sviluppo e per il feto (vedi 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Non � stato possibile stabilire il potenziale teratogeno di abacavir dagli studi animali.Allattamento: abacavir ed i suoi metaboliti sono secreti nel latte delle femmine di ratto che allattano.
Ci si aspetta che questi siano secreti anche nel latte umano, bench� ci� non sia stato confermato.
Non esistono dati disponibili sulla sicurezza dell�abacavir somministrato a bambini di et� inferiore a 3 mesi.
Pertanto si raccomanda che le madri non allattino al seno i loro bambini mentre vengono trattate con abacavir.
Inoltre, gli esperti raccomandano che ove � possibile, le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini al fine di evitare la trasmissione dell�HIV.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� (vedi anche 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego):Negli studi clinici, circa il 4% dei soggetti in trattamento con abacavir ha sviluppato una reazione di ipersensibilit�; alcuni di questi casi si sono rivelati pericolosi per la vita e hanno avuto esito fatale nonostante le precauzioni assunte.
Tale reazione � caratterizzata dalla comparsa di sintomi indicativi di coinvolgimento multi-organico/sistemico.Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilit� avranno febbre e/o rash (generalmente maculopapulare o urticarioide) come parte della sindrome, tuttavia alcune reazioni si sono manifestate senza rash o febbre.I segni ed sintomi di questa reazione di ipersensibilit� sono elencati di seguito.
Questi sono stati identificati sia dagli studi clinici sia dalla farmacovigilanza successiva alla commercializzazione.
Quelli riportati in almeno il 10% dei pazienti con reazione di ipersensibilit� sono evidenziati in grassetto.Cute: rash (generalmente maculopapulare o urticarioide)Tratto gastrointestinale: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcerazioni della boccaTratto respiratorio: dispnea, tosse, mal di golaVarie: febbre, stato di torpore, malessere, edema, linfoadenopatia, ipotensione congiuntivite, anafilassiNeurologia/psichiatria:cefalea, parestesieEmatologia: linfopeniaFegato/pancreas: alterazione dei test di funzionalit� epatica, epatite,insufficienza epaticaApparato muscoloscheletrico: mialgia, raramente miolisi, artralgia, creatina fosfochinasi elevataUrologia: creatininemia elevata, insufficenza renaleRash (81% verso 67% rispettivamente) e manifestazioni gastrointestinali (70% verso 54% rispettivamente) sono stati pi� frequentemente riportati nei bambini in confronto agli adulti.In alcuni pazienti con reazioni di ipersensibilit� si era inizialmente pensato che fossero affetti da gastroenterite, patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) oppure da malattia simil influenzale.
Questo ritardo nella diagnosi di reazione di ipersensibilit� ha comportato che la terapia con Ziagen sia stata continuata o iniziata di nuovo, con la conseguenza di una reazione di ipersensibilit� pi� grave o di morte.
Pertanto nei pazienti che si presentino con i sintomi di queste malattie deve essere attentamente presa in considerazione la diagnosi di reazione di ipersensibilit�.I sintomi generalmente apparivano entro le prime sei settimane (tempo mediano di insorgenza 11 giorni) dall�inizio del trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono avvenire in ogni momento della terapia.
Un attento controllo medico � necessario durante i primi due mesi, con consultazione medica ogni due settimane.I fattori di rischio che possono predire l�evento o la gravit� dell�ipersensibilit� all�abacavir non sono stati identificati.
Tuttavia � probabile che una terapia non continua possa incrementare il rischio di sviluppo di sensibilizzazione e quindi la comparsa di reazioni di ipersensibilit� clinicamente significative.
Di conseguenza i pazienti devono essere avvisati dell�importanza di assumere regolarmente Ziagen.La riassunzione di Ziagen dopo una reazione di ipersensibilit�, provoca un�immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore.
Tale ripresentazione dei sintomi della reazione di ipersensibilit� � generalmente pi� grave della forma verificatasi all�inizio e pu� comprendere sia ipotensione pericolosa per la vita sia la morte.
I pazienti che sviluppano questa reazione di ipersensibilit�, devono interrompere Ziagen e non devono pi� essere trattati con Ziagen o con qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Trizivir).Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare il rischio di una reazione di ipersensibilit� pericolosa per la vita, Ziagen deve essere sospeso definitivamente qualora non si possa escludere l'ipersensibilit� anche quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia simil influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri medicinali).Reazioni di ipersensibilit� a rapida insorgenza, talora dimostratesi pericolose per la vita, si sono verificate dopo che Ziagen era stato assunto nuovamente da pazienti che, prima di interrompere Ziagen, avevano manifestato anche solo uno dei sintomi principali dell'ipersensibilit� (rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi, quali stato di torpore e malessere).
Il sintomo pi� comune identificato in una reazione di ipersensibilit� � stato il rash cutaneo.
Tuttavia, in rarissimi casi, sono state riferite reazioni di ipersensibilit� in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di una reazione di ipersensibilit�.
In entrambi i casi, se si decide di riprendere Ziagen, ci� dovr� essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico.Ciascun paziente deve essere avvisato riguardo a questa reazione di ipersensibilit� ad abacavir.
Per molti degli altri eventi avversi riportati, non � chiaro se essi siano correlati a Ziagen, all'ampia gamma di medicinali usati nel trattamento della malattia da HIV o come conseguenza della malattia stessa.Le seguenti reazioni avverse possono essere correlate a Ziagen.
La maggior parte di queste non sono state considerate una limitazione al trattamento.
Tuttavia si deve porre particolare attenzione per escludere la possibilit� di una reazione di ipersensibilit� ogni qual volta si manifesti ciascuno di questi sintomi.Comune (maggiore di 1/100)Gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea.Altri: cefalea, febbre, stato di torpore, affaticamento, anoressia.Raro (minore di 1/1000)Sono stati riportati casi di pancreatite ma una relazione causale con il trattamento con Ziagen non � certa.Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, generalmente associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedi sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).Anomalie di laboratorio - Negli studi clinici controllati erano infrequenti le anomalie di laboratorio correlate al trattamento con Ziagen, e la loro incidenza non era diversa nei pazienti trattati con Ziagen ed in quelli appartenenti ai gruppi di controllo.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Negli studi clinici sono state somministrate a pazienti dosi singole fino a 1200 mg e dosi giornaliere di abacavir fino a 1800 mg, senza rilevare reazioni avverse inattese.
Gli effetti di dosi pi� elevate non sono noti.
Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere controllato per la comparsa di segni di tossicit� (vedi 4.8 Effetti indesiderati) e deve esser sottoposto a trattamento standard di sostegno, come necessario.
Non � noto se abacavir possa essere eliminato dalla dialisi peritoneale o dalla emodialisi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica - inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, codice ATC: J05A F06Abacavir � un analogo nucleosidico inibitore della trascrittasi inversa.
E� un antivirale selettivo contro il virus HIV-1 e HIV-2, compresi gli isolati HIV-1 con ridotta suscettibilit� alla zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina o nevirapina.
Gli studiin vitro hanno dimostrato che il suo meccanismo di azione in relazione all�HIV consiste nella inibizione dell�enzima trascrittasi inversa dell�HIV, che conduce alla terminazione dell�allungamento della catena ed alla interruzione del ciclo di replicazione virale.
Abacavir mostra sinergiain vitro in associazione con nevirapina e zidovudina.
Si � dimostrato avere effetti additivi in associazione a didanosina, zalcitabina, lamivudina e stavudina.Sono stati selezionatiin vitro isolati di HIV-1 resistenti ad abacavir: essi sono associati a specifici cambiamenti genotipici nelle regioni del codone della trascrittasi inversa (TI) (codoni M184V, K65R, L74V, e Y115F).
La resistenza virale all�abacavir si sviluppa in modo relativamente lentoin vitro edin vivo, poich� richiede mutazioni multiple per raggiungere un aumento di 8 volte della IC50 sul virus selvaggio, che possa essere significativo a livello clinico.
Isolati resistenti all�abacavir possono anche mostrare ridotta sensibilit� alla lamivudina, zalcitabina e/o didanosina, ma rimangono sensibili alla zidovudina ed alla stavudina.E� improbabile la resistenza crociata fra abacavir e gli inibitori della proteasi e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.
E� stata dimostrata una ridotta sensibilit� all�abacavir in ceppi isolati in clinica di pazienti con replicazione virale non controllata, che erano stati pre-trattati con inibitori nucleosidici della trascrittasi ed erano resistenti.
I ceppi isolati in clinica con tre o pi� mutazioni associate agli inibitori nucleosidici della trascrittasi sono difficilmente suscettibili all�abacavir.Esperienza clinicaStudi clinici nei pazienti mai sottoposti a terapie antiretrovirali (pazienti naive)Negli adulti trattati con abacavir in associazione con lamivudina e zidovudina, la percentuale di pazienti con carica virale non rilevabile (<400 copie/ml) era approssimativamente del 70% (analisi su �intention to treat� a 48 settimane) con un corrispondente aumento delle cellule CD4.Uno studio clinico negli adulti, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo ha confrontato l'associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina con l'associazione di indinavir, lamivudina e zidovudina.
A causa dell'alta proporzione di sospensioni premature (42% di pazienti hanno interrotto il trattamento randomizzato entro la 48a settimana) non pu� essere tratta nessuna conclusione definitiva riguardo all'equivalenza dei due regimi di trattamento alla 48a settimana.
Bench� sia stato osservato un effetto antivirale simile tra i regimi contenenti abacavir ed indinavir, in termini di proporzione di pazienti con carica virale non rilevabile (< 400 copie/ml; analisi intent to treat (ITT), 47% versus 49%; come treated analysis (AT), 86% versus 94% per le associazioni abacavir e indinavir rispettivamente), i risultati favorivano la combinazione con indinavir in particolare nel gruppo di pazienti con alta carica virale (>100.000 copie/ml all'inizio del trattamento; ITT, 46% versus 55%; AT, 84% versus 93% per abacavir e indinavir rispettivamente).In uno studio che confrontava in aperto le combinazioni di NRTI (con o senza nelfinavir in cieco) nei bambini, una quota pi� ampia di bambini trattati con abacavir e lamivudina (71%) o con abacavir e zidovudina (60%) aveva HIV-1 RNA < 400 copie/ml a 48 settimane rispetto a quelli trattati con lamivudina e zidovudina (47%) [ p=0.09, analisi �intention to treat �].
Allo stesso modo una quota pi� ampia di bambini trattati con regimi contenenti abacavir aveva HIV-1 RNA �50 copie/ml a 48 settimane (53%, 42% e 28% rispettivamente, p=0.07).Studi clinici in pazienti gi� sottoposti a terapiaNegli adulti esposti in maniera moderata alla terapia antiretrovirale, l�aggiunta di abacavir alla terapia antiretrovirale di associazione ha fornito un modesto beneficio nella riduzione della carica virale (cambiamento mediano 0,44log10 copie/ml a 16 settimane).In pazienti pesantemente pretrattati con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, l�efficacia di abacavir � molto bassa.
Il grado di beneficio come parte di un nuovo regime di associazione, dipender� dalla natura e dalla durata della precedente terapia che potrebbe aver selezionato alcune varianti dell�HIV-1 con una resistenza crociata all�abacavir.Ulteriori informazioniLa tollerabilit� e l�efficacia di Ziagen in diversi regimi di differenti associazioni di pi� farmaci, non sono state ancora completamente stabilite (in particolare nella combinazione con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa).Abacavir penetra nel liquido cefalorachidiano (vedi 5.2 Propriet� farmacocinetiche) e ha mostrato di ridurre i livelli di HIV-1RNA nel liquor.
Tuttavia non si � visto alcun effetto sulle prestazioni neuropsicologiche quando esso veniva somministrato in pazienti con dementia complex da HIV.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento: abacavir � ben assorbito ed in maniera rapida dopo somministrazione orale.
La biodisponibilit� assoluta dell�abacavir orale negli adulti � di circa l�83%.
Dopo somministrazione orale, il tempo medio (tmax) per il raggiungimento della concentrazione massima nel siero di abacavir � di circa 1,5 ore per la formulazione in compresse e di circa 1 ora per la formulazione in soluzione.
Non sono state osservate differenze fra la AUC delle compresse o della soluzione.
A dosi terapeutiche (300 mg due volte al giorno), la Cmax allo stato stazionario di abacavir compresse � di circa 3 mg/ml e la AUC in un intervallo posologico di 12 ore � circa 6 mg/ora/ml.
La Cmax della soluzione orale � leggermente pi� elevata di quella delle compresse.Il cibo ha ritardato l�assorbimento e diminuito la Cmax di abacavir ma non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche globali (AUC).
Pertanto Ziagen pu� essere assunto con o senza cibo.Distribuzione: dopo somministrazione endovenosa, il volume apparente di distribuzione � risultato circa 0,8 l/kg, ad indicare che abacavir penetra liberamente nei tessuti corporei.Studi su pazienti con infezione da HIV hanno dimostrato la buona penetrazione dell�abacavir nel liquido cefalorachidiano, con un rapporto delle AUC liquor/plasma compreso fra 30 e 44%.
Quando abacavir � somministrato alla dose di 600 mg due volte al giorno, i valori osservati delle concentrazioni di picco sono 9 volte superiori della IC50 di abacavir che � di 0,08 mg/ml o 0,26 mM.Gli studi sul legame proteicoin vitro indicano che abacavir ha un legame di grado basso-moderato (circa 49%) alle proteine plasmatiche a concentrazioni terapeutiche.
Ci� indica una bassa probabilit� di interazioni con altri medicinali da spiazzamento del sito di legame delle proteine plasmatiche.Metabolismo: abacavir � principalmente metabolizzato dal fegato e approssimativamente il 2% della dose somministrata escreta dal rene, come composto immodificato.
Le vie metaboliche principali nell�uomo sono rappresentate dall�alcool deidrogenasi e dalla glucuronidazione con produzione di acido 5�-carbossilico e del 5�-glucuronide, che ammontano a circa il 66% della dose nelle urine.Eliminazione: l�emivita media di abacavir � di circa 1,5 ore.
Dopo dosi orali multiple di abacavir 300mg due volte al giorno non vi � significativo accumulo di abacavir.
L�eliminazione di abacavir avviene tramite metabolismo epatico con successiva escrezione dei metaboliti principalmente nelle urine.
I metaboliti e l�abacavir immodificato ammontano nelle urine a circa l�83% della dose di abacavir somministrata, la restante porzione � eliminata nelle feci.Popolazioni speciali:Soggetti con compromissione epatica: abacavir � metabolizzato principalmente dal fegato.
La farmacocinetica di abacavir � stata studiata nei pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh score 5-6) trattati con una singola dose di 600 mg.
I risultati mostravano che vi era un aumento medio di 1.89 volte [1.32; 2.70] nella AUC di abacavir, e di 1.58 volte [1.22; 2.04] nell�emivita di eliminazione.
Non � possibile alcuna raccomandazione sulla riduzione della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve a causa della considerevole variabilit� dell�esposizione ad abacavir.Soggetti con compromissione renale: abacavir � metabolizzato principalmente dal fegato con approssimativamente il 2% di abacavir escreto nelle urine immodificato.
La farmacocinetica di abacavir in pazienti con malattia renale all�ultimo stadio � simile a quella dei pazienti con normale funzionalit� renale.
Pertanto nessuna riduzione della dose � richiesta in pazienti con compromissione renale.
Sulla base di una limitata esperienza, Ziagen dovrebbe essere evitato nei pazienti con malattia renale all�ultimo stadio.Bambini: secondo studi clinici condotti in bambini, abacavir � rapidamente e ben assorbito in forma di soluzione orale somministrata ai bambini.
I parametri farmacocinetici globali nei bambini sono confrontabili a quelli degli adulti, con una pi� ampia variabilit� nelle concentrazioni plasmatiche.
La dose raccomandata per i bambini di et� compresa fra tre mesi e 12 anni � di 8 mg/kg due volte al giorno.
Ci� comporter� una media leggermente pi� alta delle concentrazioni plasmatiche nei bambini assicurando che la maggior parte raggiunga le concentrazioni terapeutiche equivalenti ai 300 mg due volte al giorno negli adulti.Non ci sono dati sufficienti per raccomandare l�uso di Ziagen nei bambini di et� inferiore ai tre mesi.
Dati limitati disponibili indicano che una dose di 2 mg/kg nei neonati di et� inferiore ai 30 giorni, fornisce AUC simili o maggiori rispetto alla dose di 8 mg/kg somministrata ai bambini pi� grandi.Anziani: la cinetica di abacavir non � stata studiata nei pazienti di et� superiore a 65 anni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Abacavir non si � dimostrato mutageno nei test sui batteri, ma mostrava attivit�in vitro nel test di aberrazione cromosomica sui linfociti umani, nel test sul linfoma di topo, e nel test sul micronucleoin vivo.
Ci� � in accordo con la nota attivit� di altri analoghi nucleosidici.
Tali risultati indicano che abacavir possiede una debole potenzialit� di causare danno cromosomicoin vitro edin vivo ad alte concentrazioni.Gli studi di cancerogenesi mediante somministrazione orale di abacavir nel topo e nel ratto, hanno mostrato un aumento nell�incidenza di tumori maligni e benigni.
I tumori maligni si riscontravano nella ghiandola del prepuzio dei maschi e nella ghiandola del clitoride delle femmine di entrambe le specie e nei ratti nella ghiandola tiroide dei maschi, nel fegato, nella vescica urinaria, nei linfonodi e nel tessuto sottocutaneo delle femmine.La maggior parte di questi tumori si verificava alle pi� alte dosi di abacavir di 330 mg/kg/die nel topo e di 600 mg/kg/die nel ratto.
L�eccezione era il tumore alla ghiandola del prepuzio che si verificava a dosi di 110 mg/kg nel topo.
L�esposizione sistemica senza effetti nel topo e nel ratto era equivalente a 3-7 volte l�esposizione sistemica nell�uomo durante la terapia.
Bench� il potenziale cancerogeno sia sconosciuto nell�uomo, questi dati suggeriscono che il rischio di cancerogenesi nell�uomo venga superato dal potenziale beneficio clinico.Negli studi di tossicologia preclinica, il trattamento con abacavir ha mostrato di aumentare il peso del fegato nei ratti e nelle scimmie.
La rilevanza clinica di questa osservazione � sconosciuta.
Dagli studi clinici, non si evidenzia che abacavir sia epatotossico.
Inoltre non � stata osservata nell�uomo una autoinduzione del metabolismo di abacavir o induzione di altri farmaci metabolizzati a livello epatico.A seguito della somministrazione di abacavir per due anni, � stata osservata lieve degenerazione del miocardio nel cuore del topo e del ratto.
Le esposizioni sistemiche erano pari a dosi da 7 a 24 volte l�esposizione sistemica attesa nell�uomo.
La rilevanza clinica di queste osservazioni non � stata determinata.In studi di tossicologia della riproduzione � stata osservata tossicit� embrionale e fetale nel ratto ma non nel coniglio.
Queste osservazioni includevano diminuzione del peso corporeo del feto, edema fetale e incremento delle anomalie/malformazioni dello scheletro, morti precoci intra-uterine e nati morti.
A causa di questa tossicit� embrio-fetale, non pu� essere tratta alcuna conclusione riguardo il potenziale teratogeno di abacavir.Uno studio di fertilit� nel ratto ha mostrato che abacavir non aveva effetti sulla fertilit� maschile e femminile.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo: cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato, magnesio stearato, silice colloidale anidraRivestimento: triacetina, metilidrossipropilcellulosa, titanio biossido, polisorbato 80, ossido di ferro giallo

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore ai 30�C

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Ziagen compresse � disponibile in blister di PVC/alluminio contenenti 60 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Glaxo Group LtdGreenfordMiddlesex UB6 0NNRegno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/99/112/001 A.I.C.
N.
034499018

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

8 Luglio 1999

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

24 Ottobre 2001

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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