Zeffix 5mg
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Zeffix 5 mg/ml soluzione orale

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Zucchero (saccarosio) e conservanti: metile paraidrossibenzoato (E218) e propile paraidrossibenzoato (E216) Per l�elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione orale Limpida, da incolore a giallo pallido.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Zeffix � indicato per il trattamento dell�epatite cronica B nei pazienti adulti con:  malattia epatica compensata con evidenza di attiva replicazione virale, livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) persistentemente elevati ed evidenza istologica di infiammazione attiva del fegato e/o fibrosi.  malattia epatica scompensata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 La terapia con Zeffix deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell�epatite cronica B. Adulti: la dose raccomandata di Zeffix � di 100 mg una volta al giorno.
Zeffix pu� essere somministrato con o senza cibo. Durata del trattamento:         nei pazienti con epatite cronica B (CHB) HBeAg positiva, il trattamento deve essere somministrato   fino alla sieroconversione HBeAg (scomparsa di HBeAg   e HBV DNA con   rilevazione di HBeAb) confermatada  due  prelievi  consecutivi  di  siero   almeno  a  3  mesi  di  distanza  o  fino  alla  sieroconversione  HBsAg.
Questa raccomandazione si basa su dati limitati (vedere paragrafo 5-1).        nei  pazienti  con  CHB  HBeAg  negativa  (mutanti  pre-core),  la  durata  ottimale  del  trattamento  non  � conosciuta.  La  sospensione  del  trattamento  pu�  essere considerata  in seguito  ad una sieroconversioneHBsAg.        nei pazienti con CHB,  sia HBeAg positiva che HBeAg negativa, lo sviluppo della variante YMDD dell�HBV pu� portare ad una diminuita risposta terapeutica   alla lamivudina, evidenziata da un aumento dell� HBV DNA e delle ALT rispetto ai precedenti livelli in corso di trattamento.
 Nei pazienti con una durata protratta della  variante  YMDD  dell�HBV  si  deve  prendere  in  considerazione  la  sostituzione  o  l�aggiunta  di  un farmaco alternativo (vedere paragrafo 5-1).        nei  pazienti  con  malattia  epatica  scompensata  e  in  quelli  sottoposti  a  trapianto  di  fegato  non  � raccomandata la sospensione del trattamento.
Qualora in tali pazienti si verifichi una perdita di efficacia, www.gsk.it � Area Medico Scientifica
  1 - 11 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved   attribuibile al manifestarsi della variante YMDD dell�HBV, devono essere prese   in considerazione terapieaggiuntive o alternative (vedere paragrafo 5-1). In caso di interruzione di Zeffix, i pazienti devono essere periodicamente controllati allo scopo di evidenziare una epatite recidivante (vedere paragrafo 4-4). Bambini (al di sotto di 12 anni di et�) e adolescenti (dai 12 ai 17 anni di et�): l�uso di Zeffix non � raccomandato nei bambini   al di sotto di 12 anni di et� e negli adolescenti di et� compresa tra i 12 e i 17 anni a causa   della mancanza di dati sulla sicurezza e l�efficacia (vedere paragrafo 5-2). Insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave, i livelli di lamivudina nel siero (AUC) sono aumentati a causa della ridotta clearance renale.
Il dosaggio deve pertanto essere ridotto nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/minuto.
Se sono richieste dosi inferiori ai 100 mg, si deve impiegare la soluzione orale di Zeffix (vedere Tabella 1 seguente). Tabella 1: Dosaggio di Zeffix nei pazienti con clearance renale ridotta 

Clearance   della creatinina (ml/min) Dose  iniziale  di  Zeffix soluzione orale Dose di mantenimento una volta al giorno
30 - < 50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg)
15 - < 30 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg)
5 - < 15 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg)
< 5 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg)

 I  dati  disponibili  in  pazienti  sottoposti  ad  emodialisi  intermittente  (per  una  durata  inferiore  o uguale  a 4  ore  didialisi 2-3 volte a settimana) indicano che dopo la riduzione della dose iniziale di lamivudina per compensare la clearance della creatinina, durante la dialisi non � necessaria nessun�altra modifica di dosaggio. Insufficienza  epatica:  i  dati  ottenuti  nei  pazienti  con  insufficienza  epatica,  compresi  quelli  con  malattia  epatica avanzata  in  attesa  di  trapianto,  mostrano  che  la  farmacocinetica  della  lamivudina  non  �  significativamente influenzata da disfunzioni epatiche.
In base a tali dati, non � necessario un aggiustamento della posologia nei pazienti con insufficienza epatica a meno che non sia accompagnata ad insufficienza renale. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

La lamivudina � stata somministrata ai bambini (dai due anni in poi) e agli adolescenti con epatite cronica B compensata.
Tuttavia a causa della limitazione dei dati, la somministrazione di lamivudina in questa popolazione di pazienti non � attualmente raccomandata (vedere paragrafo 5.1). L�efficacia della lamivudina in pazienti con concomitante infezione da epatite Delta o epatite C non � stata stabilita. Esistono dati limitati sull�uso della lamivudina nei pazienti HBeAg negativi (mutanti pre-core ) e in quelli sottoposti a concomitanti regimi immunosoppressivi, compresa la chemioterapia antineoplastica. Durante la terapia con Zeffix i pazienti devono essere controllati regolarmente.
I livelli sierici delle ALT devono essere controllati ad intervalli di 3 mesi e i livelli di HBV DNA e HBeAg devono essere valutati ogni 6 mesi. Riacutizzazione dell�epatite Con una terapia prolungata sono state identificate sub-popolazioni virali HBV con ridotta suscettibilit� alla lamivudina (variante YMDD dell�HBV).
In alcuni pazienti lo sviluppo della variante YMDD dell�HBV pu� portare a riacutizzazione dell�epatite evidenziata soprattutto da innalzamento dei valori sierici delle ALT e ricomparsa di HBV DNA.
Nei pazienti con presenza di variante YMDD dell�HBV e peggioramento della malattia epatica 2 - 11 (incremento dei valori delle ALT con o senza cirrosi scompensata) o epatite B ricorrente dopo trapianto del fegato, si deve considerare la sostituzione o l�aggiunta di un farmaco alternativo. Se Zeffix viene sospeso o se si verifica una perdita di efficacia a causa dello sviluppo della variante YMDD dell�HBV (vedere paragrafo 4.2 ), alcuni pazienti potrebbero andare incontro ad epatite ricorrente evidenziata clinicamente o mediante analisi di laboratorio.
Se Zeffix viene sospeso i pazienti devono essere periodicamente monitorati sia a livello clinico che attraverso la valutazione di test sierici di funzionalit� epatica (livelli di ALT e bilirubina) per almeno quattro mesi, e in seguito come previsto dalla pratica clinica.
L�esacerbazione dell�epatite � stata evidenziata principalmente dall�incremento delle ALT sieriche in aggiunta alla ricomparsa dell�HBV DNA.
Vedere la Tabella 3 nel paragrafo 5.1 Esperienza clinica per ulteriori informazioni circa la frequenza dell�incremento delle ALT dopo trattamento.
La maggior parte degli eventi � risultata essere auto- limitante tuttavia si sono osservati alcuni decessi. Per i pazienti che manifestano evidenza di epatite ricorrente dopo trattamento, non esistono dati sufficienti sul beneficio di una ripresa del trattamento con lamivudina. Coloro che subiscono il trapianto e i pazienti con avanzata malattia epatica corrono maggior rischio di replicazione virale attiva.
A causa di una ridotta funzionalit� epatica in questi pazienti, la riattivazione dell�epatite dovuta alla sospensione della lamivudina o alla perdita di efficacia durante il trattamento pu� provocare scompenso grave, anche fatale.
Questi pazienti devono essere controllati per i parametri clinici, virologici e sierologici associati con l�epatite B, per la funzione renale ed epatica e per la risposta antivirale durante il trattamento (almeno ogni mese), e, se il trattamento viene sospeso per qualsiasi ragione, per almeno 6 mesi dopo il trattamento.
I parametri di laboratorio da controllare devono includere (come minimo) l�ALT sierica, la bilirubina, l�albumina, l�azotemia, la creatinina, e lo stato virologico: antigeni/anticorpi HBV, e dove possibile, le concentrazioni sieriche di DNA dell�HBV.
I pazienti che manifestano segni di insufficienza epatica durante o dopo il trattamento devono essere controllati pi� frequentemente come ritenuto appropriato. Co-infezione da HIV Nei pazienti con co-infezione da HIV e che ricevono, o stanno per ricevere, la terapia con lamivudina o l�associazione lamivudina/zidovudina, deve essere mantenuta la dose di lamivudina prescritta per l�infezione da HIV (in genere 150 mg due volte al giorno in associazione con altri antiretrovirali).
Nei pazienti con co-infezione da HIV che non richiedono terapia antiretrovirale, esiste il rischio di mutazione HIV quando la lamivudina viene usata da sola per il trattamento dell�epatite cronica B. Trasmissione dell�epatite B Non esistono informazioni sulla trasmissione materno-fetale del virus dell�epatite B nelle donne gestanti trattate con lamivudina.
Devono essere seguite le normali procedure raccomandate per l�immunizzazione contro il virus dell�epatite B nei bambini. I pazienti devono essere informati che la terapia con lamivudina non ha dimostrato di essere in grado di ridurre il rischio di trasmissione del virus dell�epatite B.
Pertanto devono continuare ad essere adottate adeguate precauzioni. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento del glucosio-galattosio o deficienza della sucrasi - isomaltasi non devono prendere questo medicinale. Il paziente diabetico deve tenere presente che ciascuna dose di soluzione orale (100 mg = 20 ml) contiene 4 g di saccarosio. La soluzione orale contiene propile e metile paraidrossibenzoato.
Queste sostanze possono causare una reazione allergica in alcuni individui.
Tale reazione pu� essere ritardata.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. La probabilit� di interazioni metaboliche � bassa a causa del limitato metabolismo, del basso legame con le proteine plasmatiche e della eliminazione renale pressoch� completa della sostanza nella sua forma 3 - 11 immodificata. La lamivudina � prevalentemente eliminata per secrezione cationica attiva.
Deve esser tenuta in considerazione la possibilit� di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza, particolarmente se la loro via di eliminazione principale � la secrezione renale attiva per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici per esempio trimetoprim.
Altri medicinali (per esempio ranitidina, cimetidina) vengono eliminati solo in parte tramite questo meccanismo e non hanno mostrato di interagire con la lamivudina. Le sostanze prevalentemente escrete tramite il sistema attivo degli anioni organici oppure tramite filtrazione glomerulare difficilmente danno luogo ad interazioni significative, dal punto di vista clinico, con la lamivudina.
La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento di circa il 40 % nei livelli plasmatici di lamivudina.
La lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo.
Tuttavia, non � necessaria alcuna modifica posologica della lamivudina, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale. � stato osservato un lieve aumento della Cmax (28 %) della zidovudina quando somministrata in associazione alla lamivudina; tuttavia l'esposizione complessiva (AUC) non risulta alterata in modo significativo.
La zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica della lamivudina (vedere paragrafo 5.2). La lamivudina non presenta alcuna interazione farmacocinetica con l�alfa-interferone, quando i due medicinali sono somministrati insieme.
Nei pazienti che ricevevano lamivudina in concomitanza con comuni medicinali immunosoppressori (per es.
ciclosporina A) non � stata riscontrata alcuna interazione sfavorevole rilevante dal punto di vista clinico.
Tuttavia, non sono stati realizzati studi formali sulle interazioni. La lamivudina pu� inibire la fosforilazione intracellulare della zalcitabina qualora i due medicinali siano usati contemporaneamente.
Pertanto non � raccomandato l'uso di Zeffix in associazione con zalcitabina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: non vi sono dati adeguati relativi all�uso della lamivudina in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicit� riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non � noto.
In conseguenza del trasporto passivo delle sostanze attraverso la placenta, le concentrazioni sieriche della lamivudina nei bambini alla nascita erano simili a quelle nella madre e nel cordone ombelicale al momento del parto. Dal momento che gli studi di riproduzione negli animali non sono sempre predittivi della risposta nell�uomo, non si raccomanda la somministrazione durante i primi tre mesi di gravidanza (vedere paragrafo 4.4 ). Allattamento: dopo somministrazione orale la lamivudina � escreta nel latte materno a concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero.
Si raccomanda pertanto che le madri che assumono lamivudina non allattino al seno i loro bambini.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

La lamivudina � stata ben tollerata negli studi clinici su pazienti con epatite cronica B.
L�incidenza degli eventi avversi e le anomalie di laboratorio (ad eccezione dell�innalzamento dei livelli di ALT e CPK , vedere di seguito) sono risultati simili tra i pazienti trattati con placebo e quelli trattati con lamivudina.
Gli eventi avversi pi� comunemente riportati erano malessere ed affaticamento, infezioni del tratto respiratorio, mal di gola e disturbi tonsillari, cefalea, dolore o crampi addominali, nausea, vomito e diarrea. Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla Classificazione sistemica organica e alla frequenza.
Le categorie di frequenza sono solo assegnate a quelle reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate causalmente alla lamivudina.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10.000). Le categorie di frequenza assegnate alle reazioni avverse di seguito sono delle stime: per la maggior parte degli 4 - 11 eventi non sono disponibili dati attendibili per calcolare l�incidenza.
Le categorie di frequenza delle reazioni avverse al farmaco molto comuni e comuni, sono state determinate in base ai dati degli studi clinici e l�incidenza di base osservata nei gruppi esposti a placebo non � stata presa in considerazione.
Le reazioni avverse al farmaco identificate dal monitoraggio post-marketing sono state classificate come rare o molto rare. Alterazioni del sangue e sistema linfatico: Molto raro: trombocitopenia Disturbi epatobiliari: Molto comune: innalzamento dei valori di ALT (vedere paragrafo 4.4 ) Le riacutizzazioni dell�epatite rilevate essenzialmente dagli incrementi delle ALT sieriche sono state riportate durante il trattamento e dopo la sospensione della lamivudina.La maggior parte degli eventi � stata di natura autolimitante tuttavia molto raramente sono stati osservati casi fatali (vedere paragrafo 4.4). Alterazione dell�apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: Comune: innalzamento dei valori CPK Molto raro: disturbi muscolari, comprendenti mialgia, crampi e rabdomiolisi In pazienti con infezione da HIV sono stati riferiti casi di pancreatite e neuropatie periferiche (o parestesie).
In pazienti con epatite cronica B non � stata osservata alcuna differenza nell�incidenza di questi eventi fra pazienti trattati con lamivudina e con placebo. Casi di acidosi lattica, talvolta fatali, generalmente associati a epatomegalia grave e steatosi epatica, sono stati riferiti durante la terapia di associazione con analoghi nucleosidici in pazienti con HIV.
Sono stati riferiti rari casi di acidosi lattica in pazienti trattati con lamivudina per l�epatite B.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

La somministrazione della lamivudina a dosaggi particolarmente elevati negli studi di tossicit� acuta nell'animale non ha dato origine ad alcuna tossicit� d'organo.
I dati disponibili sulle conseguenze del sovradosaggio acuto per via orale nell'uomo sono limitati.
Non vi sono stati decessi e i pazienti si sono ristabiliti.
Non � stato identificato alcun segno o sintomo specifico a seguito di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato e sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto.
L'emodialisi continua, sebbene non sia stata studiata, pu� essere usata nel trattamento del sovradosaggio in quanto la lamivudina � dializzabile.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Gruppo farmacoterapeutico - Nucleosidi e nucleotidi inibitori della trascrittasi inversa, codice ATC: J05A F05. La lamivudina � un agente antivirale attivo contro il virus dell�epatite B in tutte le linee cellulari testate e negli animali con infezione sperimentale. Sia  nelle cellule  sane che in  quelle  infette,  la  lamivudina �  metabolizzata nel suo derivato trifosfato  (TP),  che rappresenta la forma attiva del prodotto originario.
L�emivita intracellulare del trifosfato negli epatociti � 17-19 orein vitro.
La lamivudina-TP funge da substrato della polimerasi virale dell�HBV. La  formazione  di  ulteriore  DNA  virale  �  bloccata  per  incorporazione  della  lamivudina-TP  nella  catena  e  sua successiva terminazione. La lamivudina-TP non interferisce con il normale metabolismo cellulare dei desossinucleotidi.
Inoltre � solo un debole  inibitore  delle  DNA  polimerasi  alfa  e  beta  dei  mammiferi.  Inoltre  la  lamivudina-TP  ha  scarsi  effetti  sul contenuto in DNA delle cellule dei mammiferi.www.gsk.it � Area Medico Scientifica
  5 - 11 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved   In saggi sui potenziali effetti delle sostanze sulla struttura mitocondriale e sul contenuto e funzione del DNA, lalamivudina � risultata priva di effetti tossici apprezzabili.
Ha un bassissimo potenziale nel diminuire il contenuto diDNA mitocondriale, non viene incorporata all�interno del DNA mitocondriale in maniera permanente e non fungeda inibitore della DNA polimerasi gamma mitocondriale. Esperienza clinica Esperienza in pazienti con CHB   HBeAg positiva   e con malattia epatica compensata:   in studi controllati,   un anno  di  terapia  con  lamivudina  ha  soppresso  significativamente  la  replicazione  dell�HBV  DNA  [il  34-57 %  dei pazienti � risultato al di sotto dei limiti di rilevazione del test (test di ibridizzazione in soluzione Abbott Genostics, LLOD < 1,6 pg/ml)], ha normalizzato i livelli di ALT (nel 40-72 % dei pazienti), ha indotto sieroconversione HBeAg(perdita  dell�HBeAg  e  rilevazione  dell�HBeAb  con perdita dell�HBV  DNA  mediante  test convenzionali,  nel  16-18 % dei pazienti), ha migliorato il quadro istologico (il 38-52 % dei pazienti   ha avuto una diminuzione   ≥  di 2 punti secondo l�indice di attivit� istologica di Knodell HAI) e ha  ridotto la progressione a fibrosi (nel 3-17 % dei pazienti) e la  progressione a cirrosi. Il  trattamento  protratto  con  lamivudina  per  ulteriori  due  anni,     nei  pazienti  che  non  erano  stati  in  grado  di raggiungere  la  sieroconversione  HBeAg  negli  studi  iniziali  controllati  di  1  anno,  ha  evidenziato  un  ulteriore miglioramento nella fibrosi �a ponte�.   Nei pazienti con variante   YMDD dell�HBV,   41/82 (50 %) pazienti hanno avuto un miglioramento dei parametri di infiammazione epatica,   40/56 (71 %)   pazienti senza variante YMDD dell�HBV, hanno avuto un miglioramento.
Il miglioramento nella fibrosi �a ponte� si � verificato in 19/30 (63 %) pazienti  senza variante YMDD e in 22/44 (50%)  pazienti  con la variante.
Il cinque percento (3/56) dei pazienti senza variante YMDD   e il 13 % (11/82) dei pazienti con variante YMDD ha mostrato un peggioramento   nei parametri  di  infiammazione  epatica  rispetto  alla  situazione  pre-trattamento.  La  progressione  a  cirrosi  si  � verificata  in  4/68  (6  %)  pazienti  con  variante  YMDD,  mentre  nessun  paziente  senza  variante  ha  avuto  una progressione a cirrosi. In  uno  studio  prolungato  di  trattamento  in  pazienti  asiatici  (NUCB3018)  il  tasso  di  sieroconversione  HBeAg  e quello di normalizzazione delle ALT alla fine del periodo di trattamento di 5 anni, � stato rispettivamente del 48 %(28/58) e del 47 % (15/32).   La sieroconversione HBeAg   � risultata aumentata nei pazienti con livelli elevati di ALT:  il  77  %  (20/26)  dei  pazienti  con  valori  di  ALT  >  di  2      ULN  prima  del  trattamento  avevano  avuto sieroconversione.   Alla  fine  dei  5  anni  tutti  i  pazienti  hanno  mostrato  livelli  di  HBV  DNA   che  risultavano  non rilevabili o al di sotto dei livelli pre-trattamento. Ulteriori risultati dallo studio distribuiti in base alla presenza della variante YMDD sono sintetizzati in Tabella 2- Tabella 2: efficacia  a 5 anni  - risultati in base  alla presenza/assenza di variante YMDD(Studio asiatico) NUCB3018 

  Soggetti  %  (numero)
Variante/non variante  YMDD:parametri  dell�HBV YMDD1 Non YMDD1
Sieroconversione HBeAg - tutti i pazienti- valori basali di ALT ≤ di 1 ULN2- valori basali di ALT > di 2 ULN Valori di HBV DNA non rilevabili - valore basale3  - settimana 2604negativopositivo < del valore basale positivo > del valore basale  Normalizzazione delle ALT   38         (15/40)9       (1/11)60     (9/15)5       (2/40)8       (2/25)92         (23/25)0   72     (13/18)33     (2/6)100    (11/11)6       (1/18)0100    (4/4)0

 www.gsk.it � Area Medico Scientifica
  6 - 11 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved   - valore basalenormalesopra il normale  - settimana 260normalesopra il normale < del valore basale sopra il normale > del valore basale
  28     (11/40)73     (29/40)46     (13/28)21      (6/28)32     (9/28)
  33     (6/18)67     (12/18)50     (2/4)050     (2/4)   1.      i  pazienti  contrassegnati  come  variante  YMDD   erano  quelli  con  variante  YMDD  dell�HBV   ≥   del  5%  adalmeno un test annuale  durante il periodo dei 5 anni.
I pazienti classificati come non varianti YMDD erano quelli con una percentuale di virus dell�HBV selvaggio  >  del 95 % in tutti i test annuali  durante il periodo di studio dei 5 anni.2.      limiti superiori della norma3.      test di ibridizzazione in soluzione Abbott Genostics (LLOD < 1,6 pg/ml)4.      Chiron Quantiplex test  (LLOD 0,7 Meq/ml) Dati di confronto in base alla presenza della variante YMDD erano anche disponibili per un�analisi istologica ma solamente fino a tre anni.
Nei pazienti con variante YMDD dell�HBV, 18/39 (46 %) hanno   avuto miglioramenti nell�attivit�  necroinfiammatoria  e  9/39  (23%)  hanno  evidenziato  un  peggioramento.       Nei  pazienti  senza  la variante, 20/27 (74 %)  hanno avuto  miglioramenti  nell�attivit� necroinfiammatoria e 2/27 (7 %) hanno avuto un peggioramento. A  seguito  della  sieroconversione  HBeAg,  la  risposta  sierologia  e  la  remissione  clinica  sono  generalmente durature dopo l�interruzione della lamivudina.
Tuttavia sono state identificate ricadute nei pazienti nonostante essi avessero raggiunto la sieroconversione HBeAg.
Pertanto, dopo la sieroconversione HBeAg,   i pazienti devono essere  controllati  periodicamente  per  valutare  che  siano  mantenute  le  risposte  sierologiche  e  cliniche.  Nei pazienti in cui non � mantenuta una risposta sierologia prolungata deve essere preso in considerazione   il   ri- trattamento  sia  con  la  lamivudina  o  con  un  farmaco  antivirale  alternativo  per  ristabilire  il      controllo  clinico dell�HBV. In pazienti seguiti fino a 16 settimane dopo la sospensione del trattamento ad un anno, si sono osservati aumenti delle ALT post- trattamento pi� frequentemente in quelli trattati con   lamivudina   rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo.
Un confronto post trattamento degli aumenti delle ALT tra la 52o  e la 68o  settimana nei pazienti che avevano sospeso   la lamivudina alla   52 o  settimana   e i pazienti che, negli stessi studi, avevano ricevuto placebo durante tutto il corso del  trattamento � mostrato in Tabella 3- La proporzione dei pazienti che avevano avuto innalzamenti delle ALT post-trattamento  con un incremento dei livelli di bilirubina � stata bassa e simile inpazienti esposti sia a lamivudina che a placebo. Tabella 3: aumenti delle ALT dopo trattamento in 2 studi controllati con placebo  negli adulti 

   Valori anomali Pazienti con aumenti delle ALT/ Pazienti osservati*
Lamivudina Placebo
ALT ≥ di 2 volte i valori basali 37/137 (27 %) 22/116 (19 %)
ALT ≥ di 3 volte i valori basali � 29/137 (21 %) 9/116 (8 %)
ALT  ≥  di  2  volte  i  valori  basali  e  valori  assoluti   diALT >500 IU/l   21/137 (15 %)   8/116 (7 %)
ALT ≥ 2 volte i valori basali; e bilirubina > di 2 volteULN e ≥ di 2 volte i valori basali   1/137 (0.7 %)   1/116 (0.9 %)

*Ciascun paziente pu� essere rappresentato in una o pi� categorie�Paragonabile al Grado 3 di tossicit�  in accordo con i criteri modificati WHO ULN =  upper limit of normal (limiti superiori della norma) Esperienza in pazienti con CHB   HBeAg negativa: dati preliminari indicano che l�efficacia della lamivudina nei pazienti con CHB HBeAg negativa � simile a quella nei pazienti con CHB HBeAg positiva con  il 71 % dei pazienti www.gsk.it � Area Medico Scientifica
  7 - 11 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved   che presentano soppressione del HBV DNA al di sotto del limite di rilevazione del test, il 67% di normalizzazionedelle  ALT  e  il  38  %  con  miglioramento  nell�HAI  dopo  un  anno  di  trattamento.   Quando   la  lamivudina  veniva sospesa,  la maggior parte dei pazienti (70 %) ha mostrato  una ripresa della replicazione virale.
I dati derivanoda uno studio di trattamento prolungato (NUCAB3017) in pazienti HBeAg negativi trattati con lamivudina.
 Dopo due anni di trattamento in questo studio, la normalizzazione delle ALT e la non   rilevabilit� del HBV DNA si �verificata  in    30/69  (43  %)  e  32/68  (47  %)  pazienti  rispettivamente,    mentre  il  miglioramento  nel  punteggionecroinfiammatorio � stato evidenziato   in 18/49 (37 %) pazienti.   Nei pazienti   senza variante YMDD dell�HBV,14/22 (64 %) pazienti hanno mostrato miglioramento dell�indice  necroinfiammatorio  e 1/22 (5%) pazienti aveva avuto un peggioramento rispetto alla situazione pre-trattamento.
Nei pazienti con  variante,  4/26 (15 %) pazienti hanno  mostrato  miglioramento dell�indice    necroinfiammatorio         e  8/26  (31  %)  pazienti  hanno  avuto  un peggioramento  rispetto  alla  situazione  pre-trattamento.
Nessun  paziente  di  entrambi  i  gruppi  ha  avuto  una progressione a cirrosi. Frequenza di emergenza della variante YMDD dell� HBV e impatto sulla risposta al trattamento: la monoterapia con lamivudina porta ad una selezione della variante YMDD dell�HBV in circa il 24 % dei pazienti dopo un anno di terapia, che aumentano a 67 % dopo 4 anni di terapia.
Lo sviluppo della variante YMDD dell�HBV � associato ad una  ridotta  risposta  al  trattamento  in  alcuni  pazienti  come  evidenziato  dai  livelli  aumentati  di  HBV  DNA     e dall�innalzamento delle ALT rispetto ai precedenti   livelli in corso di trattamento, dalla progressione dei segni e sintomi  di  epatite  e  /o  dal  peggioramento  degli  indici  di  necroinfiammazione  epatica.   La  gestione  terapeutica ottimale dei pazienti con variante YMDD dell�HBV non � ancora stata stabilita (vedere paragrafo 4-4). In uno studio in doppio cieco, in pazienti con CHB  con variante YMDD dell�HBV e malattia epatica compensata(NUC20904),  con  una  ridotta  risposta  virologica  e  biochimica  alla  lamivudina   (n=95),  l�aggiunta  di  adefovir dipivoxil 10 mg una volta al giorno al corrente regime di lamivudina 100 mg  per 52 settimane � risultata in una riduzione mediana dell�HBV DNA di 4,6 log10  copie/ml  rispetto all�incremento mediano di 0,3 log10  copie/ml  nei pazienti trattati con   lamivudina in monoterapia.
La normalizzazione dei livelli delle ALT si � verificata nel 31 %(14/45) dei pazienti trattati con la terapia combinata rispetto al 6 % (3/47) dei pazienti trattati con  lamivudina da sola. Quaranta pazienti (HBeAg  positivi  o HBeAg  negativi)  sia con malattia  epatica scompensata  o con ricomparsa dell�HBV  dopo  trapianto  del  fegato  e  variante  YMDD  erano  anche  stati  arruolati  in  un  braccio  in  aperto  dello studio.
L�aggiunta di 10 mg di adefovir dipivoxil una volta al giorno al corrente regime di lamivudina di 100 mg per52 settimane,   ha evidenziato una diminuzione mediana dell�HBV DNA   pari a 4,6 log10  copie/ml.
Inoltre � stato riscontrato un miglioramento della funzionalit� epatica  dopo un anno di terapia. Esperienza in pazienti con malattia epatica scompensata: in pazienti con malattia epatica scompensata non sono stati intrapresi studi controllati con placebo perch� considerati inappropriati.
In studi non controllati, nei quali la lamivudina  veniva  somministrata  prima  e  durante  il  trapianto,  veniva  dimostrata  un'efficace  soppressione dell'HBV  DNA  e  la  normalizzazione  dell'  ALT.  Quando  la  terapia  con  lamivudina  �  stata         protratta  dopo  il trapianto, si verificavano una riduzione del tasso di re-infezione del trapianto da parte dell'HBV, un aumento della perdita dell' HBsAg e un tasso di sopravvivenza ad un anno dal trapianto del 76 � 100 %. Come previsto, a causa della concomitante immunosoppressione, il tasso di insorgenza di varianti YMDD dell'HBV dopo 52 settimane di trattamento, � stato pi� alto (36 % - 64 %) nella popolazione con trapianto del fegato rispetto ai pazienti immunocompetenti con CHB  (14 % - 32 %). Esperienza  nei  pazienti  con  CHB con  fibrosi   avanzata  o  cirrosi:  in  uno  studio  controllato con  placebo in  651 pazienti  con  epatite  cronica  B  compensata  clinicamente  e  con  fibrosi  o  cirrosi  confermata  istologicamente,  il trattamento con lamivudina (durata mediana 32 mesi)  ha ridotto in maniera significativa il livello di progressione complessiva della malattia (34/436, 7,8 % per la lamivudina rispetto a 38/215, 17,7 % per il placebo, p = 0,001), dimostrato  da  una  riduzione  significativa  della  quota  di  pazienti  che  avevano  valori  di  Child-Pugh  aumentati(15/436, 3,4 % rispetto a 19/215, 8,8 %, p = 0,023) o che sviluppavano carcinoma epatocellulare (17/436, 3,9 % rispetto a 16/215, 7,4 %, p= 0,047).
Il tasso di progressione complessiva della malattia nel gruppo trattato con lamivudina � stato maggiore nei soggetti con presenza di variante YMDD dell�HBV (23/209, 11 %) in confronto aquelli  senza  presenza  di  variante  YMDD  dell�HBV  (11/221,  5  %).  Tuttavia  la  progressione  della  malattia  neisoggetti con variante YMDD nel gruppo trattato con lamivudina � stata pi� bassa rispetto alla progressione della malattia  nel  gruppo  trattato  con  placebo  (23/209,  11  %  rispetto  a  38/214  ,  18  %  rispettivamente).  La sieroconversione HBeAg confermata si � verificata nel 47 % (118/252) dei soggetti trattati con lamivudina e il 93% (320/345) dei soggetti che assumevano lamivudina diventava HBV DNA negativo   (VERSANT   versione 1, test bDNA, LLOD < 0,7 Meq/ml) durante lo studio.  www.gsk.it � Area Medico Scientifica
  8 - 11 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved Esperienza nei bambini e negli adolescenti: la lamivudina � stata somministrata ai bambini e agli adolescenti conCHB compensata in uno studio controllato con placebo di 286 pazienti di et� compresa tra i 2 e i 17 anni.
Questa popolazione era costituita   soprattutto da bambini con  epatite B minima.
Un dosaggio di 3 mg/kg una volta al giorno (fino ad un massimo di 100 mg al giorno) � stato impiegato nei bambini di et� compresa tra i 2 e gli 11 anni  e  un  dosaggio  di  100 mg  una  volta  al  giorno  negli  adolescenti  di  et�  pari  o  superiore  ai  12  anni.   Tale dosaggio  necessita  di  essere  ulteriormente  convalidato.  La  differenza  negli  indici  di  sieroconversione  HBeAg(scomparsa dell�HBeAg e HBV DNA con  rilevazione di HBeAb) tra i gruppi trattati con placebo e quelli trattati con lamivudina   non  era  statisticamente  significativa   in  questa  popolazione  (gli  indici  dopo  un  anno  erano  13 %(12/95) per il gruppo trattato con placebo rispetto al   22 % (42/191) per il gruppo trattato con lamivudina; p =0.057).
L�incidenza della variante YMDD dell�HBV � risultata simile a quella osservata negli adulti  con un rangedal 19 %,   alla 52o  settimana, fino a raggiungere il 45 %  nei pazienti trattati ininterrottamente per 24 mesi. 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento: la lamivudina � ben assorbita nel tratto gastrointestinale, e la biodisponibilit� della lamivudina orale negli adulti � compresa normalmente tra l'80 e l'85 %.
A seguito di somministrazione orale, il tempo di picco (tmax) medio della concentrazione sierica massima (Cmax) � di circa 1 ora.
A dosi terapeutiche, cio� 100 mg/die, la Cmax � dell'ordine di 1,1.1,5 �g/ml, ed i valori minimi sono 0,015.0,020 �g/ml. La somministrazione della lamivudina in concomitanza con il cibo determina un ritardo del tmax e una diminuzione del Cmax (ridotto fino al 47 %).
Tuttavia, non essendo influenzato il tasso (calcolato in base alla AUC) di lamivudina assorbita, la lamivudina pu� essere somministrata con o senza cibo. Distribuzione: studi in seguito alla somministrazione per via endovenosa mostrano che il volume medio di distribuzione � pari a 1,3 l/kg.
La lamivudina mostra una farmacocinetica lineare nell�ambito delle dosi terapeutiche ed evidenzia una bassa percentuale di legame plasmatico con l�albumina. Dati limitati mostrano che la lamivudina penetra nel sistema nervoso centrale e raggiunge il fluido cerebrospinale.
Il rapporto medio tra la concentrazione della lamivudina nel liquor e nel siero, dopo 2.4 ore dalla somministrazione orale, � di circa 0,12.
Metabolismo: la lamivudina viene escreta, immodificata, principalmente per via renale.
A causa del limitato metabolismo epatico (5.10 %) e del ridotto legame con le proteine plasmatiche, � bassa la probabilit� di interazioni metaboliche di altre sostanze con la lamivudina. Eliminazione: il valore medio di clearance sistemica della lamivudina � circa 0,3 l/h/kg.
Il tempo medio di eliminazione osservato � compreso fra le 5 e le 7 ore.
La lamivudina � prevalentemente escreta immodificata nelle urine attraverso filtrazione glomerulare e secrezione attiva (sistema di trasporto dei cationi organici).
La clearance renale � responsabile del 70 % dell�eliminazione della lamivudina. Categorie speciali di pazienti: Studi in pazienti con insufficienza renale mostrano che l�eliminazione della lamivudina � influenzata dalla disfunzione renale.
� necessaria una riduzione della dose in quei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica della lamivudina non � modificata dalla disfunzione epatica.
Dati limitati su pazienti sottoposti a trapianto di fegato mostrano che lo scompenso della funzionalit� epatica non influenza la farmacocinetica della lamivudina in maniera significativa, a meno che non si accompagni a disfunzione renale. Sulla base del profilo farmacocinetico della lamivudina � ipotizzabile che nei pazienti anziani il normale invecchiamento con il concomitante declino della funzionalit� renale non abbia significativi effetti clinici sull�esposizione alla lamivudina, se si escludono i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Negli studi di tossicit� nell'animale, la somministrazione di lamivudina ad alte dosi non � stata associata ad alcuna rilevante tossicit� d'organo.
Alle dosi pi� elevate, sono stati osservati effetti minori sugli indicatori della funzionalit� epatica e renale, oltre che occasionali riduzioni nel peso del fegato.
Una riduzione del numero di eritrociti e di neutrofili � stata identificata come l�effetto probabilmente pi� rilevante dal punto di vista clinico. 9 - 11 Questi eventi sono stati riferiti raramente durante gli studi clinici. La lamivudina non si � dimostrata mutagena nei test sui batteri ma, come molti analoghi dei nucleosidi, ha presentato attivit� in un test citogenetico in vitro e nel test sul linfoma del topo.
La lamivudina non � genotossica in vivo a dosi che inducono concentrazioni plasmatiche circa 60-70 volte pi� alte dei livelli plasmatici previsti in ambito clinico.
Poich� l'attivit� mutagena in vitro della lamivudina non � stata confermata dai test in vivo, ne consegue che la lamivudina non dovrebbe rappresentare un rischio genotossico per i pazienti in trattamento. Gli studi sulla riproduzione negli animali non hanno evidenziato teratogenicit�, ne� alcun effetto sulla fertilit� nel maschio o nella femmina.
Quando somministrata a coniglie gravide, a livelli di esposizione paragonabili a quelli raggiunti nell�uomo, la lamivudina induce letalit� precoce dell�embrione.
Ci� non si verifica nel ratto anche a esposizioni sistemiche molto elevate. I risultati di studi a lungo termine di cancerogenesi con la lamivudina nel ratto e nel topo non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Saccarosio (20 % p/v); Metile paraidrossibenzoato (E218) Propile paraidrossibenzoato (E216) Acido citrico (anidro) Glicole propilenico Sodio citrato Aroma artificiale di fragola Aroma artificiale di banana Acqua depurata

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni. Dopo la prima apertura del contenitore: 1 mese

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore ai 25�C

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Confezione contenente 240 ml di lamivudina (soluzione orale 5 mg/ml) in un flacone bianco opaco di polietilene ad alta densit� (HDPE) munito di chiusura in polipropilene a prova di bambino.
Alla confezione sono annessi una siringa dosatrice in polipropilene trasparente ed un adattatore per la siringa in polietilene. La siringa dosatrice per uso orale viene fornita per dosare in modo accurato la quantit� prescritta di soluzione orale.
Le istruzioni per l�uso sono annesse alla confezione.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito in conformit� ai requisiti di legge locale.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

10 - 11 Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/99/114/003

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 29 Luglio 1999 Data di rinnovo dell�autorizzazione: 20 Settembre 2004

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

04 Luglio 2006 w

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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