Zavesca
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Zavesca 100 mg, capsule rigide

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna capsula contiene 100 mg di miglustat. Per una lista completa degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsula rigida Capsule bianche con la dicitura "OGT 918" stampata in nero sul tappo e il numero "100" stampato in nero sul corpo.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Zavesca � indicato per il trattamento orale della malattia di Gaucher di tipo 1 con sintomatologia da lieve a moderata.
Zavesca pu� solo essere utilizzato per il trattamento di pazienti per i quali la terapia di sostituzione enzimatica non � appropriata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia deve essere condotta da medici esperti nella gestione della malattia di Gaucher.
Adulti La dose iniziale raccomandata per il trattamento di pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 � di 100 mg tre volte al giorno. Episodi diarroici hanno resa necessaria, in alcuni pazienti, la riduzione della dose a 100 mg una o due volte al giorno. Zavesca pu� essere assunto a digiuno o a stomaco pieno.
Bambini, adolescenti e anziani Non si hanno dati relativi alla somministrazione di Zavesca a pazienti con et� inferiore ai 18 anni. L�utilizzo di Zavesca non � raccomandato nei bambini o adolescenti.
Nella somministrazione di Zavesca non c�� esperienza su pazienti che hanno piu di 70 anni. Compromissione renale I dati farmacocinetici indicano una maggiore esposizione sistemica al miglustat nei pazienti con compromissione renale.
In pazienti con clearance della creatinina normalizzata pari a 50-70 ml/min/1,73 m2, la somministrazione di Zavesca deve iniziare con una dose di 100 mg due volte al giorno.
In pazienti con clearance della creatinina normalizzata pari a 30-50 ml/min/1,73 m2, la somministrazione deve iniziare con una dose di una capsula da 100 mg al giorno.
Se ne sconsiglia la somministrazione a pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Zavesca non � stato valutato in pazienti con compromissione epatica.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Sebbene non siano stati compiuti confronti diretti con la terapia di sostituzione enzimatica (ERT) nel trattamento di pazienti naive, sembra necessario un tempo maggiore per constatare gli effetti di Zavesca che con ERT e non vi sono prove di vantaggi che ha Zavesca in termini di efficacia o di sicurezza rispetto alla ERT.
La ERT rappresenta lo standard terapeutico dei pazienti che necessitano di trattamento per la malattia di Gaucher di tipo 1 (vedere paragrafo 5.1).
L'efficacia e la sicurezza di Zavesca non sono state valutate in pazienti affetti da una forma grave di malattia di Gaucher, caratterizzata da una concentrazione dell'emoglobina inferiore a 9 g/dl o conta piastrinica inferiore a 50 x 109/l o malattia ossea attiva. In fase di trattamento, circa il 30% dei pazienti in trials clinici ha riportato tremore o esacerbazione di un tremore esistente.
Questi tremori sono stati descritti come tremore fisiologico eccessivo delle mani. Il tremore � iniziato solitamente entro il primo mese e, in molti casi, si � risolto nell�arco di 1.3 mesi nel corso del trattamento.
La riduzione della dose pu� migliorare il tremore, solitamente entro pochi giorni, ma talvolta pu� rivelarsi necessario interrompere il trattamento. Si raccomanda il regolare monitoraggio della vitamina B12 in ragione dell'elevata diffusione della carenza di vitamina B12 nei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1.
Sono stati riportati casi di neuropatia periferica in pazienti trattati con Zavesca in presenza o in assenza di condizioni concomitanti, quali la carenza di vitamina B12 e la gammopatia monoclonale.
Tutti i pazienti devono essere sottoposti ad una valutazione neurologica di base e ripetuta.
� necessario che i pazienti che mostrano sintomi quali torpore e formicolio siano sottoposti ad un'attenta rivalutazione del rapporto rischi-benefici, con possibile interruzione del trattamento. Durante i trial clinici di Zavesca sulla malattia di Gaucher di tipo 1 sono stati registrati casi isolati di disfunzione cognitiva.
In tutti i pazienti sottoposti a trattamento con Zavesca si raccomanda la valutazione di base e periodica delle funzioni cognitive. Eventi gastrointestinali, principalmente diarrea, sono stati osservati in pi� dell�80% dei pazienti, sia nei momenti iniziali del trattamento, che in maniera intermittente, durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Probabilmente il meccanismo � una inibizione delle disaccaridasi nel tratto gastrointestinale.
La maggioranza dei casi � lieve ed � prevedibile che si risolva spontaneamente durante la terapia.
Nella pratica clinica si � osservato che la diarrea risponde: a modificazione della dieta (riduzione dell�apporto di lattosio ed altri carboidrati), al mantenimento dell�assunzione di Zavesca lontano dai pasti e/o a medicinali antidiarroici come la loperamide.
In alcuni pazienti pu� essere necessaria una temporanea riduzione della dose.
I pazienti con diarrea cronica o altri eventi persistenti a livello gastrointestinale che non rispondono a questi provvedimenti dovrebbero essere studiati clinicamente.
Zavesca non � stato valutato in pazienti con una storia significativa di malattia gastrointestinale inclusi stati infiammatori dell�intestino. Durante l'assunzione di Zavesca, � necessario che i pazienti di sesso maschile adottino affidabili metodi contraccettivi.
Studi condotti sui ratti hanno dimostrato che il miglustat agisce negativamente sulla spermatogenesi, e sui parametri spermatici, e riduce la fertilit� (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Fino a quando non saranno disponibili ulteriori informazioni, prima di tentare la procreazione i pazienti di sesso maschile dovrebbero interrompere il trattamento con Zavesca e adottare affidabili metodi contraccettivi per i successivi 3 mesi. A causa della scarsa disponibilit� di informazioni su questo farmaco, utilizzare Zavesca con prudenza su pazienti con compromissione renale o epatica.
Vi � uno stretto rapporto tra la funzione renale e la clearance del miglustat e l'esposizione del miglustat � notevolmente maggiore in pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).
Attualmente, l'esperienza clinica acquisita su questi pazienti non � sufficiente per fornire raccomandazioni in merito al dosaggio.
Si sconsiglia la somministrazione di Zavesca a pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m2).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

I pochi dati disponibili indicano che la somministrazione concomitante di Zavesca e Cerezyme pu� determinare una riduzione dell'esposizione al miglustat (in un piccolo studio a gruppi paralleli � stata osservata una riduzione di circa il 22% nella Cmax e 14% nell'AUC).
Questo studio ha indicato inoltre che Zavesca non ha alcun effetto o solo un effetto limitato sulla farmacocinetica del Cerezyme.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono dati adeguati provenienti dall�uso del miglustat in donne in gravidanza.
Studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicit� riproduttiva, compresa la distocia (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non � noto.
Il miglustat attraversa la placenta e non dovrebbe essere utilizzato durante la gravidanza.
Le donne in et� fertile dovranno adottare opportune misure contraccettive. Non � noto se il miglustat venga secreto nel latte materno.
Si sconsiglia l'assunzione di Zavesca durante l'allattamento. Pazienti maschi dovranno continuare ad utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante l�assunzione di Zavesca e per 3 mesi dopo la conclusione del trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Zavesca sulla capacit� di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.
Sono state tuttavia riportate vertigini come evento avverso molto comune e i pazienti che soffrono di vertigini devono pertanto astenersi dal guidare veicoli o fare uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Nella tabella sottostante sono elencati gli effetti indesiderati riportati nei trial clinici condotti su Zavesca in 82 pazienti, classificati per sistema corporeo e frequenza (molto comune: > 1/10, comune: > 1/100, < 1/10).
La maggior parte degli eventi presentava un grado di gravit� da lieve a moderato.
All�interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravit� decrescente. Disturbi del Metabolismo e Nutrizionali Molto comune Perdita ponderale Comune Calo dell'appetito, incremento ponderale Disturbi del Sistema Nervoso Molto comune Tremore, cefalea, vertigini, , crampi alle gambe Comune Neuropatia periferica, parestesia, disfunzione cognitiva Disturbi alla Vista Comune Disturbi visivi Disturbi Gastrointestinali Molto comune Diarrea, flatulenza, dolori addominali, nausea, costipazione, vomito Comune Dispepsia, distensione addominale In circa il 60% dei pazienti � stata osservata perdita ponderale.
L�effetto pi� importante si � verificato dopo 12 mesi con una perdita media del 6.7% del peso corporeo, con successiva tendenza ad un incremento ponderale verso il valore di base.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati rilevati sintomi acuti di sovradosaggio.
Durante trial clinici, Zavesca � stato somministrato a pazienti HIV positivi a dosi che hanno raggiunto i 3000 mg/giorno per un periodo massimo di sei mesi.
Tra gli eventi avversi osservati rientravano: granulocitopenia, vertigini e parestesia.
In un gruppo simile di pazienti, a cui venivano somministrate dosi di 800 mg/giorno di farmaco o superiori, sono state riscontrate leucopenia e neutropenia.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti per il tubo digerente e il metabolismo.
Codice ATC: A16AX06 Questo prodotto farmaceutico � stato autorizzato sotto �Circostanze Eccezionali�.
Questo significa che a causa della rarit� della malattia non � stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale..
L�Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisioner� annualmente qualsiasi nuova informazione che si render� disponibile sul medicinale e questo torna all'INDICE farmaci (RCP) verr� aggiornato, se necessario. La malattia di Gaucher � un disturbo metabolico ereditario provocato dall'incapacit� di degradare il glucosilceramide risultante in un accumulo lisosomiale di questa sostanza ed in una patologia diffusa. Il miglustat � un inibitore della glucosilceramide sintetasi, l'enzima responsabile della prima fase della sintesi della maggior parte dei glicolipidi.
Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che il miglustat � in grado di ridurre la sintesi del glucosilceramide.
Questa azione inibitoria costituisce il razionale della terapia per la riduzione del substrato nella malattia di Gaucher. Il principale trial relativo a Zavesca � stato condotto su pazienti incapaci o non disposti a sottoporsi alla ERT.
Tra i motivi che hanno portato a non eseguire la ERT rientravano l'onere delle infusioni endovenose e le difficolt� di accesso venoso.
In questo studio non comparativo della durata di 12 mesi sono stati arruolati 28 pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 da lieve a moderata, 22 dei quali lo hanno portato a termine.
Alla conclusione dei 12 mesi previsti, sono state riscontrate una riduzione media del volume del fegato pari al 12,1% e una riduzione media del volume della milza pari al 19,0%.
Sono inoltre stati osservati un incremento medio della concentrazione di emoglobina pari a 0,26 g/dl nonch� un incremento medio della conta piastrinica pari a 8,29 x 109/l.
Diciotto pazienti hanno poi continuato ad assumere Zavesca nell'ambito di un protocollo facoltativo di trattamento esteso.
In 13 pazienti sono stati valutati i benefici clinici a distanza di 24 e 36 mesi.
Dopo 3 anni di trattamento continuo con Zavesca, le riduzioni medie del volume del fegato e della milza sono risultate rispettivamente pari al 17,5% e al 29,6%.
Sono stati riscontrati un incremento medio del 22,2 x 109/l nella conta piastrinica e un incremento medio di 0,95 g/dl nella concentrazione dell'emoglobina. In un secondo studio controllato in aperto 36 pazienti, che erano stati sottoposti per almeno 2 anni al trattamento con ERT, sono stati randomizzati in 3 gruppi di trattamento: un gruppo avrebbe continuato ad assumere Cerezyme, un altro avrebbe assunto Cerezyme in combinazione con Zavesca e l'ultimo sarebbe passato a Zavesca.
Questo studio � proseguito per un periodo di 6 mesi.
Nei pazienti che erano passati a Zavesca sono state riscontrate lievi riduzioni del volume del fegato e della milza.
Tuttavia, in alcuni pazienti si sono presentate riduzioni della conta piastrinica e incrementi dell'attivit� della chitotriosidasi, che indicano che la monoterapia a base di Zavesca potrebbe non essere sufficiente per mantenere lo stesso controllo dell'attivit� della malattia in tutti i pazienti. Nei 2 studi summenzionati � stata somministrata una dose giornaliera complessiva di Zavesca pari a 300 mg, suddivisa in 3 diverse somministrazioni.
Su 18 pazienti � stato condotto un ulteriore studio in monoterapia, in cui � stata somministrata una dose giornaliera complessiva di 150 mg dai risultati indicano una ridotta efficacia rispetto ad una dose giornaliera complessiva di 300 mg.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

I parametri farmacocinetici di miglustat sono stati esaminati su un esiguo campione di pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1.
La cinetica di miglustat appare lineare rispetto alla dose e non dipendente dal tempo. Miglustat viene assorbito velocemente.
Le concentrazioni massime nel plasma si raggiungono dopo circa 2 ore dalla somministrazione.
Non � stata determinata la biodisponibilit� assoluta.
La somministrazione concomitante di cibo riduce il tasso di assorbimento (riduzione di Cmax del 36% e ritardo di tmax di 2 ore), ma non presenta alcun effetto statisticamente significativo sul grado di assorbimento di miglustat (riduzione dell'AUC del 14%). Il volume apparente di distribuzione � di 83 l.
Miglustat non si lega alle proteine del plasma. La biotrasformazione da origine a vari metaboliti che sono escreti sia nelle urine che nelle feci.
La maggior via di escrezione � con le urine ove mediamente l�82,8% della dose somministrata viene ritrovata.
Mediamente l�11,9% della dose somministrata � escreta per via fecale.
La clearance orale apparente (CL/F) � di 230 � 39 ml/min., mentre l'emivita media � di 6.7 ore. Le scarse informazioni disponibili sui pazienti affetti dalla malattia di Fabry e con funzione renale compromessa hanno evidenziato che la CL/F diminuisce al diminuire della funzionalit� renale.
Sebbene il numero di soggetti con compromissione renale lieve e moderata sia stato esiguo, i dati indicano una diminuzione approssimativa nella CL/F del 40% e del 60%, rispettivamente in soggetti con compromissione renale lieve e moderata (vedere paragrafo 4.2).
I dati relativi ad una compromissione renale grave sono limitati a 2 pazienti con clearance della creatinina compresa tra 18.29 ml/min e non possono essere estrapolati al di sotto di questo range.
Questi dati indicano una diminuzione nella CL/F di almeno il 70% nei pazienti affetti da grave compromissione renale. Nell'intera gamma di dati disponibili, non sono state riscontrate relazioni o tendenze significative tra i parametri farmacocinetici di miglustat e le variabili demografiche (et�, indice di massa corporea, sesso o razza). Non sono disponibili dati farmacocinetici relativi a pazienti con compromissione epatica, bambini o adolescenti (< 18 anni) o anziani (> 70 anni).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I principali effetti riscontrati in tutte le specie sono stati perdita ponderale e diarrea e, a dosaggi pi� elevati, danni alla mucosa gastrointestinale (erosioni e ulcerazione).
Inoltre, negli animali, a dosaggi che comportano livelli di esposizione lievemente superiori al livello di esposizione clinica sono stati riscontrati i seguenti effetti: cambiamenti a livello degli organi linfoidi in tutte le specie testate, variazioni delle transaminasi, vacuolizzazione della tiroide e del pancreas, cataratte, nefropatia e alterazioni miocardiche nei ratti.
Questi risultati sono stati ritenuti conseguenti alla debilitazione. La somministrazione, orale e forzata, di miglustat a ratti Sprague Dawley, sia di sesso maschile che femminile, per 2 anni a dosaggi di 30, 60 e 180 mg/kg/giorno, � risultata in un aumento dell�incidenza dell�iperplasia delle cellule interstiziali testicolari (cellule di Leydig) e di adenomi nei ratti maschi a tutti i livelli di dosaggio.
L�esposizione sistemica alla dose pi� bassa � stata paragonabile all�esposizione sistemica dell�uomo esposto alle dosi raccomandate (in base alla AUC 0-).
Non � stato stabilito un Livello di Non Osservazione dell�Effetto (NOEL) e l�effetto non � stato dose dipendente. Non c�� stato aumento, correlato al farmaco, nella incidenza di tumori nei ratti maschi e femmine in altri organi.
Il meccanismo di questi reperti nei ratti non � ancora noto.
Tumori testicolari a cellule interstiziali dovuti a molecole non genotossiche sono generalmente considerati di bassa rilevanza per gli umani. La somministrazione, orale e forzata, del miglustat a topi CD1 sia di sesso maschile che femminile per 2 anni a livelli di dose di 210, 420 e 840/500 mg/kg/giorno (riduzione della dose dopo sei mesi), ha avuto come conseguenza un aumento nell�incidenza di fenomeni infiammatori e lesioni iperplastiche dell�intestino crasso di animali di entrambi i sessi.
In base alla somministrazione calcolata in mg/kg/giorno corretta per le differenze nell�escrezione fecale, le dosi corrispondevano a 16, 32 e 65/38 volte la dose raccomandata per l�uso umano.
Carcinomi dell�intestino crasso si sono verificati occasionalmente a tutti i dosaggi, l�aumento � stato statisticamente significativo nel gruppo trattato ad alte dosi.
L�importanza di questi reperti per l�uomo non pu� essere esclusa.
Non c�� stato alcun aumento correlato al farmaco nell�incidenza di tumori in altri organi.
Il miglustat non ha dimostrato alcun potenziale per effetti mutagenici o clastogenici nella batteria standard dei test di genotossicit�. Studi di tossicit� ripetuta sui ratti hanno messo in evidenza effetti sull'epitelio seminifero dei testicoli.
Altri studi hanno rilevato alterazioni dei parametri spermatici (motilit� e morfologia) coerenti con una confermata riduzione della fertilit�.
Questi effetti si sono verificati a livelli di esposizione analoghi a quelli dei pazienti, ma sono risultati reversibili.
Nei ratti e nei conigli il miglustat ha compromesso la sopravvivenza embrio-fetale, vi sono stati casi di distocia, sono aumentate le perdite post-impianto e nei conigli si � riscontrata una maggiore incidenza delle anomalie vascolari.
Questi effetti possono essere in parte correlati a tossicit� materna. Nel corso di uno studio di un anno, nei ratti di sesso femminile sono state osservate alterazioni della lattazione.
Il meccanismo di questo effetto � sconosciuto.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Una capsula contiene: Sodio amido glicolato Povidone (K30) Stearato di magnesio. Rivestimento esterno della capsula: Gelatina Acqua Biossido di titanio (E171). Inchiostro di stampa: Ossido di ferro nero (E172) Gomma lacca.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 30C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister a strisce ACLAR/ALU confezionati in una scatola da 4 blister a strisce, ciascuno contenente 21 capsule per un totale di 84 capsule.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road Londra W4 4AL Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/02/238/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

20 novembre 2002

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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