Zestoretic cpr
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ZESTORETIC

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa contiene: Principi attivi: lisinopril diidrato 21,8 mg (pari a 20 mg di lisinopril anidro), idroclorotiazide 12,5 mg.
Per gli eccipienti vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Zestoretic � indicato per il trattamento dell'ipertensione essenziale in pazienti per i quali � appropriata una terapia di associazione.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Ipertensione essenziale Il dosaggio usuale � di una compressa somministrata una volta al giorno.
Come per altri farmaci somministrati una volta al giorno Zestoretic deve essere assunto circa alla stessa ora.
In generale se l�effetto terapeutico desiderato non venga otte nuto entro 2.4 settimane il dosaggio pu� essere aumentato a 2 compresse somministrate in una singola dose giornaliera.
Dosaggio nell'insufficienza renale I tiazidici possono risultare diuretici inappropriati per l'uso inpazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiori (cio� in presenza di insufficienza renale moderata o grave).
Zestoretic non si deve utilizzare come terapia iniziale in pazienti con insufficienza renale.
In pazienti con clearance della creatinina >30 e <80 ml/min Zestoretic deve essere utilizzato solo dopo titolazione delle singole componenti.
Quando impiegato da solo, la dose iniziale di lisinopril raccomandata nell'insufficienza renale lieve � di 5.10 mg.
Terapia diuretica precedente Dopo la dose iniziale di Zestoretic si pu� avere ipotensione sintomatica; ci� � pi� probabile che accada in pazienti ipovolemici e/o sodio depleti in conseguenza di una precedente terapia diuretica.
La terapia diuretica deve essere sospesa per 2.3 giorni prima di iniziare la terapia con Zestoretic.
Se ci� non fosse possibile, il trattamento deve essere iniziato con lisinopril da solo, alla dose di 5 mg.
Bambini: non � stata stabilita la sicurezza e l'efficacia di Zestoretic nei bambini.
Uso negli anziani: Negli studi clinici l�efficacia e la tollerabilit� del lisinopril e dell�idroclorotiazide somministrate insieme erano simili sia negli anziani che nei pazienti ipertesi giovani.
Lisinopril, entro un range di dosaggio giornaliero di 20-80 mg, � stato egualmente efficace nei pazienti ipertesi anziani (65 anni o pi�) e in quelli non anziani.
In pazienti ipertesi anziani la monoterapia con lisinopril � stata efficace nel ridurre la pressione arteriosa diastolica come quella con idroclorotiazide o atenololo.
Negli studi clinici, l'et� non ha influenzato la tollerabilit� di lisinopril.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Anuria.
Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Storia di angioedema correlato ad un trattamento precedente con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e in pazienti con angioedema ereditario o idiopatico.
Ipersensibilit� ad altri farmaci sulfamidico-derivati.
Gravidanza e allattamento (vedere 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Ipotensione e squilibrio idro/elettrolitico Come con tutte le terapie antipertensive, in alcuni pazienti pu� verificarsi ipotensione sintomatica.
Questo � stato osservato raramente in pazienti con ipertensione non complicata, ma � pi� probabile in presenza di squilibrio idrico o elettrolitico, ad es.
riduzione della volemia, iponatriemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesemia o ipokaliemia, alterazioni che possono verificarsi a causa di una precedente terapia diuretica, per restrizione salina nella dieta, per dialisi o durante episodi intercorrenti di diarrea o vomito.
In tali pazienti si devono effettuare controlli periodici degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati.
In pazienti a rischio di ipotensione sintomatica, l�inizio della terapia e l�adattamento della dose devono essere attentamente monitorati.
Particolare considerazione deve essere posta quando la terapia � somministrata a pazienti con cardiopatia o cerebropatia ischemica, dato che un'eccessiva caduta della pressione arteriosa potrebbe provocare un infarto miocardico o un evento cerebrovascolare.
Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in clinostatismo e, se necessario, infuso con soluzione fisiologica per via endovenosa.
Una risposta ipotensiva transitoria non costituisce una controindicazione ad ulteriori dosi di farmaco.
Con il ripristino di un volume ematico efficace e della pressione arteriosa si pu� ristabilire la terapia ad un dosaggio ridotto; altrimenti � possibile usare singolarmente l'uno o l'altro componente dell'associazione.
Compromissione della funzione renale I tiazidici possono non essere i diuretici appropriati nel trattamento di pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o meno (cio� in presenza di insufficienza renale moderata o grave).
Zestoretic non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min) finch� la titolazione dei singoli componenti non abbia prima dimostrato la necessit� dei dosaggi presenti nella compressa dell'associazione.
In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteriarenale in monorene, sono stati osservati, con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), incrementi dell'azotemia e della creatininemia di solito reversibili dopo la sospensione della terapia.
Questo � vero soprattutto in pazienti con insufficienza renale.
Qualora sia presente anche ipertensione renovascolare, vi � un aumentato rischio di insorgenza di grave ipotensione e di insufficienza renale.
In questi pazienti il trattamento dovrebbe essere iniziato sotto stretto controllo medico a basse dosi e dopo adeguata titolazione della dose.
Poich� il trattamento condiuretico pu� contribuire a ll�instaurarsi di quanto sopra, la funzione renale dovrebbe essere attentamente monitorata durante le prime 4 settimane di terapia con Zestoretic.
Alcuni pazienti ipertesi senza apparenti malattie renali di tipo vascolare hanno sviluppato aumenti solitamente lievi e transitori dell�azotemia e de lla creatininemia quando lisinopril � stato somministrato in concomitanza ad un diuretico.
Qualora si verificasse tale condizione in corso di terapia con Zestoretic l'associazione deve ssere sospesa.
Il ripristino della terapia � possibile a dosaggio ridotto oppure entrambi i componenti possono essere usati appropriatamente da soli.
In pazienti con grave insufficienza cardiaca la cui funzione renale pu� dipendere dal sistema renina- angiotensina-aldosterone il trattamento con ACE-Inibitori pu� essere associato ad oliguria e/o azotemia progressiva e, raramente, a insufficienza renale acuta e/o morte.
In questi pazienti, il trattamento con ACE-Inibitori deve essere introdotto con particolare cautela.
Epatopatia I tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con funzione epatica compromessa o un'epatopatia progressiva, in quanto minime alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono precipitare in coma epatico.
Chirurgia/anestesia In pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore o durante anestesia con agenti che producono ipotensione, lisinopril pu� bloccare la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina.
Qualora si verifichi ipotensione attribuibile a tale meccanismo, questa pu� essere corretta mediante espansione della volemia.
Effetti metabolici ed endocrini La terapia tiazidica pu� alterare la tolleranza al glucosio; pu� quindi rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio degli agenti antidiabetici, compresa l'insulina (vedere 4.5).
I tiazidici possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e causare aumenti lievi ed intermittenti della calcemia.
Un'ipercalcemia marcata pu� svelare un iperparatiroidismo asintomatico.
La terapia tiazidica deve essere sospesa prima che vengano effettuati i test di funzionalit� paratiroidea.
Aumenti dei livelli di colesterolo e dei trigliceridi sono stati associati alla terapia diuretica con tiazidici.
In alcuni pazienti il trattamento con tiazidici pu� precipitare un'iperuricemia e/o gotta.
Lisinopril pu�, tuttavia, indurre un aumento dell'acido urico nelle urine e di conseguenza attenuare l'effetto iperuricemico dell'idroclorotiazide.
Ipersensibilit�/ angioedema Angioedema del viso, delle estremit�, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe � stato riscontrato raramente in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso lisinopril.
Ci� pu� avvenire in un qualunque momento durante la terapia.
In tali casi, la somministrazione di lisinopril deve essere interrotta prontamente e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa remissione dei sintomi prima di dimettere il paziente.
Anche in quei casi in cui il gonfiore interessasse unicamente la lingua senza distress respiratorio, i pazienti devono essere osservati per un periodo prolungato poich� il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.
Molto raramente sono state riportati eventi fatali dovuti ad angioedema associato a edema della laringe o della lingua.
Nei pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe pu� verificarsi ostruzione delle vie aeree, specialmente nei soggetti con precedenti di interventi chirurgici alle vie aeree.
In questi casi deve essere prontamente somministrata una terapia d�emergenza.
Ci� pu� includere la somministrazione di adrenalina e/o misure per il mantenimento della perviet� delle vie aeree.
Il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione medica fino a completa e persistente risoluzione dei sintomi.
Gli inibitori dell�enzim a di conversione (ACE inibitori) causano angioedema con maggior frequenza nei pazienti neri rispetto a quelli non neri.
Pazienti con storia di angioedema non correlato a terapia con ACE-inibitori possono essere a rischio aumentato di angioedema durante assunzione di un ACE-inibitore (vedere 4.3).
In pazienti che assumono tiazidici, possono verificarsi reazioni di sensibilit� con o senza anamnesi positiva per gli episodi allergici o asma bronchiale.
Con l'uso di tiazidici � stata riportata esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.
Razza Gli inibitori dell�enzim a di conversione (ACE inibitori) causano angioedema con maggior frequenza nei pazienti neri rispetto a quelli non neri.
Desensibilizzazione Pazienti che hanno ricevuto ACE-inibitori durante un trattamento desensibilizzante (es.
hymenoptera venom) hanno sofferto di reazioni anafilattoidi.
Negli stessi pazienti queste reazioni sono state evitate quando l'ACE inibitore era stato temporaneamente sospeso, ma sono ricomparse dopo che il farmaco era stato inavvertitamente risomministrato.
Pazienti emodializzati L�uso di Zestoretic non � indicato nei pazienti che richiedono dialisi per insufficienza renale.
Sono state segnalate reazioni anafilattotidi in pazienti soggetti a certe procedure emodialitiche (es.
con membrane ad alto flusso AN 69 e durante aferesi delle lipoproteine a bassa densit� eseguite con colonne di destran-solfato) trattati in concomitanza con ACE inibitori.
Per questi pazienti deve essere considerata la possibilit� di utilizzare differenti tipi di membrana da dialisi o differenti tipi di agenti antipertensivi.
Tosse Con l'uso di ACE-inibitori � stata riportata tosse.
Questa � caratteristicamente non produttiva, persistente e si risolve con l'interruzione della terapia.
La tosse indotta dagli ACE-inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse.
Neutropenia e agranulocitosi Con altri inibitori dell'enzima di conversione sonostate segnalate agranulocitosi ed altre alterazioni della crasi ematica pi� frequentemente in soggetti con compromissione renale, specie se accompagnate da una collagenopatia e in quelli in terapia con immunosoppressori.
I dati dai trial clinici non sono sufficienti ad escludere che il lisinopril non causi agranulocitosi.
Nell'esperienza post-marketing sono stati riportati rari casi di leucopenia/neutropenia e di depressione del midollo osseo, nei quali una relazione causale con il lisinopril non pu� essere esclusa.
Nei pazienti con patologie del collageno vascolare e malattie renali deve essere preso in considerazione un periodico monitoraggio della conta dei globuli bianchi e i pazienti stessi devono essere avvertiti di segnalare immediatamente qualsiasi indicazione di infezione che pu� essere segno di neutropenia.
Stenosi aortica/cardiomiopatia ipertrofica.
Gli ACE-Inibitori devono essere utilizzati con estrema cautela.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Potassio sierico La deplezione di potassio indotta dai diuretici tiazidici viene in genere attenuata dall'effetto risparmiatore di potassio del lisinopril.
L'uso di integratori di potassio,agenti risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, pu� condurre ad un significativo aumento del potassio sierico, specie in pazienti con funzione renale compromessa.
Se l'impiego concomitante di Zestoretic e di qualsiasi di questi agenti � ritenuto appropriato, essi debbono essere utilizzati con cautela e con frequenti controlli del potassio sierico.
Litio Il litio generalmente non deve essere somministrato con i diuretici o con gli ACE inibitori.
Gli agenti diuretici e gli ACE-inibitori riducono la clearance renale del litio, comportandone un rischio elevato di tossicit�.
Prima di usare prodotti contenenti litio, consultare i relativi Riassunti delle caratteristiche del prodotto.
Altri farmaci L'indometacina pu� diminuire l'efficacia antipertensiva del lisinopril e dell'idroclorotiazide somministrati contemporaneamente.
In alcuni pazienti con funzionalit� renale compromessa, trattati con FANS, la somministrazione contemporanea di lisinopril pu� comportare un�ulteriore riduzione della funzionalit� renale.
I tiazidici possono aumentare la sensibilita' alla tubocurarina.
Allopurinolo, agenti citostatici e immunosoppressivi se somministrati insieme ad ACE-inibitori possono aumentare il rischio di leucopenia.
Interazioni farmacologiche potenziali Altri agenti antipertensivi: possono aversi effetti additivi.
Quando somministrati insieme, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici: Alcool - Barbiturici - Narcotici: pu� verificarsi un potenziamento del calo pressorio in ortostatismo.
Farmaci antidiabetici (agenti orali e insulina): pu� essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di farmaci antidiabetici.
Corticosteroidi, ACTH: intensificata deplezione elettrolitica specialmente ipopotassiemia.
Amine pressorie (ad es.
adrenalina): � possibile una diminuita risposta alle amine pressorie, ma non tale da precluderne l'uso.
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): in alcuni pazienti la somministrazione di FANS pu� diminuire l'effetto diuretico, natriuretico ed antipertensivo dei diuretici.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Zestoretic � controindicato in gravidanza e durante l'allattamento.
Qualora si accerti una gravidanza in atto, la somministrazione di lisinopril deve essere interrotta appena possibile a meno che non sia considerata un trattamento salvavita per la madre.
Gli ACE inibitori possono causare morbilit� e mortalit� fetale e neonatale se somministrati a donne durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.
L�uso di ACE-inibitori durante tale periodo � stato associato a danno fetale e neonatale comprendente ipotensione, insufficienza renale, iperpotassiemia e/o ipoplasia cranica del neonato.
Si � verificata oligodramniosi materna, che presumibilmente rappresenta una diminuita funzione renale a carico del feto e che pu� dare luogo a contrattura degli arti, deformazioni cranio-facciali e sviluppo polmonare ipoplastico.
Queste reazioni avverse per l�embr ione ed il feto non sembrano aver luogo da esposizione agli ACE inibitori limitata al primo trimestre.
L�uso continuativo di diuretici in donne gravide altrimenti sane non � raccomandato ed espone la madre ed il feto ad un rischio non necessario tra cui ittero neonatale, trombocitopenia ed inoltre sono possibili anche altre reazioni avverse che sono state riscontrate negli adulti.
Se lisinopril viene usato durante la gravidanza, le pazienti devono essere informate dei potenziali rischi per il feto.
In quei rari casi in cui l�uso durante la grav idanza sia ritenuto essenziale, devono essere effettuate ecografie seriate per verificare le condizioni intra-amniotiche.
Nel caso in cui si riscontri oligodramniosi, lisinopril deve essere sospeso a meno che non venga considerato salvavita per la madre.
Medici e pazienti debbono essere consci tuttavia che l�oligodramniosi pu� anche risultare evidente solo dopo che si � instaurato un danno irreversibile per il feto.
I neonati le cui madri hanno assunto lisinopril, devono essere strettamente osservati per ci� che riguarda ipotensione, oliguria ed iperkaliemia.
Lisinopril, che attraversa la placenta, � stato rimosso dal circolo neonatale per mezzo di dialisi intraperitoneale con qualche beneficio clinico e teoricamente pu� essere rimosso tramite plasmaferesi.
Non vi � esperienza di rimozione dell�idroclorotiazide, che attraversa la placenta, dalla circolazione neonatale.
Allattamento Non � noto se lisinopril venga secreto nel latte materno; i tiazidici comunque passano nel latte materno.
A causa delle possibili gravi reazioni provocate da idroclorotiazide nei bimbi allattati al seno, si deve decidere se sia pi� opportuno sospendere l�allattamento o Zestoretic, tenendo in considerazione l�importanza del farmaco per la madre.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Il prodotto non interferisce sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Zestoretic � generalmente ben tollerato.
Negli studi clinici, gli effetti indesiderati sono stati in genere di natura lieve e transitoria; nella maggior parte dei casi non � stato necessario interrompere la terapia.
Gli effetti indesiderati che sono stati osservati sono stati limitati a quelli riferiti precedentemente con lisinopril o idroclorotiazide.
Uno degli effetti indesiderati di pi� frequente riscontro clinico � stato il capogiro che in genere ha risposto alla riduzione del dosaggio e raramente ha reso necessaria l'interruzione della terapia.
Altri effetti indesiderati meno frequenti sono stati: - cefalea, tosse secca, faticabilit� e ipotensione inclusa l'ipotensione ortostatica.
Ancora meno comuni sono stati: - diarrea, nausea, vomito, bocca secca, rash, gotta, palpitazioni, disturbi toracici, crampi muscolari e debolezza, parestesia, astenia, impotenza, insufficienza renale acuta e sincope.
Ipersensibilit� - angioedema Raramente � stato riferito angioedema del volto, delle estremit�, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere sezione 4.4).
In casi molto rari, � stato segnalato angioedema intestinale.
E' stato riportato un quadro sintomatologicoche pu� includere uno o pi� dei seguenti sintomi: febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, positivit� per anticorpi antinucleo, elevata velocit� di eritrosedimentazione, eosinofilia e leucocitosi.
Si possono verificare rash, fotosensibilit� o altre manifestazioni dermatologiche.
Parametri clinici di laboratorio Raramente si sono verificate alterazioni dei parametri di laboratorio clinicamente importanti.
Occasionalmente sono state osservate iperglicemia, iperuricemia, iperkaliemia o ipokaliemia.
Incrementi dell'azotemia e della creatininemia in genere lievi e transitori sono stati rilevati in pazienti senza segni di danno renale pre-esistente.
Se tali aumenti persistono essi sono di solito reversibili dopo la sospensione di Zestoretic.
E� stata osservata depressione midollare, mani festatasi come anemia e/o trombocitopenia e/o leucopenia.
Frequentemente in pazienti ipertesi trattati con Zestoretic sono state riferite lievi diminuzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito, ma raramentesono state di importanza clinica a meno che non coesistesse un'altra causa di anemia.
Raramente si sono avuti innalzamenti degli enzimi epatici e/o della bilirubina sierica, ma una relazione causale con Zestoretic non � stata stabilita.
Altri effetti indesiderati che sono stati riportati con i componenti e che possono essere potenziali effetti indesiderati di Zestoretic sono: IDROCLOROTIAZIDE Anoressia, irritazione gastrica, stipsi, ittero (ittero colostatico intraepatico), pancreatite, scialoadenite, vertigine, xantopsia, leucopenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, porpora, fotosensibilit�, febbre, orticaria, angioite necrotizzante (vasculite), vasculite cutanea, esantema, difficolt� respiratoria inclusa polmonite ed edema polmonare, reazioni anafilattiche, iperglicemia, glicosuria, iperuricemia, squilibri elettrolitici incluso iponatriemia, ipomagnesiemia, spasmo muscolare, agitazione, transitorio offuscamento della visione, disfunzione renale e nefrite interstiziale.
In rarissimi casi pu� insorgere sindrome di Stevens-Johnson.
In casi isolati: alcalosi ipocloremica, ipercalcemia, quest'ultima che rende necessari accertamenti diagnostici per evidenziare un possibile iperparatiroidismo.
Sono possibili aritmie cardiache e ipotensione ortostatica, eventualmente potenziata da alcool, barbiturici, ipnotici e sedativi.
LISINOPRIL Infarto miocardico o evento cerebrovascolare forse secondari ad un'eccessiva ipotensione in pazienti a rischio elevato, tachicardia, dolore addominale e indigestione, alterazioni dell'umore, confusione mentale e vertigini; come con altri ACE inibitori sono state riscontrate alterazioni del gusto e disordini del sonno; broncospasmo, rinite, sinusite, alopecia, orticaria, diaforesi, prurito, psoriasi e gravi alterazioni cutanee incluso pemfigo, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme; iponatremia, uremia, oliguria/anuria, disfunzione renale, insufficienza renale acuta, pancreatite, epatite (epatocellulare o colostatica) e ittero.
Molto raramente, � stato riportato che in alcuni pazienti lo sviluppo di epatite come effetto indesiderabile � progredito sino al manifestarsi di insufficienza epatica.
I pazienti che ricevono Zestoretic e che sviluppano ittero o un marcato innalzamento degli enzimi epatici devono interrompere Zestoretic e ricevere un appropriato trattamento medico.
Raramente � stata riportata anemia emolitica.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono disponibili informazioni specifiche riguardo il trattamento di un sovradosaggio di Zestoretic.
Il trattamento � sintomatico e di supporto.
La terapia con Zestoretic deve essere interrotta ed il paziente tenuto sotto stretta osservazione.
Le misure terapeutiche dipendono dalla natura e dalla gravit� dei sintomi.
Dovrebbero essere adottate misure per prevenire l�assorbimento e per accelerare l�eliminazione del farmaco.
LISINOPRIL Gli effetti pi� rilevanti da sovradosaggio sono l'ipotensione, le alterazioni del quadro elettrolitico e l�insufficienza renale.
In caso di ipotensione grave il paziente deve essere posto in posizione da shock e deve essere somministrata rapidamente soluzione fisiologica per infusione endovenosa.
Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina possono essere rimossi dalla circolazione con emodialisi.
Evitare l'impiego di membrane da dialisiin poliacrilonitrile ad alto flusso.
Gli elettroliti sierici e la creatinina vanno monitorati frequentemente.
IDROCLOROTIAZIDE I segni e sintomi pi� comunemente osservati sono quelli causati dalla deplezione degli elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e dalla disidratazione quale risultato di un'eccessiva diuresi.
Se � stata somministrata anche digitale, l'ipokaliemia pu� accentuare le aritmie cardiache.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitori, associazioni.
Codice ATC: C09BA03 Zestoretic � l�associazione a dosi fisse di lisinopril un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) ed idroclorotiazide, un diuretico tiazidico.
Entrambi i componenenti hanno meccanismi d�azione complementari ed esercitano un effetto antiipertensivo additivo.
Quando associato ad altri agenti antitipertensivi, si pu� verificare un�ulteriore diminuzione della pressione arteriosa.
Lisinopril � un inibitore della peptidil dipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I in angiotensina II peptide vasocostrittore.
L'angiotensina II stimola anche la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenalica.
L'inibizione dell'ACE d� luogo a una riduzionedelle concentrazioni di angiotensina II con conseguente diminuzione di attivit� vasopressoria e secrezione di aldosterone.
Quest'ultima riduzione pu� causare un innalzamento della concentrazione del potassio sierico.
Bench� il meccanismo attraverso cui il lisinopril riduce la pressione arteriosa sembra essere soprattutto la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, lisinopril risulta essere efficace anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina.
L'ACE � identico alla chininasi II, un enzima che degrada la bradichinina; rimane ancora da chiarire se un aumento dei livelli di bradichinina, un potente vasodilatatore, abbia un ruolo nell�effetto terape utico di lisinopril.
L'idroclorotiazide � un agente diuretico ed antipertensivo.
Esercita la sua azione antipertensiva sul meccanismo di riassorbimento elettrolitico del tubulo renale distale ed aumenta in misura equivalente l�escrezione di cloruri e di sodio.
La natriuresi pu� essere accompagnata da perdita di potassio e di bicarbonati.
Il meccanismo dell�effe tto anti ipertensivo dei diuretici tiazidici non � noto.
I tiazidici di solito non influenzano la pressione arteriosa normale.
La somministrazione concomitante di altri farmaci antiipertensivi d� luogo ad una riduzione pressoria additiva.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La somministrazione concomitante di lisinopril e idroclorotiazide ha effetti scarsi o nulli sulla biodisponibilit� di entrambi i farmaci.
L�associazione precostituit a � bioequivalente ai due farmaci somministrati contemporaneamente.
LISINOPRIL Dopo somministrazione orale di lisinopril il picco delle concentrazioni plasmatiche si osserva entro circa 7 ore.
Dopo dosi multiple, lisinopril mostra un� emivita di accumulo di 12,6 ore.
La riduzione delle concentrazioni sieriche mostra una fase terminale prolungata che non contribuisce all'accumulo del farmaco.
Questa faseterminale probabilmente rappresenta il legame saturabile a livello dell'ACE e non � proporzionale alla dose.
Lisinopril non sembra essere legato ad altre proteine plasmatiche.
Una funzione renale alterata riduce l'eliminazione del lisinopril, riduzione che diventa clinicamente importante solo se la velocit� di filtrazione glomerulare � <30 ml/min.
I pazienti anziani hanno sia livelli ematici che valori di AUC pi� elevati dei pazienti giovani.
Lisinopril pu� essere rimosso tramite dialisi.
Sulla base del recupero urinario, il grado di assorbimento del lisinopril � di circa il 25%, con una variabilit� interpaziente (6.60%) a tutte le dosi testate (5.80 mg).
Lisinopril non viene metabolizzato e viene escreto completamente immodificato per via renale.
L'assorbimento di lisinopril non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.
Studi sui ratti indicano che lisinopril attraversa scarsamente la barriera ematoencefalica.
IDROCLOROTIAZIDE Con il monitoraggio dei livelli plasmatici per almeno 24 ore, si � osservato che l'emivita plasmatica variava in un range di 5,6.14,8 ore.
Almeno il 61% della dose orale viene eliminata immodificata entro 24 ore.
Dopo somministrazione orale di idroclorotiazide l�effetto diuretico inizia entro 2 ore, raggiunge il picco in circa 4 ore e dura da 6 a 12 ore.
L'idroclorotiazide attraversa labarriera placentare ma non quella ematoencefalica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

LISINOPRIL La sicurezza del lisinopril � stata studiata esaurientemente negli animali da laboratorio.
La DL50 orale di lisinopril era superiore ai 20 g/kg in topi e ratti.
Sembra che la tossicit� del lisinopril in ratti e cani sia correlata principalmente ad una esasperazione degli effetti farmacologici.
C'era un ampio divario fra la dose terapeutica per l'uomo e le dosi tossiche per gli animali.
Il rapporto della dose non tossica per i cani (5 mg/kg/die) rispetto a quella raccomandata per l'uomo di 40 mg/die era in questa specie sensibile 6 volte maggiore.
Nell'uomo, con una dose di 40 mg/die, si raggiungeva una concentrazione plasmatica massima di 468 ng/ml, notevolmente inferiore agli 11.370 ng/ml del livello plasmatico determinato da una dose nefrotossica nei cani.
I principali segni di tossicit� nei cani erano correlati alle alterazioni della funzione renale (concentrazioni elevate di azotemia e creatininemia), talvolta associate a degenerazione dei tubuli renali.
Quest'ultima non � stata osservata nei ratti,anche se sono stati rilevati aumenti dell'azotemia.
Queste modificazioni della funzione renale rappresentano probabilmente variazioni pre-renali dell'azotemia farmaco-indotta correlata all'attivit�farmacologica del lisinopril.
Un apporto salino supplementare migliora o previene la tossicit� del lisinopril nei ratti cos� come nei cani, ad ulteriore sostegno dell'ipotesi di una tossicit� basata sul meccanismo di azione.
Carcinogenesi, mutagenesi e studi sulla fertilit� Non sono stati evidenziati effetti oncogenici quando lisinopril � stato somministrato per 105 settimane a ratti maschi e femmine a dosaggi fino a 90 mg/kg/die (circa 110 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo).
Lisinopril � stato anche somministrato per 92 settimane a topi (maschi e femmine) a dosi fino a 135 mg/kg/die (circa 170 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo) e non ha mostrato alcun segno di carcinogenicit�.
Lisinopril non ha mostrato propriet� mutagene nel test mutageno microbico di Ames con o senza attivazione metabolica.
E' risultato negativo in un'analisi di mutazione precoce che utilizza cellule di polmone di criceto cinese.
Lisinopril non ha prodotto rotture del filamento singolo del DNA in un'analisi in vitro di eluzione alcalina in epatociti di ratto.
Il lisinopril non ha prodotto, inoltre, aumento delle aberrazioni cromosomiche in un test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese e in uno studio in vivo sul midollo osseo di topo.
Non si sono verificati effetti avversi sulla capacit� riproduttiva in maschi e femmine di ratti trattati con dosi di lisinopril fino a 300 mg/kg/die.
Teratogenesi Lisinopril non si � dimostrato teratogeno nel topo trattato con dosi fino a 1000 mg/kg/die (1250 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo) dal 6� al 15� giorno di gestazione.
Non si � verificato un aumento di riassorbimenti fetali con dosi inferiori a 100 mg/kg; a dosi di 1000 mg/kg ci� � stato prevenuto da un apporto supplementare di sale.
Non si � verificata fetotossicit� o teratogenicit� in ratti trattati con dosi di lisinopril fino a 300 mg/kg/die (375 volte la dose massima raccomandata) dal 6� al 17� giorno di gestazione.
In ratti che avevano ricevuto lisinopril dal 15� giorno di gestazione fino ad oltre il 21� giorno post- partum, si � verificato un aumento dell'incidenzadelle morti dei nati fra il 2� e il 7� giorno post- partum.
Inoltre il 21� giorno post-partum il peso medio corporeo dei nati risult� inferiore.
Con un apporto supplementare di sale alla madre non si � verificato n� l'aumento delle morti n� una diminuzione ponderale nei nati.
Nei conigli, lisinopril non ha mostrato teratogenicit� quando somministrato durante l'intero periodo organogenetico a dosaggi fino a 1 mg/kg/die in presenza di un apporto supplementare di sale.
Quest'ultimo � stato usato per eliminare gli effettitossici nella madre e consentire una valutazione del potenziale teratogeno al pi� alto livello di dosaggio possibile.
Si � osservato che il coniglio � estremamente sensibile agli inibitori dell'enzimadi conversione (captopril ed enalapril) mostrando effetti materno e feto-tossici a livelli di dosaggio uguali o inferiori a quelli terapeutici raccomandati per l'uomo.
Nei conigli la fetotossicit� si � verificata con un aumento di incidenza di riassorbimento fetale a dosi di 1 mg/kg/die di lisinopril e con un aumento di incidenza di ossificazione incompleta alla pi� bassa dose testata (0,1 mg/kg/die).
Una singola dose di 15 mg/kg/die di lisinopril somministrata per via endovenosa a femmine gravide di coniglio durante il 16�, 21� e 26� giorno di gestazione provoc� dall'88 al 100% di morti fetali.
IDROCLOROTIAZIDE In studi di tossicologia acuta e cronica � stato osservato che l'idroclorotiazide presenta una tossicit� relativamente bassa.
In studi di tossicologia animale acuta la DL 50 nei topi � stata maggiore di 10 g/kg in sospensione per os.
I cani tollerarono almeno 2 g/kg per os senza segni di tossicit�.
L'idroclorotiazide � stato somministrato in ratti in uno studio di due cucciolate, nel topo in uno studio di 2 generazioni e in conigli con test di gravidanza positivo.
Nessuno di questi studi ha mostrato effetti teratogeni dell'idroclorotiazide.
La prole cresciuta fino allo svezzamento o alla maturit� non ha mostrato segni di effetti correlabili al trattamento.
Carcinogenesi, mutagenesi e studi sulla fertilit�. L'idroclorotiazide � attualmente in studio nell'US Carcinogenesis Testing Program.
L'idroclorotiazide non ha mostrato propriet� mutagene in vitro, nel test mutageno microbico di Ames a concentrazioni massime di 5 mg/piastra utilizzando ceppi TA98 e TA100.
Campioni di urine di pazienti trattati con idroclorotiazide non hanno mostrato attivit� mutagena nel test di Ames.
E' stata misurata sull'Aspergillus nidulans lacapacit� di alcuni farmaci di indurre la non- disgiunzione e il crossing-over.
Un elevato numero di farmaci, tra cui l'idroclorotiazide, hanno indotto la non-disgiunzione.
Teratogenesi Studi sulla riproduzione nel coniglio, nel topo e nel ratto con dosi fino a 100 mg/kg/die (50 volte la dose massima per l'uomo) non hanno mostrato alcuna evidenza di anormalit� esterne del feto dovute all'idroclorotiazide.
L'idroclorotiazide somministrato in uno studio di due generazioni in ratti a dosi di 4.5.6 mg/kg/die (circa 1.2 volte la dose massima raccomandata nell'uomo) non ha alterato la fertilit� o prodotto anormalit� della prole alla nascita.
LISINOPRIL/IDROCLOROTIAZIDE La somministrazione di lisinopril con idroclorotiazide determina risposte tossiche a dosi pi� basse rispetto a quelle osservate con ciascun composto somministrato da solo.
Dato che la tossicit� di ciascun componente � dovuta alla sua attivit� terapeutica (ipotensione) e dato che si verifica un incremento della attivit� farmacologica del lisinopril quando somministrato in associazione a diuretici (idroclorotiazide), l'incremento della tossicit� con i due farmaci era stata prevista.
Bench� a dosi elevate sia stato osservato un potenziamento della tossicit� secondario al potenziamento dell'effetto farmacologico, non c'� motivo di prevedere nell'uomo una risposta tossica a dosi terapeutiche di entrambi i farmaci.
La sicurezza del lisinopril e dell'idroclorotiazide somministrati in associazione a dosaggi terapeutici � stata dimostrata negli studi clinici.
Lisinopril in associazione all'idroclorotiazide non ha mostrato propriet�mutagene in un test mutageno microbico che utilizzava Salmonella typhimurium (test di Ames) o Escherichia coli con o senza attivazione o in un test di mutazione che utilizzava cellule polmonari di criceto cinese.
Lisinopril-idroclorotiazide non ha prodotto rotture della monoelica del DNA nel liquido di eluzione alcalina nel test in vitro con epatociti di ratto.
Inoltre, non ha prodotto aumenti di aberrazione cromosomica nel test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese o nello studio in vivo del midollo osseo del topo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Mannitolo, calcio fosfato dibasico diidrato, amido di mais, amido pregelatinizzato, magnesio stearato.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non note

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

A confezionamento integro: 30 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare le compresse nell�astuccio per tenerle al riparo dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in PVC e alluminio Confezione da 14 compresse

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non � richiesta alcuna precauzione speciale

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AstraZeneca S.p.A.
Palazzo Volta, Via F.
Sforza - Basiglio (MI)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ZESTORETIC 20 mg + 12,5 mg compresse 14 compresse A.I.C.
027482013

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

ND

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

29/01/92 - 29/01/97 � 29/01/2002

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

ND

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

01/03/2005

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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