Zerella
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� ZERELLA

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Sistemi di somministrazione transdermica (cerotti) a rilascio di estradiolo:ZERELLA 50 Cerotto di 12,5 cm2 contenente 3,8 mg di estradiolo (corrispondente a 3,9 mg di estradiolo emidrato)ZERELLA 100Cerotto di 25,0 cm2 contenente 7,6 mg di estradiolo (corrispondente a 7,8 mg di estradiolo emidrato)� stato calcolato un assorbimento medio di 50 �g/die e 100 �g/die rispettivamente per ZERELLA 50 e ZERELLA 100.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Sistema di somministrazione transdermica contenente estradiolo in una matrice adesiva acrilica.
Il rilascio transdermico dell'estradiolo si mantiene per 7 giorni.La componente attiva del sistema � l�estradiolo.
Gli altri componenti del sistema sono farmacologicamente inattivi

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Terapia sostitutiva estrogena per pazienti affette da disturbi dovuti a menopausa naturale o chirurgicamente indotta (solo se conseguente a patologia non carcinomatosa), quali sintomi vasomotori (vampate di calore, sudorazione), condizioni atrofiche (quali vaginite/vulvite atrofica e/o uretrite atrofica, trigonite) provocate da carente produzione estrogena endogena.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Adulti (compresi gli anziani)Il trattamento va iniziato con ZERELLA 50, ma, se necessario, si pu� ricorrere a ZERELLA 100.
Una volta instaurata la terapia, si user� la pi� bassa dose efficace necessaria ad alleviare i sintomi.Il trattamento pu� essere somministrato in modo continuo o ciclico.La terapia con soli estrogeni pu� essere somministrata solo a pazienti che abbiano subito isterectomia.
Ove sia necessario l'uso di un progestinico, somministrare la dose necessaria per 10-12 giorni al mese.Il cerotto va applicato una volta alla settimana in successione continua, e sostituito dopo sette giorni da uno nuovo applicato in una sede diversa.
Le sedi di applicazione consigliate sono zone cutanee pulite, asciutte e integre del tronco e dei glutei.
ZERELLA 50 e ZERELLA 100 non possono essere applicati sul seno o vicino al seno.I cerotti possono essere prescritti anche in trattamento ciclico.
Se si preferisce questa alternativa, applicare i cerotti settimanalmente per 3 settimane consecutive e far seguire un intervallo di 7 giorni, senza applicazione del cerotto, prima del nuovo ciclo.BambiniNon indicato per i bambini.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Gravidanza, allattamento, disturbi gravi della funzionalit� epatica (inclusa la porfiria), tumori epatici pregressi o in atto, sindrome di Rotor, sindrome di Dubin-Johnson, gravi malattie cardiache o renali, ittero o prurito generalizzato durante una precedente gravidanza, trombosi venosa profonda in atto, processi tromboembolici o diagnosi di tromboembolie venose nell�anamnesi, anemia drepanocitica, gravi forme di diabete con modificazioni vascolari, disturbi ormono-dipendenti o tumore uterino, mammario o ovarico sospetti o accertati, emorragia vaginale irregolare di origine non accertata, disturbi del metabolismo lipidico, anamnesi di herpes gravidico, otosclerosi peggiorata in gravidanze precedenti, endometriosi, ipersensibilit� a uno qualsiasi dei componenti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Prima di iniziare il trattamento � indispensabile escludere la gravidanza.
Prima del trattamento sottoporre le pazienti ad un�approfondita visita medica e ginecologica con particolare attenzione a peso, pressione arteriosa, cuore, organi pelvici con valutazione endometriale se indicata, gambe e cute.
Si consigliano visite di controllo periodiche in corso di trattamento.Sospendere immediatamente la terapia in caso di emicrania o cefalee frequenti o insolitamente intense che insorgessero per la prima volta, o in caso di altri sintomi che possano denotare occlusione vascolare, ad esempio improvvisi disturbi visivi.Studi epidemiologici hanno suggerito la possibilit� che la terapia sostitutiva ormonale sia associata ad un incremento del rischio relativo di sviluppo di tromboembolie venose, ad esempio trombosi venose profonde od embolia polmonare.
Tali studi hanno rilevato un aumento di 2 - 3 volte nelle pazienti in trattamento rispetto a quelle non trattate, il che per le donne sane corrisponde ad un minimo rischio di un caso aggiuntivo di tromboembolie venose per anno per ogni 5000 pazienti in trattamento con terapia ormonale sostitutiva.I fattori di rischio generalmente riconosciuti per le tromboembolie venose includono un�anamnesi personale o familiare positiva ed uno stato di obesit� grave (Indice di Massa Corporea > 30 kg/m2 ).
Nelle donne che presentano tali fattori, il beneficio del trattamento con terapia ormonale sostitutiva richiede un�attenta valutazione nei confronti dei rischi.
Non vi � un generale consenso circa il possibile ruolo delle vene varicose nell�insorgenza delle tromboembolie venose.Il rischio di tromboembolie venose pu� essere temporaneamente aumentato nel corso di un�immobilizzazione prolungata, nei traumi maggiori e nella chirurgia maggiore.
Nelle donne in trattamento con terapia ormonale sostitutiva deve essere prestata particolare attenzione alle misure profilattiche per prevenire fenomeni tromboembolici venosi dopo interventi chirurgici.
Nei casi in cui al trattamento chirurgico debba seguire un�immobilizzazione prolungata, particolarmente nella chirurgia addominale, o ortopedica agli arti inferiori, deve essere considerata l�opportunit�, dove possibile, di interrompere la terapia ormonale sostitutiva quattro settimane prima dell�intervento.Nel caso di comparsa di un processo tromboembolico successivamente all�inizio della terapia, il trattamento dovr� essere interrotto.E� stato osservato un aumento del rischio di colecistopatie nelle donne in trattamento con estrogeni nel periodo postmenopausale.Sospendere immediatamente il trattamento in caso di ittero, colestasi, epatite o gravidanza, o in caso di aumento rilevante della pressione arteriosa, o aumento delle crisi epilettiche.In caso di ripetuta, persistente irritazione della cute nonostante il cambiamento della sede di applicazione, conformemente alle istruzioni, prendere in esame l'opportunit� di sospendere la terapia transdermica.Eventuali fibroleiomiomi preesistenti possono aumentare di volume in corso di terapia estrogena.
In tal caso, interrompere il trattamento.
Nelle donne con utero intatto l'esposizione prolungata a estrogeni non associati aumenta il rischio di insorgenza di carcinoma endometriale.
L'aggiunta di 10-12 giorni di progestinico verso la fine del mese riduce per� tale rischio.
Il verificarsi di ripetute emorragie irregolari durante l'uso di ZERELLA 50 o ZERELLA 100 deve essere valutato, se necessario, mediante biopsia endometriale.Una metanalisi condotta su 51 studi epidemiologici ha evidenziato un modesto incremento del rischio di diagnosi di tumore mammario nelle donne trattate con terapia ormonale sostitutiva per pi� di 5 anni.
Tali osservazioni possono essere conseguenti ad una diagnosi pi� precoce o agli effetti biologici della terapia ormonale sostitutiva o ad entrambi.
Il rischio relativo aumenta con la durata del trattamento (2.3% per anno di uso).
Tale dato � comparabile all�aumentato rischio di tumore mammario osservato nelle donne per ogni anno di ritardo della menopausa naturale.
L�aumento del rischio scompare gradualmente nel corso dei primi 5 anni successivi alla sospensione del trattamento ormonale sostitutivo.
I tumori mammari diagnosticati nelle donne in trattamento ormonale sostitutivo hanno maggiore probabilit� essere localizzati al seno di quelli rilevati nelle donne non trattate.E� importante che il maggiore rischio di una diagnosi di tumore mammario sia discusso con la paziente e valutato considerando i noti benefici della terapia ormonale sostitutiva.Nell�arco di et� compreso tra i 50 e i 70 anni, circa 45 donne su 1.000 non sottoposte a terapia ormonale sostitutiva avranno una diagnosi di tumore mammario.
Si stima che per ogni 1.000 donne in trattamento ormonale sostitutivo iniziato all�et� di 50 anni saranno rilevati nell�arco dei successivi 20 anni, ovvero entro il settantesimo anno di et�, 2 ulteriori casi di tumore mammario per un trattamento di 5 anni, 6 ulteriori casi per un trattamento di 10 anni e 12 ulteriori casi per un trattamento di 15 anni.Esami regolari al seno e, quando appropriato, la mammografia devono essere effettuati nelle donne in trattamento ormonale sostitutivo.
Lo stato mammario deve essere attentamente monitorato nelle donne con diagnosi o anamnesi di noduli mammari o malattie mammarie fibrocistiche.Durante il trattamento si dovranno tenere sotto controllo le malattie di cui � nota la tendenza ad esacerbazione durante la gravidanza (come sclerosi multipla, epilessia, diabete, patologia mammaria benigna, vene varicose, ipertensione, disfunzione cardiaca, epatica e renale, emicrania, asma, , corea minor, tetania e otosclerosi) cos� come le donne con evidenti precedenti familiari di tumore mammario.In rari casi, dopo l'uso di sostanze ormonali quali quelle contenute in ZERELLA 50 e ZERELLA 100, si sono osservati tumori benigni e, in casi ancora pi� rari, tumori maligni del fegato che hanno dato luogo a casi isolati di emorragia intraaddominale con pericolo di vita.
Pertanto, ove si manifestino dolori nella regione addominale superiore, ingrossamento del fegato o sintomi di emorragia intraaddominale, la diagnosi differenziale dovr� comprendere la possibilit� di un tumore al fegato.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

I farmaci che inducono sistemi enzimatici microsomiali epatici, come barbiturici, carbamazepina, fenitoina, rifampicina, accelerano il metabolismo degli estrogeni, riducendone la biodisponibilit� sistemica e quindi l'efficacia.
Ȓ per� probabile che gli estrogeni a somministrazione transdermica siano meno influenzati da tale interazione rispetto agli estrogeni orali.Il fabbisogno di antidiabetici orali o insulina pu� variare a seguito degli effetti sulla tolleranza al glucosio.Vi sono inoltre alcuni test di laboratorio che possono essere influenzati dagli estrogeni, quali i test per la tolleranza al glucosio e per la funzionalit� tiroidea.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

ZERELLA 50 e ZERELLA 100 sono controindicati in gravidanza e allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non pertinente.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Prima dell'assunzione di ZERELLA 50 e ZERELLA 100 � necessario interrompere una eventuale contraccezione ormonale e consigliare alle pazienti altri metodi contraccettivi non ormonali se � il caso.
Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi emorragie intermestruali, spotting, tensione o ingrossamento mammario.
Questi eventi sono generalmente transitori e scompaiono di norma con il proseguimento del trattamento.
Altri sintomi noti sono irritazione cutanea nella sede di applicazione, casi individuali di dermatite allergica da contatto con prurito postinfiammatorio ed esantema generalizzato, nausea, dolore addominale, gonfiore, mal di testa, emicrania, senso di vertigine, sintomatologia ansioso/depressiva, variazioni di peso, edema, ipertensione, alterazione della libido, modifiche della secrezione vaginale, ingrossamento di fibroleiomiomi preesistenti, cloasma o melasma che possono persistere.
Alcune donne presentano una predisposizione per la colestasi in corso di terapia steroidea.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Con questo metodo di somministrazione il sovradosaggio � improbabile.
In alcune donne possono insorgere nausea, vomito ed emorragia da sospensione.
Non esiste antidoto specifico e il trattamento deve essere sintomatico.
Il cerotto deve essere rimosso.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

La perdita della funzionalit� ovarica, accompagnata dalla riduzione della produzione estrogena, provoca la sindrome menopausale, caratterizzata da sintomi vegetativi-vasomotori e organici.
La terapia sostitutiva ormonale ha lo scopo di eliminare tali disturbi.
Tra tutti gli estrogeni fisiologici, l'estradiolo � il pi� potente e quello in possesso della maggiore affinit� per il recettore estrogeno.
Negli organi bersaglio sensibili agli estrogeni, in particolare l'utero, l'ipotalamo, l'ipofisi, la vagina, l'uretra, le mammelle, il tessuto osseo (osteoclasti), l'estradiolo esercita i suoi effetti, come altri ormoni steroidei, regolando la trascrizione di un limitato numero di geni.
Dopo la diffusione attraverso la membrana cellulare, l'estradiolo si lega con grande affinit� al recettore estrogeno.
Dopo l'attivazione il complesso recettore-ormone viene trasferito nel nucleo dove si lega a una particolare sequenza del DNA (siti di risposta ormonale) con potenziamento della trascrizione dei geni adiacenti.
Non � noto il numero completo di proteine indotte dall'estrogeno, ma si valuta tra 50 e 100.Dopo la menopausa, la produzione di estradiolo nell'organismo femminile diminuisce sensibilmente.
L'estradiolo residuo � sintetizzato soprattutto da precursori prodotti nella corteccia surrenale, per aromatizzazione dall�androstenedione e in misura minore dal testosterone ad opera dell'enzima aromatasi, formando cos� rispettivamente estrone ed estradiolo.
L'estrone � convertito in estradiolo dall'enzima 17-idrossisteroido-deidrogenasi.
Entrambi gli enzimi sono stati trovati nel fegato e nel tessuto adiposo e muscolare.
Il rapporto estradiolo-estrone nelle donne in postmenopausa � di circa 0,2 rispetto a un rapporto > 1 nelle donne in premenopausa.I disturbi climaterici possono essere trattati con la terapia sostitutiva estrogena con dosi medie transdermiche comprese tra 50 e 100 �g di estradiolo al giorno.Indipendentemente dalla via di somministrazione, le dosi di estrogeno necessarie per il miglioramento dei disturbi menopausali esercitano un effetto stimolante dose dipendente sulla mitosi e la proliferazione dell'endometrio.
La monoterapia estrogena aumenta l'incidenza dell'iperplasia endometriale e quindi il rischio di carcinoma endometriale.
Al fine di evitare l'iperplasia endometriale si consiglia la somministrazione ciclica di un progestinico per 10-12 giorni nelle donne in postmenopausa non sottoposte a isterectomia.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La terapia con ZERELLA 50 e ZERELLA 100 con 1 applicazione per settimana � equiparabile a una infusione endovenosa continua a basso dosaggio che intenda ottenere valori sierici di estradiolo regolari, stabili, a plateau, simili a quelli riscontrabili durante le fasi follicolari iniziale/media nell'arco della vita riproduttiva.
La somministrazione transdermica evita le notevoli fluttuazioni della concentrazione sierica di estradiolo e metaboliti che si osservano dopo la sostituzione orale di estradiolo ed evita anche l�invio al fegato di grandi quantit� di estradiolo e dei suoi metaboliti a causa dell'elevata metabolizzazione presistemica della sostanza (effetto di primo passaggio) dopo l'assunzione orale, per cui non si osservano effetti sulla sintesi proteica epatica dopo somministrazione transdermica di estradiolo.In un regime di somministrazione settimanale con ZERELLA 50 o ZERELLA 100, si ottengono valori sierici di estradiolo ed estrone regolari e costanti entro il range desiderato.
Dopo pi� applicazioni settimanali successive non si osserva accumulo di nessuna delle due sostanze.
Il picco assoluto del profilo sierico di estradiolo � direttamente proporzionale alla superficie del cerotto, con valori sierici medi di estradiolo allo steady state compresi tra 35 pg/ml dopo applicazione del cerotto da 12,5 cm2 e circa 70 pg/ml dopo applicazione del cerotto da 25 cm2.Dopo somministrazione transdermica, la metabolizzazione dell'estradiolo in estrone e coniugati rimane entro i valori fisiologici che si possono osservare durante la prima fase follicolare nel periodo della vita fertile, indicati da un rapporto estradiolo/estrone di circa 1.
Vengono evitati valori alti non fisiologici di estrone conseguenti a una metabolizzazione intensa di "primo passaggio" durante la terapia sostitutiva orale a base di estradiolo che si riflettono in un rapporto estradiolo/estrone molto basso, che pu� arrivare a 0,1.La biotrasformazione e l'escrezione dell'estradiolo somministrato per via transdermica sono le stesse dell'ormone endogeno: viene eliminato dall'organismo con una clearance sierica totale di circa 15-30 ml/min/kg con biotrasformazione soprattutto epatica, ma anche extraepatica, ossia nell'intestino, nei reni, nella muscolatura scheletrica e negli organi bersaglio.
Questi processi consistono nella formazione di estrone, estriolo, catecolestrogeni, solfo- e glucurono-coniugati di queste sostanze, che sono tutti nettamente meno estrogeni o addirittura non estrogeni.
Una certa quantit� di metaboliti dell'estradiolo � escreta con la bile e sottoposta alla cosiddetta circolazione enteroepatica.
Infine, i metaboliti dell'estradiolo sono escreti soprattutto come solfati e glucuronidi nelle urine.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Negli studi di irritazione dermica primaria, l'applicazione di ZERELLA 50 e ZERELLA 100 ha provocato una leggera irritazione dovuta al trauma meccanico della rimozione.
Negli studi di sensibilizzazione, i prodotti non evidenziano propriet� sensibilizzanti.
I componenti della matrice adesiva (monomero e polimero) sono stati ampiamente studiati e, quando usati a dosi molte volte multiple di quelle previste nell'uomo, presentano un rischio basso.
Gli altri componenti della matrice adesiva sono ritenuti generalmente sicuri in quanto usati come componenti alimentari o considerati accettabili come ingredienti inattivi per prodotti prescrivibili e transdermici topici.Lo strato adesivo ed il supporto che rilascia ZERELLA 50 e ZERELLA 100 sono stati controllati con metodi analitici biologici e sono stati considerati compatibili coi sistemi biologici.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Etile oleato, isopropil miristato, gliceril monolaurato.Il sistema adesivo � un copolimero acrilico

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Nessuna nota.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare all�interno della busta protettiva.
Applicare il cerotto immediatamente dopo la sua rimozione dalla busta protettiva.Conservare i farmaci in modo appropriato e tenerli fuori dalla portata dei bambini

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Busta protettiva contenente un cerotto ZERELLA 50 con superficie di 12,5 cm2 o un cerotto ZERELLA 100 con superficie di 25 cm2.
Il sistema transdermico � composto da due strati.
Questi sono, partendo dal lato visibile e procedendo verso il lato a contatto con la pelle: una pellicola traslucida di polietilene; una matrice adesiva acrilica contenente estradiolo; una pellicola protettiva di poliestere attaccata alla superficie adesiva, da togliere prima dell'uso.
La busta protettiva contiene un disidratante.Confezioni:ZERELLA 50: Scatola contenente 4 sistemi transdermiciZERELLA 100: Scatola contenente 4 sistemi transdermici

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il cerotto deve essere usato secondo le istruzioni di cui al paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Theramex S.p.A., Via L.
Mancinelli 11, 20131 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ZERELLA 50Scatola contenente 4 sistemi transdermici: AIC n.
034773010/MZERELLA 100Scatola contenente 4 sistemi transdermici: AIC n.
034773034/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

04.08.2000

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

27.04.2001

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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