Zerit 20mg cps rig
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Zerit 20 mg capsula rigida

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna capsula rigida contiene 20 mg di stavudina. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsula rigida. La capsula rigida � di colore marrone, opaca e presenta impresso �BMS� su un codice BMS �1965� su un lato e �20� sull�altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Zerit � indicato in combinazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento di pazienti infetti dal virus HIV.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Uso orale. La terapia deve essere instaurata da un medico esperto nel trattamento dell�infezione da HIV (vedere anche paragrafo 4.4). Adulti: il dosaggio raccomandato �: Peso del Paziente Dosaggio di Zerit < 60 kg  60 kg 30 mg due volte al giorno (ogni 12 ore) 40 mg due volte al giorno Adolescenti, bambini e prima infanzia al di sopra dei 3 mesi di et�: il dosaggio raccomandato �: Peso del Paziente Dosaggio di Zerit < 30 kg  30 kg 1 mg/kg 2 volte al giorno (ogni 12 ore) dosaggio per adulti Per un assorbimento ottimale, Zerit deve essere assunto a stomaco vuoto (cio� almeno 1 ora prima dei pasti), ma se ci� non fosse possibile, pu� essere assunto con un pasto leggero.
Zerit pu� anche essere somministrato aprendo con attenzione la capsula rigida e mescolandone il contenuto con il cibo. Bambini di et� inferiore ai tre mesi: vedere il torna all'INDICE farmaci della formulazione in polvere. Anziani: Zerit non � stato studiato in modo specifico nei pazienti al di sopra dei 65 anni di et�. Aggiustamenti del dosaggio Neuropatia periferica: se si manifestano sintomi di neuropatia periferica (generalmente caratterizzata da parestesia persistente, formicolio, o dolore ai piedi e/o alle mani) (vedere sezione 4.4), bisogna considerare il passaggio del paziente ad una terapia alternativa.
Nei rari casi nei quali non � 15 appropriato, si pu� prendere in considerazione una riduzione del dosaggio della stavudina , tenendo sotto stretto controllo i sintomi di neuropatia periferica e mantenendo una soddisfacente soppressione virologica. I possibili benefici dovuti ad una riduzione del dosaggio in ogni caso devono essere bilanciati in confronto ai rischi che possono derivare da queste misure (concentrazioni intracellulari inferiori).
Insufficienza epatica: non � necessario alcun iniziale aggiustamento di dosaggio. Insufficienza renale: sono raccomandati i seguenti dosaggi: Dosaggio di Zerit(secondo la clearance della creatinina) Peso del Paziente 26.50 ml/min ≤ 25 ml/min (compresi i pazienti in dialisi*) < 60 kg 15 mg due volte al giorno 15 mg ogni 24 ore ≥ 60 kg 20 mg due volte al giorno 20 mg ogni 24 ore * I pazienti in emodialisi devono assumere Zerit al termine della seduta di emodialisi, ed alla stessa ora nei giorni di non dialisi. Dato che l'escrezione urinaria � anche la principale via di eliminazione della stavudina nei pazienti pediatrici, la clearance della stavudina pu� risultare alterata nei pazienti pediatrici con disfunzione renale.
Sebbene non ci siano dati sufficienti a raccomandare uno specifico aggiustamento del dosaggio di Zerit in questa popolazione di pazienti, si deve considerare una riduzione della dose e/o un aumento dell'intervallo tra le somministrazioni proporzionale alla riduzione del dosaggio per i pazienti adulti.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� alla stavudina o a uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Neuropatia periferica: pazienti con precedenti di neuropatia periferica presentano un aumentato rischio per lo sviluppo della neuropatia.
Se Zerit deve essere somministrato a questi pazienti, � essenziale un attento monitoraggio clinico.
I sintomi di neuropatia periferica sono caratterizzati da parestesia persistente, formicolio, o dolore ai piedi e/o alle mani. Pancreatite: pazienti con precedenti di pancreatite presentavano un'incidenza di circa il 5% di ricomparsa della malattia durante il trattamento con Zerit, comparata a circa il 2% nei pazienti senza tali precedenti.
Pazienti con elevato rischio di pancreatite o quelli che ricevono prodotti noti causare pancreatite devono essere attentamente seguiti per i sintomi di tale condizione. Acidosi lattica: con l'uso di analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTI) � stata riportata acidosi lattica di solito associata a epatomegalia e steatosi epatica.
Sintomi precoci (iperlattatemia sintomatica) includono sintomi non gravi a carico dell�apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione rapida e/o profonda) o neurologici (inclusa debolezza muscolare).
L'acidosi lattica presenta elevata mortalit� e pu� essere associata a pancreatite, insufficienza epatica, insufficienza renale, o paralisi motoria. L'acidosi lattica si manifesta generalmente dopo alcuni o diversi mesi di trattamento. Il trattamento con NRTI deve essere interrotto in caso di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolico/lattica, epatomegalia progressiva, o rapido innalzamento dei valori di aminotransferasi.
Deve porsi attenzione nel somministrare NRTI a pazienti (specialmente se donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di patologia epatica e steatosi epatica (inclusi certi medicinali e alcol).
Pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con interferone alfa e ribavirina possono costituire una categoria a rischio speciale. Pazienti ad alto rischio devono essere seguiti assiduamente (vedere anche sezione 4.6). 16 Epatopatie: sono stati riportati casi di epatite o insufficienza epatica, talora fatali.
La sicurezza e l'efficacia della stavudina nei pazienti con significative patologie epatiche di base non sono state dimostrate.
Il rischio di eventi avversi gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato � aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di combinazione.
In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare anche riferimento alle informazioni specifiche per queste specialit� medicinali. I pazienti con una preesistente disfunzione epatica, inclusa l'epatite cronica attiva, hanno un'aumentata frequenza di alterazioni della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere controllati secondo la pratica standard.
In presenza di segni di deterioramento dell�epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l�interruzione del trattamento. In caso di rapido aumento dei livelli delle transaminasi (ALT/AST, aumenti superiori a 5 volte i limiti superiori della norma), dovr� essere presa in considerazione l'interruzione della terapia con Zerit e qualunque medicinale potenzialmente epatotossico. Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Esempi rilevanti di ci� sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Lipodistrofia e anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale combinata � stata associata alla ridistruzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV.
Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute.
La conoscenza del meccanismo � incompleta.
� stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI�s).
Un rischio maggiore di lipodistrofia � stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l�et� avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati.
L�esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi sierici e della glicemia a digiuno.
I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere sezione 4.8). Si ha evidenza che la tossicit� del DNA mitocondriale possa essere associata a segni di lipoatrofia in pazienti in trattamento con stavudina.
Di questo di dovr� tenere conto nel caso si debba iniziare una terapia antiretrovirale di combinazione con stavudina. Anziani: Zerit non � stato specificamente studiato in pazienti con pi� di 65 anni di et�. Bambini di et� inferiore ai 3 mesi: sono disponibili dati di sicurezza da studi clinici fino a 6 settimane di trattamento in 179 neonati e bambini di et� inferiore ai 3 mesi (vedere sezione 4.8). Si deve porre particolare attenzione alla storia del trattamento antiretrovirale ed al profilo di resistenza del ceppo HIV della madre. Disfunzione mitocondriale: in vitro ed in vivo, gli analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato di provocare danno mitocondriale di vario grado.
Ci sono stati casi di disfunzione mitocondriale in bambini HIV-negativi esposti in utero e/o dopo la nascita ad analoghi nucleosidici (vedere anche sezione 4.8).
I principali eventi avversi riportati sono i disordini ematologici (anemia, neutropenia) ed i disordini metabolici (iperlattatemia, iperlipasemia).
Questi effetti sono spesso transitori.
Sono stati riportati alcuni disordini neurologici tardivi (ipertonia, convulsioni, disturbi del comportamento).
Attualmente non � noto se i disordini neurologici sono transitori o permanenti.
Tutti i 17 bambini, esposti in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche bambini HIV-negativi, devono essere sottoposti periodicamente ad esami clinici e di laboratorio e devono essere completamente esaminati, in caso di importanti segni o sintomi, per possibile disfunzione mitocondriale.
Questi risultati non pregiudicano le attuali raccomandazioni locali sull'uso della terapia antiretrovirale su donne incinte per prevenire la trasmissione verticale del virus dell'HIV. Combinazioni non raccomandate: in pazienti infetti dal virus HIV, in trattamento con stavudina in associazione con idrossiurea e didanosina, sono state riportate pancreatite (fatale e non fatale) e neuropatia periferica (in alcuni casi grave).
Durante la farmacovigilanza post-marketing, in pazienti infetti dal virus HIV, trattati con agenti antiretrovirali ed idrossiurea, sono state riportate epatotossicit� ed insufficienza epatica che hanno causato morte; eventi epatici fatali sono stati riportati pi� spesso in pazienti trattati con stavudina, idrossiurea e didanosina.
Per questo motivo, idrossiurea non deve essere usata nel trattamento dell'infezione da HIV. Intolleranza al lattosio: la capsula rigida contiene lattosio (180 mg).
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit di lattasi di Lapp o di malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Dal momento che la stavudina � attivamente escreta dai tubuli renali, sono possibili interazioni con altri farmaci attivamente escreti per la stessa via, ad es.
con trimetoprim.
Tuttavia, non si � osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con lamivudina. La zidovudina e la stavudina sono fosforilate dall'enzima cellulare (timidina chinasi), che fosforila preferenzialmente la zidovudina, diminuendo perci� la fosforilazione della stavudina alla forma attiva trifosfato.
Perci� la zidovudina non � raccomandata per l�uso in combinazione con la stavudina. Gli studi in vitro indicano che l�attivazione della stavudina � inibita dalla doxorubicina e dalla ribavirina ma non da altri farmaci usati nell�infezione da HIV che sono similarmente fosforilati (p.e.
didanosina, zalcitabina, ganciclovir e foscarnet), comunque, la co-somministrazione di stavudina con doxorubicina o ribavirina deve essere effettuata con cautela.
L�influenza della stavudina sulla cinetica della fosforilazione degli analoghi nucleosidici diversi dalla zidovudina non � stata studiata. Non si sono osservate interazioni clinicamente significative della stavudina o della stavudina pi� la didanosina con il nelfinavir. La stavudina non inibisce le principali isoforme del citocromo P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4; perci� � improbabile che si verifichino interazioni clinicamente significative con farmaci metabolizzati attraverso queste vie. Dato che la stavudina non � legata alle proteine, non si pensa possa influenzare la farmacocinetica di farmaci legati alle proteine. Non ci sono stati studi specifici di interazione con altri medicinali.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Zerit non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessit�.
L�esperienza clinica nelle donne incinte � limitata, ma sono state riportate anomalie congenite ed aborti. Nello studio AI455.094 di prevenzione della trasmissione dalla madre al bambino, condotto in Sud Africa, sono state incluse 362 coppie madre-figlio.
Donne incinte mai trattate in precedenza sono state 18 arruolate nello studio alla 34a-36a settimana di gravidanza ed hanno ricevuto terapia antiretrovirale fino al parto.
Profilassi antiretrovirale, con gli stessi farmaci somministrati alla madre, � stata somministrata al neonato entro 36 ore dal parto e per le successive 6 settimane.
Nei bracci di studio con stavudina, i neonati sono stati trattati per 6 settimane con stavudina 1 mg/kg BID.
Il periodo di follow-up ha coperto fino alle 24 settimane di et�. Le coppie madre-figlio sono state randomizzate in modo da ricevere sia stavudina (N= 91), che didanosina (N= 94), che stavudina + didanosina (N= 88) o zidovudina (N= 89). 95% intervallo di confidenza per la trasmissione materno fetale: 5,4.19,3% (stavudina); 5,2.18,7% (didanosina); 1,3.11,2% (stavudina + didanosina) e 1,9.12,6% per la zidovudina. Dati preliminari di sicurezza da questo studio, (vedere anche sezione 4.8), hanno dimostrato un aumento della mortalit� dei bambini nel gruppo di trattamento stavudina + didanosina (10%) rispetto ai gruppi in trattamento con stavudina (2%), didanosina (3%) o zidovudina (6%), con una maggiore incidenza di bambini nati morti nel gruppo stavudina + didanosina. Non sono stati raccolti in questo studio dati sul livello di acido lattico sierico. Comunque, in donne in gravidanza in trattamento con una combinazione di dinanosina e stavudina con o senza altra terapia anti-retrovirale � stata riportata acidosi lattica, talvolta fatale (vedere sezione 4.4).
Tossicit� embrio-fetale � stata osservata solo negli animali esposti ad alti dosaggi.
Studi preclinici hanno dimostrato il passaggio della stavudina attraverso la placenta (vedere sezione 5.3).
Finch� non siano disponibili dati ulteriori, Zerit deve essere usato in gravidanza solo dopo opportune considerazioni; non ci sono informazioni sufficienti per raccomandare Zerit nella prevenzione della trasmissione dell�HIV da madre a figlio.
Inoltre, la combinazione di stavudina e didanosina deve essere usata con cautela durante la gravidanza ed � raccomandata solo se il potenziale beneficio supera chiaramente il potenziale rischio. Si raccomanda che donne infette dall�HIV non allattino al seno in alcun caso al fine di evitare la trasmissione del virus. I dati disponibili sull'escrezione di stavudina nel latte materno non sono sufficienti per determinare il rischio nel bambino.
Studi sui ratti in allattamento hanno mostrato che la stavudina � escreta nel latte materno.
Perci�, le madri devono essere avvisate di interrompere l'allattamento al seno prima di assumere Zerit.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Sulla base delle propriet� farmacodinamiche della stavudina � improbabile che Zerit abbia effetti sulla capacit� di guidare o sull�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Adulti: � disponibile una vasta esperienza sulla sicurezza d'uso delle formulazioni di Zerit in monoterapia e in combinazione.
Molti degli effetti indesiderati gravi riportati con stavudina sono riferibili al decorso dell'infezione da HIV o agli effetti indesiderati di terapie concomitanti. Neuropatia periferica: negli studi clinici di combinazione con Zerit e lamivudina pi� efavirenz, la frequenza dei sintomi neurologici periferici � stata del 19% (6% da moderata a grave) con una media di interruzione dovuta a neuropatia del 2%.
Neuropatia periferica dose correlata si � manifestata negli studi in monoterapia con Zerit (vedere sezioni 4.2 e 4.4).
I pazienti hanno mostrato la risoluzione dei sintomi generalmente dopo la riduzione o l�interruzione della terapia. Pancreatite: � stata riportata pancreatite, a volte fatale, fino al 2.3% dei pazienti coinvolti in studi clinici in monoterapia (vedere sezione 4.4).
� stata riportata pancreatite in < 1% dei pazienti trattati con Zerit in studi di terapia combinata. Acidosi lattica: con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere sezione 4.4). 19 Con l'uso di stavudina e altri analoghi nucleosidici � stata riportata epatite o insufficienza epatica, che in alcuni casi � risultata fatale (vedere sezione 4.4). Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedi sezione 4.4). Lipodistrofia e anomalie metaboliche: La terapia antiretrovirale di combinazione � stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l�aumento del grasso addominale e viscerale, l�ipertrofia mammaria e l�accumulo di grasso dorsocervicale (gibbo) (rari). La terapia antiretrovirale di combinazione � stata associata ad anormalit� metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattemia (molto rare; vedere sezione 4.4). La frequenza delle reazioni avverse riportate sotto � definita secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto rara (< 1/10.000).
All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit�. Effetti indesiderati (da moderati a gravi) sono stati riportati in 467 pazienti trattati con Zerit in combinazione con lamivudina ed efavirenz in due studi clinici randomizzati ed in uno studio di followup in corso a lungo termine (follow-up totale: mediana di 56 settimane con un range fino a 119 settimane).
Sono stati identificati i seguenti effetti indesiderati, considerati possibilmente correlati alla terapia, in base al giudizio dell'investigatore: Alterazioni del sistema endocrino: non comune: ginecomastia Alterazioni dell'apparato gastrointestinale: comune: diarrea, dolore addominale, nausea, dispepsia non comuni: pancreatite, vomito Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: comune: stanchezza non comune: astenia Alterazioni del sistema epatobiliare: non comune: epatite o ittero Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: comune: lipoatrofia*, lipodistrofia non comune: acidosi lattica (in alcuni casi con debolezza motoria), anoressia Alterazioni dell'apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non comune: mialgia, artralgia Alterazioni del sistema nervoso: comune: sintomi neurologici periferici, inclusa neuropatia periferica, parestesie e neurite periferica; vertigini; alterazioni dell'attivit� onirica; cefalea; insonnia; disturbi del pensiero; sonnolenza Disturbi psichiatrici: comune: depressione non comune: ansia, labilit� emozionale Alterazioni della cute e del comune: rash, prurito 20 tessuto sottocutaneo: non comune: orticaria * E' stata osservata lipoatrofia in uno studio a lungo termine di follow-up con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz (follow-up totale: da una media di148 settimane fino a 207 settimane) Per i pazienti trattati con Zerit l'interruzione per effetti indesiderati � stata del 7%. Le alterazioni dei test di laboratorio riportate in questi due studi ed in uno studio in corso di follow-up hanno incluso rialzi delle ALT (> 5 volte i limiti superiori della norma) nel 3%, delle AST (> 5 volte i limiti superiori della norma) nel 3%, della lipasi (≥ 2,1 volte i limiti superiori della norma) nel 3% dei pazienti nel gruppo di trattamento Zerit.
Nel 5% dei pazienti in trattamento con Zerit � stata riportata neutropenia (< 750 cell/mm3), nel 2% � stata riportata trombocitopenia (piastrine < 50.000/mm3) e in < 1% bassi livelli di emoglobina (< 8 g/dl). La macrocitosi in questi studi non � stata valutata, ma � stata trovata associata a Zerit in un precedente studio clinico (MCV > 112 fl nel 30% dei pazienti trattati con Zerit). Adolescenti, bambini e prima infanzia: gli effetti indesiderati e le anormalit� gravi di laboratorio segnalate come occorse in pazienti pediatrici in un range di et� dalla nascita all'adolescenza che hanno ricevuto stavudina negli studi clinici sono stati generalmente simili, come tipo e frequenza, a quelli riscontrati negli adulti.
Comunque, una neuropatia periferica clinicamente rilevante � meno frequente.
Questi studi includono l'ACTG 240, dove 105 pazienti pediatrici da 3 mesi a 6 anni di et� hanno ricevuto Zerit 2 mg/kg/die per una mediana di 6,4 mesi; uno studio clinico controllato dove 185 neonati hanno ricevuto Zerit 2 mg/kg/die o da solo o in combinazione con didanosina dalla nascita fino a 6 settimane di vita; e uno studio clinico dove 8 neonati hanno ricevuto Zerit 2mg/kg/die in combinazione con didanosina e nelfinavir dalla nascita fino a 4 settimane di et�. Nello studio AI455.094, (vedere anche sezione 4.6), il periodo di follow-up sulla sicurezza � stato ristretto a soli sei mesi, il che potrebbe essere insufficiente ai fini della valutazione dei dati a lungo termine sugli eventi avversi neurologici e sulla tossicit� mitocondriale.
Anormalit� di laboratorio rilevanti di grado 3.4 riscontrate nei 91 bambini trattati con stavudina sono state: abbassamento dei neutrofili (7%), dell�emoglobina (1%), aumento della ALT (1%) e nessuna anormalit� della lipasi. Non sono stati raccolti dati sul livello dell�acido lattico sierico.
Non sono state notate differenze nella frequenza di reazioni avverse tra i due gruppi di trattamento.
Tuttavia, si � rilevato un aumento della mortalit� dei bambini nel gruppo di trattamento stavudina + didanosina (10%) rispetto ai gruppi di trattamento con stavudina (2%), didanosina (3%) o zidovudina (6%), con una maggiore incidenza di nascite di bambini nati morti nel gruppo stavudina + didanosina. Esperienza postmarketing Durante l'esperienza postmarketing sono stati riportati spontaneamente i seguenti eventi: Alterazioni del sangue e sistema linfatico: non noto: trombocitopenia Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: comune: iperlattatemia asintomatica; non noto: acidosi lattica Alterazioni del sistema epatobiliare: non noto: insufficienza epatica, epatite e steatosi epatica Alterazioni del sistema nervoso: non noto: debolezza motoria (molto spesso riportata in caso di iperlattatemia sintomatica o della sindrome da acidosi lattica Disfunzione mitocondriale: la revisione dei dati di sicurezza postmarketing mostra che eventi avversi indicativi di disfunzione mitocondriale sono stati riportati nei neonati e nei bambini esposti ad uno o 21 pi� analoghi nucleosidici (vedere anche sezione 4.4).
Lo stato di HIV per i neonati ed i bambini di et� uguale o inferiore a tre mesi � stato negativo, mentre per bambini pi� grandi tendeva ad essere positivo.
Il profilo degli eventi avversi per i neonati ed i bambini di et� uguale o inferiore a tre mesi ha mostrato aumenti nei livelli dell�acido lattico, neutropenia, anemia, trombocitopenia, aumento delle transaminasi epatiche e dei lipidi, inclusa l�ipertrigliceridemia.
Il numero di segnalazioni nei bambini pi� grandi � stato troppo esiguo per identificare un modello.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Esperienze in adulti trattati fino a 12 volte la dose giornaliera raccomandata non hanno dimostrato tossicit� acuta.
Complicazioni del sovradosaggio cronico potrebbero includere neuropatia periferica e disfunzione epatica.
L�eliminazione media della stavudina per emodialisi � di 120 ml/min.
Il contributo di ci� all�eliminazione totale in caso di sovradosaggio non � noto.
Non � noto se la stavudina sia eliminata per dialisi peritoneale.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: nucleoside inibitore della trascrittasi inversa Codice ATC: J05AF04. La stavudina, un analogo timidinico, � un agente antivirale con attivit� in vitro nelle cellule umane contro il virus HIV.
� fosforilata dalle chinasi cellulari a stavudina trifosfato che inibisce la transcriptasi inversa dell'HIV competendo con il substrato naturale, la timidina trifosfato.
Inibisce inoltre la sintesi del DNA virale causando l'interruzione della catena del DNA per la mancanza di un gruppo 3'-ossidrile necessario all'allungamento della catena.
Anche la DNA polimerasi γ cellulare � sensibile all'inibizione da parte della stavudina trifosfato, mentre le polimerasi α e β sono inibite rispettivamente a concentrazioni 4.000 e 40 volte superiori a quelle necessarie per l'inibizione della trascrittasi inversa dell'HIV. Il trattamento con stavudina pu� selezionare e/o mantenere mutazioni associate alla resistenza con zidovudina.
Gli isolati che contengono queste mutazioni rimangono sensibili alla stavudina.
La rilevanza clinica di queste osservazioni non � nota. L'attivit� della stavudina � influenzata da mutazioni associate ad una resistenza a pi� farmaci come la Q151 M.
Per alcuni ceppi con una sensibilit� ridotta alla zidovudina e alla lamivudina � stata riportata una sensibilit� alla stavudina ridotta di pi� di 10 volte.
Non si sono osservate in vivo mutazioni con alto grado di resistenza, specifiche per la stavudina. Efficacia clinica Zerit � stato studiato in combinazione con altri agenti antiretrovirali, come didanosina, lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir, efavirenz e nelfinavir. Lo studio AI455.099 � stato uno studio di 48 settimane, randomizzato, in doppio cieco con Zerit (40 mg due volte al giorno) in combinazione con lamivudina (150 mg due volte al giorno) pi� efavirenz (600 mg una volta al giorno), in 391 pazienti non precedentemente trattati con una conta mediana delle cellule CD4 di 272 cell/mm3 (intervallo da 61 a 1.215 cellule/mm3) e una mediana dell'HIV-1 RNA plasmatico di 4,80 log10 copie/ml (intervallo da 2,6 a 5,9 log10 copie/ml) al basale.
I pazienti erano principalmente maschi (70%) e non bianchi (58%) con un'et� mediana di 33 anni (intervallo da 18 a 68 anni). Lo studio AI455.096 � stato uno studio di 48 settimane, randomizzato, in doppio cieco con Zerit (40 mg due volte al giorno) in combinazione con lamivudina (150 mg due volte al giorno) pi� efavirenz (600 mg una volta al giorno), in 76 pazienti non precedentemente trattati con una conta mediana delle cellule CD4 di 261cell/mm3 (intervallo da 63 a 962 cellule/mm3) e una mediana dell'HIV-1 RNA plasmatico di 4,63 log10 copie/ml (intervallo da 3,0 a 5,9 log10 copie/ml) al basale.
I 22 pazienti erano principalmente maschi (76%) e bianchi (66%) con un'et� mediana di 34 anni (intervallo da 22 a 67 anni) I risultati dell'AI455.099 e dell'AI455.096 sono mostrati nella tabella sottostante: Studio Percentuale di pazienti con HIV RNA < 400 copie/ml Risposta al trattamento (%)a Percentuale di pazienti con HIV RNA < 50 copie/ml Risposta al trattamento (%)a Modificazioni medie dell'HIVRNA rispetto al basale (log10 copie/ml) Modificazioni medie dei CD4 rispetto al basale (cell/mm3) AI455.099 (48 settimane)b Zerit + lamivudina + efavirenz (n = 391) 73 55 -2,83 +182 AI455.096 (48 settimane)b Zerit + lamivudina + efavirenz (n = 76) 66 38 -2,64 +195 a Percentuale di pazienti con HIV RNA < 400 copie/ml o < 50 copie/ml e che non rientrano in alcun criterio che definisca un insuccesso terapeutico inclusa l'evenienza di una nuova diagnosi che definisca AIDS. b Questi studi sono stati disegnati per confrontare le due formulazioni di Zerit.
Vengono presentati solo i dati relativi alla formulazione commercializzata. Negli adolescenti, nei bambini e nella prima infanzia, l'uso della stavudina � supportato dall'evidenza di studi adeguati e ben controllati negli adulti con l'aggiunta di dati farmacocinetici e di sicurezza nei pazienti pediatrici (vedere anche sezioni 4.8 e 5.2).

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Adulti Assorbimento: la biodisponibilit� assoluta � 86�18%.
Dopo somministrazione di dosi multiple orali di 0,5.0,67 mg/kg, � stato rilevato un valore di Cmax di 810�175 ng/ml.
Cmax e AUC sono risultate aumentate proporzionalmente alle dosi comprese nei limiti 0,0625.0,75 mg/kg (endovena) e 0,033.4,0 mg/kg (per os).
In 8 pazienti trattati con 40 mg due volte al giorno a stomaco vuoto, l'AUC allo steady-state � stato 1284�227 ng⊕h/ml (18%) (media � DS [% CV]), la Cmax � stata 536�146 ng/ml (27%), la Cmin � stata 9�8 ng/ml (89%).
Uno studio in pazienti asintomatici ha dimostrato che l�esposizione sistemica � simile mentre Cmax � minore e Tmax � prolungato quando la stavudina � somministrata con un pasto standard ad alto contenuto di grassi, rispetto alla condizione a digiuno.
Il significato clinico di ci� non � noto. Distribuzione: allo stato stazionario il volume di distribuzione apparente � 46�21 l.
Non � stato possibile individuare la stavudina nel liquido cerebrospinale prima di 2 ore dalla somministrazione orale.
Quattro ore dopo la somministrazione il rapporto liquido cerebrospinale/plasma � risultato 0,39�0,06.
Nessun significativo accumulo di stavudina � stato osservato dopo somministrazione ripetuta ogni 6, 8 o 12 ore. Il legame della stavudina alle proteine sieriche � risultato trascurabile in un intervallo di concentrazione da 0,01 a 11,4 μg/ml.
La stavudina si distribuisce egualmente tra globuli rossi e plasma. Metabolismo: il metabolismo della stavudina non � stato ancora chiarito nell'uomo.
Studi condotti sulle scimmie indicano che circa il 50% viene escreto immodificato nelle urine, la maggior parte del rimanente viene idrolizzata a timina e zucchero. Eliminazione: l'emivita terminale di eliminazione � di 1,3�0,2 ore dopo dose singola, e 1,4�0,2 ore dopo dosi multiple ed � dose indipendente.
In vitro, la stavudina trifosfato ha un'emivita intracellulare 23 di 3,5 ore nelle cellule-T CEM (una linea cellulare T-linfoblastoide umana) e nelle cellule mononucleate del sangue periferico, che giustifica la somministrazione due volte al giorno. La clearance totale della stavudina � di 594�164 ml/min e la clearance renale � di 237�98 ml/min, dimostrando che c'� una secrezione attiva tubulare in aggiunta alla filtrazione glomerulare.
Dopo somministrazione endovenosa, il 42�7% della dose viene escreta immodificata nell'urina.
I corrispondenti valori dopo somministrazione orale singola e multipla sono rispettivamente 34�5% e 40�12%.
Il rimanente 60% del farmaco � probabilmente eliminato per via metabolica endogena.
L'emivita della stavudina � di circa 2 ore. La farmacocinetica della stavudina � risultata tempo indipendente, dato che il rapporto tra AUC(ss) allo stato stazionario e l'AUC(0-t) dopo la prima dose � risultato circa uguale a 1.
La variazione intra- ed interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche della stavudina dopo somministrazione orale � bassa, circa 15% e 25% rispettivamente. Popolazioni speciali Adolescenti, bambini e prima infanzia: .
l�esposizione totale alla stavudina era comparabile tra adolescenti, bambini e neonati di et� maggiore o uguale a 14 giorni che avevano ricevuto una dose di 2 mg/kg/die e adulti che avevano ricevuto una dose di 1 mg/kg/die.
La clearance orale apparente � stata approssimativamente di 14 ml/min/kg per i bambini di et� compresa tra 5 settimane e 15 anni, 12 ml/min/kg per i bambini di et� compresa tra 14 a 28 giorni e 5 ml/min/kg per i bambini nel giorno della nascita.
Da due a tre ore dopo la somministrazione, il rapporto CSF/plasma della stavudina variava dal 16% al 125% (con una media del 59% �35%). Insufficienza renale: la clearance della stavudina diminuisce con la diminuzione della clearance della creatinina; perci� si raccomanda di aggiustare il dosaggio di Zerit nei pazienti con ridotta funzionalit� renale (vedere sezione 4.2). Insufficienza epatica: la farmacocinetica della stavudina nei pazienti con insufficienza epatica � risultata simile a quella dei pazienti con normale funzionalit� epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Dati sugli animali hanno mostrato tossicit� embrio-fetale a livelli molto elevati di esposizione.
Uno studio ex vivo che usa un modello di placenta umana, ha dimostrato che la stavudina raggiunge la circolazione fetale per semplice diffusione.
Uno studio sui ratti ha anche dimostrato il passaggio della stavudina attraverso la placenta, con una concentrazione nei tessuti fetali approssimativamente del 50% della concentrazione plasmatica materna. Stavudina si � dimostrata genotossica in test in vitro su linfociti umani con attivit� fosforilante (in cui non era stato identificato il livello di non effetto), in fibroblasti di topo ed in un test in vivo per le aberrazioni cromosomiali.
Effetti simili sono stati osservati con altri analoghi nucleosidici. A dosaggi estremamente alti, la stavudina si � dimostrata carcinogenica nei topi (tumori epatici) e nei ratti (tumori epatici: colangiocellulare, epatocellulare, misto epatocolangiocellulare, e/o vascolare; e carcinomi della vescica urinaria).
Non � stata osservata alcuna carcinogenicit� a dosi di 400 mg/kg/die nei topi e di 600 mg/kg/die nei ratti, corrispondenti a dosi rispettivamente di circa 39 e 168 volte l'esposizione attesa nell'uomo, il che suggerisce un potenziale carcinogenico della stavudina insignificante nella terapia clinica.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Sodio amido glicolato 24 Involucro della capsula: Gelatina Ferro ossido colorante (E172) Silicio diossido Sodio laurilsolfato Titanio diossido (E171) Gli involucri delle capsule sono marchiati con inchiostro nero edibile contenente: Shellac Glicole propilenico Acqua depurata Potassio idrossido Ferro ossido (E172)

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 30 �C.
Conservare nella confezione originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flacone di polietilene ad alta densit� (HDPE) con tappo a vite a prova di bambino (60 capsule rigide per flacone), o blister di aclar/alluminio con 14 capsule rigide ciascuno e 4 blister (56 capsule rigide) per confezione.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/96/009/003 - 004

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

25 Data della prima autorizzazione: 8 maggio 1996 Data dell'ultimo rinnovo: 8 giugno 2001

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

{mese anno} I

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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