ZITROMAX EV
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� - [Vedi Indice] ZITROMAX 500 mg polvere per soluzione per infusione endovenosa

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni flaconcino da 500 mg contiene:Principio attivo:Azitromicina biidrato mg 524,1 (pari a 500 mg di azitromicina base)Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per soluzione per infusione endovenosa.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa � indicato nel trattamento della polmonite acquisita in comunit� causata da organismi sensibili, inclusa la Legionella pneumophila, in pazienti che richiedono una terapia iniziale endovenosa.ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa � indicato nel trattamento della malattia infiammatoria pelvica causata da organismi sensibili, in pazienti che richiedono una terapia iniziale endovenosa.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Nel trattamento della polmonite acquisita in comunità, il dosaggio raccomandato per l’adulto è di 500 mg di ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa in un’unica dose giornaliera per via endovenosa per almeno due giorni.
La terapia per via endovenosa deve essere seguita da quella orale con un dosaggio di 500 mg in monosomministrazione giornaliera per un periodo complessivo di trattamento di 7-10 giorni.
Il momento nel quale effettuare il passaggio alla terapia orale deve essere deciso dal medico in base alla risposta clinica.Nel trattamento della malattia infiammatoria pelvica, il dosaggio raccomandato per l’adulto è di 500 mg di ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa in un’unica dose giornaliera per via endovenosa per uno o due giorni.
La terapia per via endovenosa deve essere seguita da quella orale con un dosaggio di 250 mg in monosomministrazione giornaliera per un periodo complessivo di trattamento di 7 giorni.
Il momento nel quale effettuare il passaggio alla terapia orale deve essere deciso dal medico in base alla risposta clinica.Anziani: Il medesimo schema posologico può essere applicato al paziente anziano.Bambini: L’efficacia e la tollerabilità di ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa nel trattamento delle infezioni nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni non sono state stabilite.
In studi clinici controllati è stata somministrata azitromicina per via orale a pazienti pediatrici (da 6 mesi a 16 anni).
Per informazioni sull’uso dell’azitromicina nel trattamento dei pazienti pediatrici, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle formulazioni orali dell’azitromicina.SomministrazioneZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa dopo ricostituzione e diluizione deve essere somministrato per infusione endovenosa.
ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa non deve essere somministrato in bolo o per via intramuscolare.La concentrazione della soluzione e la durata dell’infusione devono essere pari a: 1 mg/ml in 3 ore oppure 2 mg/ml in 1 ora.Preparazione della soluzione per somministrazione endovenosaRicostituzioneLa soluzione iniziale deve essere preparata aggiungendo 4,8 ml di acqua sterile per iniezioni al flaconcino contenente la polvere.
Agitare il flaconcino fino a completa dissoluzione del medicinale.
Si raccomanda di usare una siringa standard da 5 ml per prelevare il volume esatto di 4,8 ml di acqua sterile per iniezioni.
1 ml di soluzione ricostituita contiene 100 mg di azitromicina.I farmaci da somministrare per via parenterale devono essere controllati attentamente per escludere la presenza di particolato nella soluzione.
Nel caso in cui siano evidenti particelle in sospensione, la soluzione deve essere eliminata.La soluzione ricostituita deve essere diluita prima della somministrazione seguendo le istruzioni indicate di seguito.DiluizionePer ottenere una concentrazione di azitromicina pari a 1,0-2,0 mg/ml, prelevare dal flaconcino 5 ml della soluzione ricostituita (concentrazione 100 mg/ml), aggiungendoli al volume appropriato di uno dei solventi indicati nella sezione 6.6.

Concentrazione finale della soluzione per infusione Volume del solvente
1,0 mg/ml 500 ml
2,0 mg/ml 250 ml

La somministrazione endovenosa di una dose di 500 mg di azitromicina, diluita secondo le istruzioni, deve essere effettuata in un periodo di tempo non inferiore a 60 minuti.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa � controindicato nei pazienti con ipersensibilit� ai componenti del prodotto o ad altre sostanze strettamente correlate da un punto di vista chimico.Grave insufficienza epatica.Generalmente controindicato durante la gravidanza e l�allattamento e nella primissima infanzia (vedi sezione 4.6 Gravidanza e allattamento).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Come con l�eritromicina e altri macrolidi sono state raramente riportate reazioni allergiche gravi, incluse angioedema e anafilassi (raramente fatale) che possono recidivare anche in assenza di una nuova assunzione del farmaco, dopo la sospensione del trattamento sintomatico.
Queste reazioni richiedono la sospensione del farmaco e l�instaurarsi di un trattamento sintomatico seguito da un periodo di osservazione prolungato.Con i farmaci antibatterici a largo spettro pu� verificarsi la comparsa di colite pseudomembranosa.Non � richiesto un aggiustamento posologico in pazienti con lieve danno renale (clearance della creatinina > 40 ml/min), ma non vi sono dati riguardo l�uso di azitromicina in pazienti con clearance della creatinina < 40 ml/min.
Per questo, in tali soggetti il farmaco dovrebbe essere usato con precauzione.In pazienti con insufficienza epatica di grado lieve-moderato, non � stata dimostrata alcuna evidenza di modificazioni significative della farmacocinetica sierica dell�azitromicina rispetto a persone con funzionalit� epatica normale.
In questi pazienti l�eliminazione dell�azitromicina attraverso le urine sembra aumentare, probabilmente come compenso per la ridotta clearance epatica.
Pertanto, per pazienti con insufficienza epatica di grado lieve-moderato, non � necessaria una modificazione della dose.
Tuttavia, dal momento che il fegato rappresenta la principale via di eliminazione dell�azitromicina, dovrebbe essere posta attenzione, sotto sorveglianza medica, nell�uso di azitromicina in pazienti con malattie epatiche o insufficienza epatica.In pazienti in trattamento con derivati dell�ergotamina la co-somministrazione di antibiotici macrolidi ha precipitato crisi di ergotismo.
Attualmente non vi sono dati a disposizione sulla possibilit� teorica di insorgenza di crisi di ergotismo; pertanto, azitromicina ed ergotamina non dovrebbero essere somministrati contemporaneamente.Cos� come con ogni altra preparazione antibiotica, � raccomandata una particolare osservazione per l�eventuale insorgenza di superinfezioni con microrganismi non sensibili inclusi i funghi.ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa deve essere ricostituito e diluito seguendo le istruzioni e deve essere somministrato con infusioni di durata non inferiore a 60 minuti.In tutti i volontari che hanno ricevuto infusioni con concentrazioni superiori a 2.0 mg/ml, sono state segnalate reazioni locali in sede di inoculo e pertanto tali concentrazioni devono essere evitate.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Le informazioni seguenti sulle interazioni con altri farmaci si riferiscono alle formulazioni orali dell�azitromicina.Antiacidi Nel corso di uno studio di farmacocinetica sugli effetti derivanti dalla somministrazione contemporanea di antiacidi e azitromicina orale, non � stato rilevato alcun effetto sulla biodisponibilit� dell�azitromicina, sebbene sia stata osservata una riduzione del 30% delle massime concentrazioni sieriche.
Pertanto, i pazienti in terapia con azitromicina orale e antiacidi contenenti magnesio e alluminio non devono assumere i due farmaci contemporaneamente.
La somministrazione di antiacidi orali non dovrebbe alterare le caratteristiche dell�azitromicina somministrata per via endovenosa.Carbamazepina Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani, non � stato osservato alcun effetto significativo sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina.Cimetidina Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto per valutare gli effetti di una singola dose di cimetidina somministrata a distanza di 2 ore dall�azitromicina, non si sono evidenziate alterazioni nella farmacocinetica dell�azitromicina.Ciclosporina Poich� non sono disponibili i dati conclusivi degli studi clinici e di farmacocinetica condotti per valutare le possibili interazioni tra azitromicina e ciclosporina, la somministrazione contemporanea dei due farmaci richiede cautela.
Qualora la cosomministrazione dei due farmaci fosse strettamente necessaria, si dovranno attentamente monitorare i livelli della ciclosporina e il dosaggio di quest�ultima dovr� essere modificato di conseguenza.Digossina Alcuni antibiotici macrolidi possono compromettere in alcuni pazienti il metabolismo microbico della digossina a livello intestinale.
I pazienti che assumono contemporaneamente azitromicina e digossina, dovranno tenere conto del possibile aumento dei livelli di digossina.Ergotamina A causa della possibile insorgenza di crisi di ergotismo, l�uso concomitante di azitromicina e derivati dell�ergotamina � sconsigliato (vedi sezione 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l�uso).Metilprednisolone Uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, ha evidenziato che l�azitromicina non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.TeofillinaLa somministrazione contemporanea di azitromicina e teofillina a volontari sani non ha evidenziato alcuna interazione tra i due farmaci.TerfenadinaGli studi di farmacocinetica non hanno evidenziato interazioni tra azitromicina e terfenadina.
Nei pazienti che hanno assunto i due farmaci contemporaneamente si sono verificati rari casi di interazione per i quali non � stato per� possibile stabilire o escludere una correlazione certa.ZidovudinaLa somministrazione di dosi singole da 1000 mg e di dosi multiple da 1200 mg o 600 mg di azitromicina non ha modificato la farmacocinetica plasmatica o l�escrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronide.
Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, suo metabolita clinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate.
L�importanza clinica di questo dato non � chiara, ma pu� comunque costituire un beneficio per il paziente.Didanosina E� stato osservato che la somministrazione contemporanea di dosi giornaliere di 1200 mg di azitromicina e didanosina in 6 pazienti non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica della didanosina rispetto al placebo.Efavirenz La somministrazione concomitante di una dose singola giornaliera di azitromicina (600 mg) e di efavirenz (400 mg) per sette giorni non ha prodotto alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.
Non � necessaria alcuna modifica del dosaggio quando l�azitromicina viene somministrata in associazione ad efavirenz.Fluconazolo La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1200 mg) non ha alterato la farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo (800 mg).
Il tempo di esposizione totale e l�emivita dell�azitromicina non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di fluconazolo, mentre � stata osservata una diminuzione della Cmax (18 %) clinicamente irrilevante.
Non � necessaria alcuna modifica del dosaggio quando l�azitromicina viene somministrata in associazione al fluconazolo.Indinavir La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1200 mg) non ha evidenziato un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell�indinavir somministrato tre volte al giorno per 5 giorni in dosi da 800 mg.
Non � necessaria alcuna modifica del dosaggio quando l�azitromicina viene somministrata in associazione ad indinavir.Nelfinavir La somministrazione concomitante di una dose di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir allosteady-state (750 mg tre volte al giorno) ha prodotto una diminuzione del 16 % dell�AUC media (0-8 ore) del nelfinavir e del suo metabolita M8, un incremento di circa il 113 % dell�AUC (0-�) dell�azitromicina e del 136 % della sua Cmax.
Non � necessaria alcuna modifica del dosaggio quando l�azitromicina viene somministrata in associazione a nelfinavir; tuttavia si dovrebbe prendere in considerazione un attento monitoraggio degli effetti collaterali riportati per l�azitromicina.Rifabutina La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non modifica le concentrazioni sieriche dei due farmaci.Casi di neutropenia sono stati osservati in alcuni pazienti che assumevano i due farmaci contemporaneamente; sebbene sia noto che la rifabutina determini neutropenia, non � stato possibile stabilire una relazione di causalit� tra i suddetti episodi di neutropenia e l�associazione rifabutina-azitromicina (vedi sezione 4.8 Effetti indesiderati).Trimetoprim/SulfametoxazoloDopo somministrazione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sulfametoxazolo (160 mg/800 mg) e di azitromicina (1200 mg), al 7� giorno non � stato riscontrato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di picco, sul tempo di esposizione o sull�escrezione urinaria sia del trimetoprim che del sulfametoxazolo.
Le concentrazioni sieriche di azitromicina sono simili a quelle riscontrate in altri studi.
Non � necessaria alcuna modifica del dosaggio quando l�azitromicina viene somministrata in associazione a trimetoprim/sulfametoxazolo.Anticoagulanti orali di tipo cumarinico Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani � stato osservato che l�azitromicina non modifica l�effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin da 15 mg.Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di potenziamento dell�azione anticoagulante a seguito della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico.
Bench� non sia stata stabilita una relazione causale, si consiglia di rivalutare la frequenza con cui monitorare il tempo di protrombina.Per quanto riguarda l�uso concomitante di azitromicina e di altri farmaci che agiscono sulla coagulazione, poich� non sono stati condotti studi specifici di interazione, si consiglia un attento monitoraggio di quei pazienti che assumono i suddetti farmaci in associazione.Con altri macrolidi sono state osservate le seguenti interazioni:-teofillina: aumento delle concentrazioni sieriche di teofillina;-digossina: aumento dei livelli di digossina;-triazolam: diminuita clearance del triazolam con possibile aumento dell�effetto farmacologico del triazolam;-farmaci metabolizzati dal citocromo P450: elevazione delle concentrazioni sieriche di carbamazepina, ciclosporina, esobarbital e fenitoina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Studi di riproduzione animale hanno dimostrato che l�azitromicina attraversa la placenta, ma senza evidenti pericoli per il feto.
Non esistono dati sulla secrezione nel latte materno.
Inoltre, non � stata stabilita la sicurezza d�uso durante la gravidanza umana e durante l�allattamento.
ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa dovrebbe pertanto essere usato nelle donne in gravidanza e durante l�allattamento solamente ove i benefici potenziali superino chiaramente i rischi e sotto il controllo del medico.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non � stato riportato alcun effetto di ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa sulla capacit� di guidare e sull�uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

In seguito a somministrazione di azitromicina, per via endovenosa e per via orale, nel trattamento della polmonite acquisita in comunit�, gli effetti collaterali pi� frequentemente riportati sono: diarrea/feci molli, nausea, dolore addominale e vomito.
Con la somministrazione endovenosa dell�azitromicina sono state riportate infiammazioni locali/dolore nel sito di infusione.
L�incidenza e la gravit� di queste reazioni in seguito alla somministrazione di 500 mg di azitromicina sono risultate uguali sia nel caso di somministrazione della durata di un�ora (infusione da 250 ml alla concentrazione di 2 mg/ml) sia di 3 ore (infusione da 500 ml alla concentrazione di 1 mg/ml).In seguito a somministrazione di ZITROMAX (azitromicina), per via endovenosa e per via orale, nel trattamento della malattia infiammatoria pelvica in donne adulte, gli effetti collaterali pi� frequentemente riportati sono: diarrea, nausea, vaginite, dolore addominale, anoressia, rash e prurito.
Quando l�azitromicina � stata somministrata in concomitanza con metronidazolo, un numero pi� elevato di donne ha riportato i seguenti effetti indesiderati: nausea, dolore addominale, vomito, reazioni locali in sede di inoculo, stomatiti, capogiri e dispnea.I seguenti effetti indesiderati sono stati precedentemente riportati nella pratica clinica con l�azitromicina:Apparato gastrointestinale: anoressia, nausea, vomito/diarrea (raramente disidratazione) e feci molli, dispepsia, disturbi addominali (dolore/crampi), stipsi, flatulenza, colite pseudomembranosa e raramente scolorimento della lingua.Organi di senso: con i macrolidi sono stati riportati casi di alterazione della funzionalit� uditiva.
In seguito all�assunzione di azitromicina sono stati osservati alcuni episodi di alterazione della funzionalit� uditiva, inclusi perdita della funzionalit� uditiva, sordit� e/o tinnito, che nella gran parte dei casi si sono verificati nel corso di studi sperimentali condotti con dosaggi pi� elevati e per periodi pi� lunghi rispetto a quelli normalmente raccomandati.
Quando � stato possibile ottenere informazioni relative al decorso dei pazienti � stato constatato che nella maggior parte dei casi si � trattato di episodi reversibili.Raramente si sono verificati casi di alterazione del gusto.Apparato genito-urinario: sono stati riportati nefrite interstiziale ed insufficienza renale acuta.Sistema emopoietico: trombocitopenia.
Sono stati riscontrati inoltre alcuni episodi transitori di lieve neutropenia sebbene non sia stata accertata una relazione causale con l�azitromicina.Sistema epato-biliare: sono stati osservati episodi di alterazione della funzionalit� epatica, tra cui epatite e ittero colestatico.
Sono stati segnalati rari casi di necrosi epatica e insufficienza epatica che hanno raramente portato al decesso del paziente.
Non � stata comunque stabilita una relazione di causalit�.Apparato muscoloscheletrico: artralgia.Sintomi psichiatrici: reazioni aggressive, irritabilit�, agitazione e ansia.Sistema riproduttivo: vaginite.Sistema nervoso centrale e periferico: capogiro/leggera vertigine, convulsioni (come riscontrato con altri macrolidi), mal di testa, sonnolenza, parestesia e iperattivit�.Cute e annessi cutanei: sono state riportate reazioni allergiche tra cui prurito, rash, fotosensibilit�, edema, orticaria e angioedema.Sono stati raramente riportati alcuni episodi di gravi reazioni cutanee come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e epidermolisi necrotica.
Dolore locale e infiammazione nel sito di infusione.Sistema cardiovascolare: come con altri macrolidi, si sono verificati alcuni casi di palpitazioni ed aritmie, tra cui tachicardia ventricolare, sebbene non sia stata accertata una relazione causale con l�azitromicina.Generali: sono stati riportati casi di astenia, sebbene non sia stata accertata una relazione di causalit� con l�azitromicina, moniliasi e anafilassi (raramente fatale) (vedi sezione 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l�uso).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Gli eventi avversi verificatisi con dosi superiori a quelle consigliate sono stati simili a quelli registrati con dosi normali.
In caso di sovradosaggio, sono indicate le appropriate misure generali sintomatiche e di supporto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

GRUPPO FARMACOTERAPEUTICO: antibatterici per uso sistemico: macrolidi.CODICE ATC: J 01 FA 10ZITROMAX (azitromicina) � un farmaco appartenente ad una nuova classe di antibiotici, denominata classe degli azalidi; � derivata dall�inserimento di un atomo di azoto nell�anello lattonico dell�eritromicina A.
La sua denominazione chimica �: 9-deossi-9a-aza-9a-metil-9a-omoeritromicina A.
Il peso molecolare � 749,0.L�azitromicina esplica la sua attivit� inibendo la sintesi proteica batterica mediante legame con le subunit� ribosomiali 50s e prevenendo cos� la traslocazione peptidica.Nel corso di uno studio placebo-controllato � stato osservato che nei pazienti che assumevano azitromicina la possibilit� di contrarre batteriemia da MAC era inferiore al 50% rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Il tasso complessivo di incidenza di infezioni disseminate da MAC calcolato nell�arco di un anno � stato dell�8,24% per l�azitromicina rispetto al 20,22% con il placebo.Nel corso di uno studio clinico � stato calcolato che il rischio di sviluppare una batteriemia da MAC nei pazienti che assumevano azitromicina era inferiore rispetto a quello osservato per i pazienti che assumevano rifabutina.
Tra i pazienti in terapia con un�associazione di azitromicina e rifabutina la possibilit� di sviluppare batteriemia da MAC si � ridotta di un terzo rispetto ai pazienti che assumevano uno solo dei due farmaci.
Il tasso complessivo di incidenza di infezioni disseminate da MAC calcolato nell�arco di un anno � stato di 7,62% tra i pazienti in terapia con azitromicina, 15,25% tra quelli che assumevano rifabutina e 2,75% tra i pazienti trattati con l�associazione rifabutina e azitromicina.
Tuttavia, tra questi ultimi un maggior numero di pazienti ha interrotto la terapia a causa della scarsa tollerabilit�.Nel corso degli studi sulla profilassi delle infezioni da MAC anche la percentuale di altre infezioni batteriche � diminuita grazie all�assunzione di ZITROMAX (azitromicina).ZITROMAX (azitromicina) dimostrain vitro attivit� nei confronti di un�ampia gamma di batteri che comprende:Aerobi gram-positivi:Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes (Streptococcus beta-emolitico di gruppo A),Streptococcus pneumoniae, Streptococchi alfa-emolitici (gruppo viridanti), altri Streptococchi eCorynebacterium diphteriae.
Batteri gram-positivi eritromicina resistenti qualiStreptococcus faecalis (enterococcus) e molti ceppi di Stafilococchi meticillino-resistenti mostrano resistenza crociata anche nei confronti di ZITROMAX (azitromicina).Aerobi gram-negativi:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae,Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp.,Yersinia spp.,Legionella pneumophila,Bordetella pertussis,Bordetella parapertussis,Shigella spp.,Pasteurella spp., Vibrio cholerae eparahaemolyticus,Pleisiomonas shigelloides.ZITROMAX (azitromicina) dimostra attivit� variabile nei confronti diEscherichiacoli,Salmonella enteritidis,Salmonella typhi,Enterobacter spp.,Aeromonas hydrophila eKlebsiella spp.In caso di infezioni sostenute da tali specie batteriche, dovrebbero essere eseguiti test di sensibilit� in vitro.
Proteus spp.,Morganella spp.
ePseudomonas aeruginosa sono di solito resistenti.Batteri anaerobi:Bacteroides fragilis, Bacteroides spp.,Clostridium perfringens, Peptococcus spp.,Peptostreptococcus spp., Fusobacterium necrophorum ePropionibacterium acnes.Microrganismi causa di malattie veneree:Chlamydia trachomatis,Treponema pallidum,Neisseria gonorrhoeae edHaemophilus ducreyi.Altri microorganismi:Borrelia burgdorferi (agente della malattia di Lyme),Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae,Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum,Campylobacter spp., e Listeria monocytogenes.Agenti patogeni opportunistici associati alle infezioni HIV:Mycobacterium -intracellulare complex, Pneumocystis carinii eToxoplasma gondii.Farmacologia clinica Trattamento della polmonite acquisita in comunit�In uno studio non comparativo in aperto effettuato su pazienti affetti da polmonite acquisita in comunit�, ai soggetti � stata somministrata azitromicina per infusione endovenosa (per 2-5 giorni) seguita da azitromicina per via orale (a completamento di un periodo complessivo di trattamento di 7-10 giorni).
Tra i pazienti valutabili, i tassi di successo clinico (guarigione e miglioramento) sono stati pari all�88% (74/84) dopo 10-14 giorni dal termine della terapia e all�86 % (73/85) a 4-6 settimane.In uno studio di confronto randomizzato in aperto tra l�azitromicina (per via endovenosa seguita dalla terapia orale) e la cefuroxima (per via endovenosa seguita dalla terapia orale, in associazione o meno all�eritromicina) nella terapia della polmonite acquisita in comunit�, non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i due trattamenti.In questi due studi � stata riscontrata una percentuale complessiva di guarigione dell�84 % (16/19) nei pazienti con sierologia positiva perLegionella Pneumophila.
Inoltre, in uno studio aperto non comparativo, sono stati sottoposti a trattamento con azitromicina per via endovenosa seguita da azitromicina per via orale i pazienti positivi alla Legionella Pneumophila (sierogruppo 1) con diagnosi effettuata mediante un test antigenico specifico urinario.
Dopo 10-14 giorni di terapia, � stata conseguita guarigione clinica in 16 dei 17 pazienti valutabili e dopo 4-6 settimane, la guarigione � stata ottenuta in 20 pazienti su 20.Trattamento della malattia infiammatoria pelvicaI risultati di uno studio in aperto indicano che tre regimi terapeutici della malattia infiammatoria pelvica (azitromicina vs.
azitromicina/metronidazolo e vs.
doxiciclina, metronidazolo, cefoxitina e probenecid) sono paragonabili sia dal punto di vista dell�efficacia che della sicurezza.
In un altro studio di confronto in aperto, pazienti affette da malattia infiammatoria pelvica sono state trattate con azitromicina E.V./orale vs.
azitromicina E.V.
in associazione a metronidazolo E.V./orale e vs.
doxiciclina in associazione a amoxicillina-acido clavulanico E.V./orale.
Questi regimi terapeutici si sono dimostrati paragonabili in termini di efficacia e sicurezza.
I dati riportati da questi studi mostrano un successo clinico complessivo (guarigione e miglioramento) ≥ 97% in tutti i gruppi di trattamento, con una percentuale di patogeni eradicati al termine della terapia ≥ 96%.
Al follow-up, la percentuale di patogeni eradicati � stata ≥ 90%.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento/DistribuzioneNell�uomo, dopo somministrazione orale, l�azitromicina si distribuisce velocemente ed ampiamente in tutto l�organismo, con una biodisponibilit� di circa il 37%.
Il tempo richiesto per ottenere livelli di picco plasmatico � di 2-3 ore.
Il tempo di emivita plasmatica terminale riflette strettamente il tempo di emivita di deplezione tissutale (da 2 a 4 giorni).
Uno studio condotto su volontari sani ha evidenziato che dopo un regime terapeutico di 5 giorni i valori dell�AUC sono leggermente superiori nei soggetti anziani (> 65 anni) rispetto ai soggetti pi� giovani (< 40 anni); tuttavia poich� questi dati non sono clinicamente significativi non � richiesto alcun aggiustamento di dosaggio.In pazienti ospedalizzati con polmonite acquisita in comunit� che hanno ricevuto monosomministrazioni giornaliere di 500 mg di azitromicina per infusione endovenosa (durata 1 ora, concentrazione pari a 2 mg/ml) per 2-5 giorni, la Cmax media raggiunta � stata di 3,63 � 1,60 mg/ml, il livello di soglia raggiunto dopo 24 ore � stato di 0,20 � 0,15 mg/ml e l�AUC24 � risultata pari a 9,60 � 4,80 mg h/ml.In volontari sani che hanno ricevuto 500 mg di azitromicina per infusione endovenosa (durata 3 ore, concentrazione pari a 1 mg/ml), la Cmax media raggiunta � stata di 1,14 � 0,14 mg/ml, il livello di soglia raggiunto dopo 24 ore � stato di 0,18 �0,02 mg/ml e l�AUC24 � risultata pari a 8,03 � 0,86 mg h/ml.Studi di cinetica hanno dimostrato livelli tissutali di azitromicina pi� elevati rispetto a quelli plasmatici (fino a 50 volte le concentrazioni massime osservate nel plasma), indicando cos� che il farmaco � altamente legato ai tessuti.
Le concentrazioni in organi bersaglio quali il polmone, le tonsille e la prostata superano i valori delle MIC90 per i patogeni comuni dopo una singola somministrazione di 500 mg di azitromicina.Concentrazioni elevate di azitromicina sono state reperite nei tessuti ginecologici 96 ore dopo monosomministrazione orale di 500 mg.Metabolismo/EliminazioneIn uno studio con dosi multiple condotto su 12 volontari sani al dosaggio di 500 mg per via endovenosa (1 mg/ml in un ora) per 5 giorni, la quantit� di azitromicina immodificata eliminata nelle urine in 24 ore era pari a circa l�11 % dopo la 1a dose e a circa il 14 % dopo la 5a dose.
Questi valori sono pi� alti rispetto al tasso del 6 % di farmaco immodificato riportato per l�azitromicina somministrata per via orale.
L�eliminazione biliare costituisce la principale via di eliminazione di farmaco immodificato dopo somministrazione orale.Concentrazioni molto elevate di farmaco immodificato sono state trovate nelle bile umana insieme a 10 metaboliti, questi ultimi formati mediante processi di N- e O- demetilazione, mediante idrossilazione della desosamina e dell�anello gliconico e mediante scissione dei cladinosio coniugati.
Studi condotti mediante HPLC e metodo microbiologico per valutare le concentrazioni tissutali di tali metaboliti hanno dimostrato che essi non giocano alcun ruolo nell�attivit� antimicrobica di ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa.Nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina > 40 ml/min), non � stata dimostrata alcuna evidenza di modificazioni significative della farmacocinetica sierica dell�azitromicina rispetto ai soggetti con normale funzionalit� renale.
Non vi sono dati di farmacocinetica relativi all�uso dell�azitromicina nei pazienti con pi� grave compromissione renale.Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A) moderato (Classe B), non � stata dimostrata alcuna evidenza di modificazioni significative della farmacocinetica sierica dell�azitromicina rispetto ai soggetti con normale funzionalit� epatica.
In questi pazienti l�eliminazione dell�azitromicina attraverso le urine sembra aumentare, probabilmente come compenso per la ridotta clearance epatica.In studi animali sono state osservate elevate concentrazioni di azitromicina all�interno delle cellule fagocitarie.
In modelli sperimentali, inoltre, concentrazioni elevate di azitromicina vengono rilasciate dai fagociti attivati rispetto ai fagociti non attivati.
Tale fenomeno determina, nel modello animale, elevate concentrazioni di azitromicina nel sito di infezione.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

In studi animali condotti con dosi elevate che superavano di 40 volte la dose massima impiegata nella pratica clinica, � stato osservato che l�azitromicina causa una fosfolipidosi reversibile, generalmente senza evidenti conseguenze tossicologiche.
Non vi sono dati che possano confermare la possibilit� di una fosfolipidosi clinicamente rilevante quando l�azitromicina viene impiegata ai dosaggi normalmente raccomandati per l�uomo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Acido citrico anidro, sodio idrossido.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

La soluzione ricostituita di ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa deve essere diluita seguendo le istruzioni e con le soluzioni per infusione compatibili indicate nella sezione 6.6 Istruzioni per l�uso.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni.La soluzione ricostituita � chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore se conservata a temperature inferiori ai 30 �C.
Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.
Se la sospensione non viene usata immediatamente, � compito di chi ne fa uso di verificare i tempi e le condizioni di conservazione.
Comunque si consiglia di non superare le 24 ore a temperature comprese tra 2 e 8 �C, ad eccezione del caso in cui la ricostituzione/diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche validate e controllate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna precauzione particolare per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Un flaconcino di vetro di tipo I da 10 ml con chiusura costituita da stopper di gomma butilica di colore grigio e sigillo di alluminio, contenente 500 mg di principio attivo.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa � contenuto in un flaconcino monouso.
Il contenuto del flaconcino deve essere ricostituito con 4,8 ml di acqua sterile per iniezioni (100 mg/ml di azitromicina).
Per la somministrazione, il volume richiesto di soluzione ricostituita viene aggiunto alla soluzione per infusione compatibile al fine di ottenere una soluzione di azitromicina a concentrazione pari a 1,0-2,0 mg/ml.I farmaci da somministrare per via parenterale devono essere controllati attentamente per escludere la presenza di particolato nella soluzione.
Nel caso in cui siano evidenti particelle in sospensione, la soluzione deve essere eliminata.La stabilit� chimica e fisica dopo ricostituzione � stata dimostrata per 24 ore a 30 �C.
Una volta diluita secondo le istruzioni, la soluzione � stabile dal punto di vista chimico e fisico per 24 ore a temperature uguali o inferiori a 30 �C o per 7 giorni se conservata in frigorifero (5 �C).Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.
Se la sospensione non viene usata immediatamente, � compito di chi ne fa uso verificare i tempi e le condizioni di conservazione che normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperature comprese tra 2 e 8 �C, ad eccezione del caso in cui la ricostituzione/diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche validate e controllate.La soluzione ricostituita deve essere diluita con una delle seguenti soluzioni per infusione:Soluzione fisiologica (sodio cloruro 0.9 %)Soluzione fisiologica (sodio cloruro 0.45 %)Ringer LattatoGlucosio 5 % in acquaGlucosio 5 % in soluzione fisiologica (sodio cloruro 0.45 %) con 20 mEq KClGlucosio 5 % in soluzione fisiologica (sodio cloruro 0.45 %)Glucosio 5 % in soluzione fisiologica (sodio cloruro 0.30 %)Glucosio 5 % in Ringer LattatoLa somministrazione endovenosa di una dose di 500 mg di azitromicina, diluita secondo le istruzioni, deve avvenire in un periodo di tempo non inferiore a 60 minuti.ZITROMAX polvere per soluzione per infusione endovenosa non deve essere somministrato in bolo o per via intramuscolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Pfizer Italiana S.p.A.S.S.
156 km 50 � 04010 Borgo San Michele (LT)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AIC n.
027860156

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

30 aprile 2002

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

14 novembre 2001

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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