Zitromax polv
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ZITROMAX polvere per soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni flaconcino contiene: Principio attivo: Azitromicina biidrato 524,1 mg pari a azitromicina base 500 mg Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per soluzione per infusione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

ZITROMAX polvere per soluzione per infusione è indicato nel trattamento della polmonite acquisita in comunità causata da organismi sensibili, inclusa la Legionellapneumophila, in pazienti che richiedono una terapia iniziale endovenosa. ZITROMAX polvere per soluzione per infusione è indicato nel trattamento della malattia infiammatoria pelvica causata da organismi sensibili, in pazienti che richiedono una terapia iniziale endovenosa.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Nel trattamento della polmonite acquisita in comunità, il dosaggio raccomandato per l’adulto è di 500 mg di ZITROMAX polvere per soluzione per infusione in un’unica dose giornaliera per via endovenosa per almeno due giorni.
La terapia per via endovenosa deve essere seguita da quella orale con un dosaggio di 500 mg in monosomministrazione giornaliera per un periodo complessivo di trattamento di 7.10 giorni.
Il momento nel quale effettuare il passaggio alla terapia orale deve essere deciso dal medico in base alla risposta clinica. Nel trattamento della malattia infiammatoria pelvica, il dosaggio raccomandato per l’adulto è di 500 mg di ZITROMAX polvere per soluzione per infusione in un’unica dose giornaliera per via endovenosa per uno o due giorni.
La terapia per via endovenosa deve essere seguita da quella orale con un dosaggio di 250 mg in monosomministrazione giornaliera per un periodo complessivo di trattamento di 7 giorni.
Il momento nel quale effettuare il passaggio alla terapia orale deve essere deciso dal medico in base alla risposta clinica. Anziani: Il medesimo schema posologico può essere applic ato al paziente anziano. Bambini: L’efficacia e la tollerabilità di ZITROMAX polvere per soluzione per infusione nel trattamento delle infezioni nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni non sono state stabilite.
In studi clinici controllati è stata somministrata azitromicina per via orale a pazienti pediatrici (da 6 mesi a 16 anni). Per informazioni sull’uso dell’azitromicina nel trattamento dei pazienti pediatrici, vedere il torna all'INDICE farmaci delle formulazioni orali dell’azitromicina.
Alterata funzionalità renale Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (GFR 10 – 80 ml/min.) mentre bisogna avere cautela in quelli con grave compromissione (GFR < 10 ml/min.) (vedere 4.4). Alterata funzionalità epatica Nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata può essere usato lo stesso dosaggio dei pazienti con funzionalità epatica normale (vedere 4.4). Somministrazione ZITROMAX polvere per soluzione per infusione dopo ricostituzione e diluizione deve essere somministrato per infusione.
ZITROMAX polvere per soluzione per infusione non deve essere somministrato in bolo o per via intramuscolare. La concentrazione della soluzione e la durata dell’infusione devono essere pari a: 1 mg/ml in 3 ore oppure 2 mg/ml in 1 ora. PREPARAZIONE DELLA SOLUZIONE PER SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA Ricostituzione La soluzione iniziale deve essere preparata aggiungendo 4,8 ml di acqua sterile per iniezioni al flaconcino contenente la polvere.
Agitare il flaconcino fino a completa dissoluzione del medicinale. Si raccomanda di usare una siringa standard da 5 ml per prelevare il volume esatto di 4,8 ml di acqua sterile per iniezioni.
1 ml di soluzione ricostituita contiene 100 mg di azitromicina. I farmaci da somministrare per via parenterale devono essere controllati attentamente per escludere la presenza di particolato nella soluzione.
Nel caso in cui siano evidenti particelle in sospensione, la soluzione deve essere eliminata. La soluzione ricostituita deve essere diluita prima della somministrazione seguendo le istruzioni indicate di seguito. Diluizione Per ottenere una concentrazione di azitromicina pari a 1,0-2,0 mg/ml, prelevare dal flaconcino 5 ml della soluzione ricostituita (concentrazione 100 mg/ml), aggiungendoli al volume appropriato di uno dei solventi indicati nella sezione 6.6.
Concentrazione finale della soluzione per infusione Volume del solvente 1,0 mg/ml 500 ml 2,0 mg/ml 250 ml La somministrazione endovenosa di una dose di 500 mg di azitromicina, diluita secondo le istruzioni, deve essere effettuata in un periodo di tempo non inferiore a 60 minuti.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

ZITROMAX polvere per soluzione per infusione è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Grave insufficienza epatica. Generalmente controindicato durante la gravidanza e l’allattamento e nella primissima infanzia (vedere 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Come con l’eritromicina e altri macrolidi sono state raramente riportate reazioni allergiche gravi, incluse angioedema e anafilassi (raramente fatale) che possono recidivare anche in assenza di una nuova assunzione del farmaco, dopo la sospensione del trattamento sintomatico.
Queste reazioni richiedono la sospensione del farmaco e l’instaurarsi di un trattamento sintomatico seguito da un periodo di osservazione prolungato. Con i farmaci antibatterici a largo spettro può verificarsi la comparsa di colite pseudomembranosa.
Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (GFR < 10 ml/min.), è stato osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina (vedi sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche). In pazienti con insufficienza epatica di grado lieve-moderato, non è stata dimostrata alcuna evidenza di modificazioni significative della farmacocinetica sierica dell’azitromicina rispetto a persone con funzionalità epatica normale.
In questi pazienti l’eliminazione dell’azitromicina attraverso le urine sembra aumentare, probabilmente come compenso per la ridotta clearance epatica.
Tuttavia, dal momento che il fegato rappresenta la principale via di eliminazione dell’azitromicina, dovrebbe essere posta attenzione, sotto sorveglianza medica, nell’uso di azitromicina in pazienti con malattie epatiche o insufficienza epatica. In pazienti in trattamento con derivati dell’ergotamina la co-somministrazione di antibiotici macrolidi ha precipitato crisi di ergotismo.
Attualmente non vi sono dati a disposizione sulla possibilità teorica di insorgenza di crisi di ergotismo; pertanto, azitromicina ed ergotamina non dovrebbero essere somministrati contemporaneamente. Così come con ogni altra preparazione antibiotica, è raccomandata una particolare osservazione per l’eventuale insorgenza di superinfezioni con microrganismi non sensibili inclusi i funghi. Nel trattamento con altri macrolidi è stato riscontrato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, con il rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta.
Nei pazienti con un rischio più elevato di prolungamento della ripolarizzazione cardiaca, non si può escludere del tutto un effetto analogo con l’azitromicina (vedere 4.8). ZITROMAX polvere per soluzione per infusione deve essere ricostituito e diluito seguendo le istruzioni e deve essere somministrato con infusioni di durata non inferiore a 60 minuti. In tutti i volontari che hanno ricevuto infusioni con concentrazioni superiori a 2.0 mg/ml, sono state segnalate reazioni locali in sede di inoculo e pertanto tali concentrazioni devono essere evitate.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Le informazioni seguenti sulle interazioni con altri farmaci si riferiscono alle formulazioni orali dell’azitromicina. Antiacidi Nel corso di uno studio di farmacocinetica sugli effetti derivanti dalla somministrazione contemporanea di antiacidi e azitromicina orale, non è stato rilevato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’azitromicina, sebbene sia stata osservata una riduzione di circa il 25% delle massime concentrazioni sieriche.
Pertanto, i pazienti in terapia con azitromicina orale e antiacidi contenenti magnesio e alluminio non devono assumere i due farmaci contemporaneamente.
La somministrazione di antiacidi orali non dovrebbe alterare le caratteristiche dell’azitromicina somministrata per via endovenosa. Cetirizina Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di un regime di 5 giorni di azitromicina e cetirizina 20 mg allo steady state non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche né alterazioni significative dell’intervallo QT. Didanosina E’ stato osservato che la somministrazione contemporanea di dosi giornaliere di azitromicina 1200 mg/die e didanosina 400 mg/die in 6 pazienti HIV positivi non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica allosteady state della didanosina rispetto al placebo. Digossina Alcuni antibiotici macrolidi possono compromettere in alcuni pazienti il metabolismo microbico della digossina a livello intestinale.
I pazienti che assumono contemporaneamente azitromicina e digossina, dovranno tenere conto del possibile aumento dei livelli di digossina. Ergotamina A causa della possibile insorgenza di crisi di ergotismo, l’uso concomitante di azitromicina e derivati dell’ergotamina è sconsigliato (vedere 4.4). Zidovudina La somministrazione di dosi singole da 1000 mg e di dosi multiple da 1200 mg o 600 mg di azitromicina non ha sostanzialmente modificato la farmacocinetica plasmatica o l’escrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronide.
Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, suo metabolita clinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate.
L’importanza clinica di questo dato non è chiara, ma può comunque costituire un beneficio per il paziente. L’azitromicina non interagisce significativamente con il sistema epatico del citoctromo P450.
Non si ritiene che sia coinvolta nelle interazioni farmacocinetiche come riscontrato con l’eritromicina e altri macrolidi.
Con l’azitromicina, infatti, non si verifica induzione o inattivazione del citocromo P450 epatico tramite il complesso dei suoi metaboliti. Sono stati condotti studi di farmacocinetica tra l’azitromicina e i seguenti farmaci, per i quali è nota una significativa attività metabolica mediata dal citocromo P450. Atorvastatina La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg/die) e azitromicina (500 mg/die) non ha causato alterazioni dell’attività HMG CoA reduttasica. Carbamazepina Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani, non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina. Cimetidina Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto per valutare gli effetti di una singola dose di cimetidina somministrata a distanza di 2 ore dall’azitromicina, non si sono evidenziate alterazioni nella farmacocinetica dell’azitromicina. Ciclosporina In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani ai quali sono state somministrate una dose orale di 500 mg/die di azitromicina per 3 giorni e successivamente una dose orale unica di 10 mg/kg di ciclosporina, sono stati riscontrati innalzamenti significativi dei valori Cmax e AUC0-5 della ciclosporina. Pertanto, l’eventuale somministrazione contemporanea dei due farmaci richiede cautela.
Qualora la cosomministrazione dei due farmaci fosse strettamente necessaria, si dovranno attentamente monitorare i livelli della ciclosporina e il dosaggio di quest’ultima dovrà essere modificato di conseguenza. Efavirenz La somministrazione concomitante di una dose singola giornaliera di azitromicina (600 mg) e di efavirenz (400 mg) per sette giorni non ha prodotto alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio quando l’azitromicina viene somministrata in associazione ad efavirenz. Fluconazolo La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1200 mg) non ha alterato la farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo (800 mg).
Il tempo di esposizione totale e l’emivita dell’azitromicina non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di fluconazolo, mentre è stata osservata una diminuzione della Cmax (18 %) clinicamente irrilevante.
Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio quando l’azitromicina viene somministrata in associazione al fluconazolo. Indinavir La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1200 mg) non ha evidenziato un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell’indinavir somministrato tre volte al giorno per 5 giorni in dosi da 800 mg.
Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio quando l’azitromicina viene somministrata in associazione ad indinavir. Metilprednisolone Uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, ha evidenziato che l’azitromicina non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone. Midazolam Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica e farmacodinamica di una dose singola di midazolam 15 mg. Nelfinavir La somministrazione concomitante di una dose di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir (750 mg tre volte al giorno allosteady state) ha prodotto una diminuzione del 16% dell’AUC media (0-8 ore) del nelfinavir e del suo metabolita M8, un incremento di circa il 113% dell’AUC (0- ¥) dell’ azitromicina e del 136% della sua Cmax .
Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio quando l’azitromicina viene somministrata in associazione a nelfinavir; tuttavia si dovrebbe prendere in considerazione un attento monitoraggio degli effetti collaterali riportati per l’azitromicina Rifabutina La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non modifica le concentrazioni sieriche dei due farmaci. Casi di neutropenia sono stati osservati in alcuni pazienti che assumevano i due farmaci contemporaneamente; sebbene sia noto che la rifabutina determini neutropenia, non è stato possibile stabilire una relazione di causalità tra i suddetti episodi di neutropenia e l’associazione rifabutinaazitromicina (vedere 4.8). Teofillina La somministrazione contemporanea di azitromicina e teofillina a volontari sani non ha evidenziato un’interazione clinicamente significativa tra i due farmaci. Terfenadina Gli studi di farmacocinetica non hanno evidenziato interazioni tra azitromicina e terfenadina.
Nei pazienti che hanno assunto i due farmaci contemporaneamente si sono verificati rari casi di interazione per i quali non è stato però possibile stabilire o escludere una correlazione certa. Triazolam In 12 volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg al 1° giorno e 250 mg al 2° giorno e di triazolam 0,125 mg al 2° giorno non ha avuto effetti significativi sulle variabili farmacocinetiche del triazolam rispetto al triazolam e al placebo. Trimetoprim/Sulfametoxazolo Dopo somministrazione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sulfametoxazolo (160 mg/800 mg) e di azitromicina (1200 mg), al 7° giorno non è stato riscontrato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di picco, sul tempo di esposizione o sull’escrezione urinaria sia del trimetoprim che del sulfametoxazolo.
Le concentrazioni sieriche di azitromicina sono simili a quelle riscontrate in altri studi.
Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio quando l’azitromicina viene somministrata in associazione a trimetoprim/sulfametoxazolo. Anticoagulanti orali di tipo cumarinico Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani è stato osservato che l’azitromicina non modifica l’effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin da 15 mg. Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di potenziamento dell’azione anticoagulante a seguito della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico.
Benché non sia stata stabilita una relazione causale, si consiglia di rivalutare la frequenza con cui monitorare il tempo di protrombina quando si somministra l’azitromicina a pazienti che ricevono anticoagulanti di tipo cumarinico.
Per quanto riguarda l’uso concomitante di azitromicina e di altri farmaci che agiscono sulla coagulazione, poiché non sono stati condotti studi specifici di interazione, si consiglia un attento monitoraggio di quei pazienti che assumono i suddetti farmaci in associazione.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Studi di riproduzione animale hanno dimostrato che l’azitromicina attraversa la placenta, ma senza evidenti pericoli per il feto.
Non esistono dati sulla secrezione nel latte materno.
Inoltre, non è stata stabilita la sicurezza d’uso durante la gravidanza umana e durante l’allattamento.
ZITROMAX polvere per soluzione per infusione dovrebbe pertanto essere usato nelle donne in gravidanza e durante l’allattamento solamente ove i benefici potenziali superino chiaramente i rischi e sotto il controllo del medico.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non è stato riportato alcun effetto di ZITROMAX polvere per soluzione per infusione sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

In seguito a somministrazione di azitromicina, per via endovenosa e per via orale, nel trattamento della polmonite acquisita in comunità, gli effetti collaterali più frequentemente riportati sono: diarrea/feci molli, nausea, dolore addominale e vomito.
Con la somministrazione endovenosa dell’azitromicina sono state riportate infiammazioni locali/dolore nel sito di infusione.
L’incidenza e la gravità di queste reazioni in seguito alla somministrazione di 500 mg di azitromicina sono risultate uguali sia nel caso di somministrazione della durata di un’ora (infusione da 250 ml alla concentrazione di 2 mg/ml) sia di 3 ore (infusione da 500 ml alla concentrazione di 1 mg/ml). In seguito a somministrazione di azitromicina, per via endovenosa e per via orale, nel trattamento della malattia infiammatoria pelvica in donne adulte, gli effetti collaterali più frequentemente riportati sono: diarrea, nausea, vaginite, dolore addominale, anoressia, rash e prurito.
Quando l’azitromicina è stata somministrata in concomitanza con metronidazolo, un numero più elevato di donne ha riportato i seguenti effetti indesiderati: nausea, dolore addominale, vomito, reazioni locali in sede di inoculo, stomatiti, capogiri e dispnea. I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati nell’esperienza post-marketing con l’azitromicina: Infezioni: moniliasi e vaginite. Sistema ematico e linfatico: trombocitopenia. Sistema immunitario: anafilassi (raramente fatale) (vedere 4.4.).
Metabolismo e nutrizione: anoressia. Sintomi psichiatrici: comportamento aggressivo, irritabilità, agitazione e ansia. Sistema nervoso: capogiro/leggera vertigine, convulsioni (come riscontrato con altri macrolidi), mal di testa, sonnolenza, parestesia, iperattività e sincope.
Raramente si sono verificati casi di alterazione del gusto. Sistema uditivo e vestibolare: vertigine. Sintomi cardiaci: come con altri macrolidi, si sono verificati alcuni casi di palpitazioni ed aritmie ,tra cui tachicardia ventricolare.
Sono stati segnalati rari casi di prolungamento dell’intervallo QT e torsioni di punta.
Una relazione causale tra l’azitromicina e questi effetti non è stata accertata (vedere 4.4). Sistema vascolare: ipotensione. Sistema gastrointestinale: vomito/diarrea (raramente disidratazione), dispepsia, stipsi, colite pseudomembranosa, pancreatite e raramente scolorimento della lingua. Sistema epato-biliare: sono stati segnalati epatite e ittero colestatico.
Sono stati segnalati inoltre rari casi di necrosi epatica e insufficienza epatica che hanno raramente portato al decesso del paziente. Non è stata comunque stabilita una relazione di causalità. Cute e tessuti sottocutanei: sono state riportate reazioni allergiche tra cui prurito, rash, fotosensibilità , edema, orticaria e angioedema.
Sono stati raramente riportati alcuni episodi di gravi reazioni cutanee come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Apparato muscoloscheletrico e tessuti connettivi: artralgia. Sistema renale e vie urinarie: sono stati riportati nefrite interstiziale ed insufficienza renale acuta.
Sintomi generali e disturbi al sito di somministrazione: sono stati riportati casi di astenia, sebbene non sia stata accertata una relazione di causalità con azitromicina; spossatezza e malessere.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Gli eventi avversi verificatisi con dosi superiori a quelle consigliate sono stati simili a quelli registrati con dosi normali.
In caso di sovradosaggio, sono indicate le appropriate misure generali sintomatiche e di supporto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

GRUPPO FARMACOTERAPEUTICO: antibatterici per uso sistemico: macrolidi.
CODICE ATC: J 01 FA 10 L’azitromicina è il primo farmaco di una sottoclasse di antibiotici macrolidi, denominata azalidi, ed è chimicamente diversa dall’eritromicina.
Chimicamente è derivata dall’inserimento di un atomo di azoto nell’anello lattonico dell’eritromicina A.
La sua denominazione chimica è: 9.deossi-9a-aza- 9a-metil-9aomoeritromicina A.
Il peso molecolare è 749,0. L’azitromicina esplica la sua attività inibendo la sintesi proteica batterica mediante legame con le subunità ribosomiali 50s e prevenendo così la traslocazione peptidica. L’azitromicina dimostrain vitro attività nei confronti di un’ampia gamma di batteri che comprende: Aerobi gram-positivi: Staphylococcusaureus, Streptococcuspyogenes (Streptococcus beta-emolitico di gruppo A),Streptococcus pneumoniae, Streptococchi alfa-emolitici (gruppo viridanti), altri Streptococchi eCorynebacterium diphteriae.
Batteri gram-positivi eritromicina resistenti qualiStreptococcusfaecalis (enterococcus) e molti ceppi di Stafilococchi meticillino-resistenti mostrano resistenza crociata anche nei confronti dell’azitromicina. Aerobi gram-negativi: Haemophilusinfluenzae, Haemophilusparainfluenzae,Moraxella catarrhalis,Acinetobacterspp., Yersiniaspp.,Legionella pneumophila,Bordetellapertussis, Bordetellaparapertussis,Shigellaspp., Pasteurellaspp.,Vibriocholerae e parahaemolyticus,Pleisiomonas shigelloides. L’azitromicina dimostra attività variabile nei confronti diEscherichiacoli,Salmonella enteritidis,Salmonella typhi,Enterobacter spp.,Aeromonashydrophila e Klebsiellaspp. In caso di infezioni sostenute da tali specie batteriche, dovrebbero essere eseguiti test di sensibilità in vitro. Proteusspp.,Morganellaspp.
e Pseudomonasaeruginosa sono di solito resistenti.
Batteri anaerobi: Bacteroidesfragilis, Bacteroidesspp.,Clostridiumperfringens, Peptococcusspp.,Peptostreptococcus spp.,Fusobacteriumnecrophorum e Propionibacteriumacnes. Microrganismi causa di malattie veneree: Chlamydia trachomatis,Treponema pallidum,Neisseria gonorrhoeae edHaemophilusducreyi. Altri microorganismi: Borreliaburgdorferi (agente della malattia di Lyme), Chlamydiapneumoniae, Mycoplasmapneumoniae, Mycoplasmahominis, Ureaplasmaurealyticum,Campylobacterspp., e Listeriamonocytogenes. Agenti patogeni opportunistici associati alle infezioni HIV: Mycobacterium-intracellulare complex Pneumocystiscarinii e Toxoplasmagondii.
FARMACOLOGIA CLINICA Trattamento della polmonite acquisita in comunità In uno studio non comparativo in aperto effettuato su pazienti affetti da polmonite acquisita in comunità, ai soggetti è stata somministrata azitromicina per infusione endovenosa (per 2.5 giorni) seguita da azitromicina per via orale (a completamento di un periodo complessivo di trattamento di 7.10 giorni).
Tra i pazienti valutabili, i tassi di successo clinico (guarigione e miglioramento) sono stati pari all’88% (74/84) dopo 10.14 giorni dal termine della terapia e all’86 % (73/85) a 4.6 settimane. In uno studio di confronto randomizzato in aperto tra l’azitromicina (per via endovenosa seguita dalla terapia orale) e la cefuroxima (per via endovenosa seguita dalla terapia orale, in associazione o meno all’eritromicina) nella terapia della polmonite acquisita in comunità, non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i due trattamenti. In questi due studi è stata riscontrata una percentuale complessiva di guarigione dell’84 % (16/19) nei pazienti con sierologia positiva perLegionellaPneumophila.
Inoltre, in uno studio aperto non comparativo, sono stati sottoposti a trattamento con azitromicina per via endovenosa seguita da azitromicina per via orale i pazienti positivi alla LegionellaPneumophila (sierogruppo 1) con diagnosi effettuata mediante un test antigenico specifico urinario.
Dopo 10.14 giorni di terapia, è stata conseguita guarigione clinica in 16 dei 17 pazienti valutabili e dopo 4.6 settimane, la guarigione è stata ottenuta in 20 pazienti su 20. Trattamento della malattia infiammatoria pelvica I risultati di uno studio in aperto indicano che tre regimi terapeutici della malattia infiammatoria pelvica (azitromicina vs.
azitromicina/metronidazolo e vs.
doxiciclina, metronidazolo, cefoxitina e probenecid) sono paragonabili sia dal punto di vista dell’efficacia che della sicurezza.
In un altro studio di confronto in aperto, pazienti affette da mala ttia infiammatoria pelvica sono state trattate con azitromicina E.V./orale vs.
azitromicina E.V.
in associazione a metronidazolo E.V./orale e vs.
doxiciclina in associazione a amoxicillina-acido clavulanico E.V./orale.
Questi regimi terapeutici si sono dimostrati paragonabili in termini di efficacia e sicurezza.
I dati riportati da questi studi mostrano un successo clinico complessivo (guarigione e miglioramento) = 97% in tutti i gruppi di trattamento, con una percentuale di patogeni eradicati al termine della terapia = 96%.
Al follow-up, la percentuale di patogeni eradicati è stata = 90%.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento/Distribuzione Nell’uomo, dopo somministrazione orale, l’azitromicina si distribuisce velocemente ed ampiamente in tutto l’organismo, con una biodisponibilità di circa il 37%.
Il tempo richiesto per ottenere livelli di picco plasmatico è di 2.3 ore. In pazienti ospedalizzati con polmonite acquisita in comunità che hanno ricevuto monosomministrazioni giornaliere di 500 mg di azitromicina per infusione (durata 1 ora, concentrazione pari a 2 mg/ml) per 2.5 giorni, la Cmax media raggiunta è stata di 3,63 ± 1,60 mcg/ml, il livello di soglia raggiunto dopo 24 ore è stato di 0,20 ± 0,15 mcg/ml e l’AUC24 è risultata pari a 9,60 ± 4,80 mcg h/ml. In volontari sani che hanno ricevuto 500 mg di azitromicina per infusione (durata 3 ore, concentrazione pari a 1 mg/ml), la Cmax media raggiunta è stata di 1,14 ± 0,14 mcg/ml, il livello di soglia raggiunto dopo 24 ore è stato di 0,18 ±0,02 mcg/ml e l’AUC24 è risultata pari a 8,03 ± 0,86 mcg h/ml. In studi animali sono state osservate elevate concentrazioni di azitromicina all’interno delle cellule fagocitarie.
In modelli sperimentali, inoltre, concentrazioni elevate di azitromicina vengono rilasciate dai fagociti attivati rispetto ai fagociti non attivati.
Tale fenomeno determina, nel modello animale, elevate concentrazioni di azitromicina nel sito di infezione. Studi di farmacocinetica nell’uomo hanno dimostrato livelli tissutali di azitromicina più elevati rispetto a quelli plasmatici (fino a 50 volte le concentrazioni massime osservate nel plasma), indicando così che il farmaco è altamente legato ai tessuti.
Le concentrazioni in organi bersaglio quali il polmone, le tonsille e la prostata superano i valori delle MIC90 per i patogeni comuni dopo una singola somministrazione di 500 mg di azitromicina. Concentrazioni elevate di azitromicina sono state reperite nei tessuti ginecologici 96 ore dopo monosomministrazione orale di 500 mg. Metabolismo/Eliminazione Il tempo di emivita plasmatica terminale riflette strettamente il tempo di emivita di deplezione tissutale (da 2 a 4 giorni).
In uno studio con dosi multiple condotto su 12 volontari sani al dosaggio di 500 mg per via endovenosa (1 mg/ml in un ora) per 5 giorni, la quantità di azitromicina immodificata eliminata nelle urine in 24 ore era pari a circa l’11 % dopo la 1a dose e a circa il 14 % dopo la 5a dose.
Questi valori sono più alti rispetto al tasso del 6 % di farmaco immodificato riportato per l’azitromicina somministrata per via orale. L’eliminazione biliare costituisce la principale via di eliminazione di farmaco immodificato dopo somministrazione orale. Concentrazioni molto elevate di farmaco immodificato sono state trovate nelle bile umana insieme a 10 metaboliti, questi ultimi formati mediante processi di N- e O- demetilazione, mediante idrossilazione della desosamina e dell’anello gliconico e mediante scissione dei cladinosio coniugati.
Studi condotti mediante HPLC e metodo microbiologico per valutare le concentrazioni tissutali di tali metaboliti hanno dimostrato che essi non giocano alcun ruolo nell’attività antimicrobic a di azitromicina polvere per soluzione per infusione. Farmacocinetica in speciali categorie di pazienti Anziani Uno studio condotto su volontari sani ha evidenziato che dopo un regime terapeutico di 5 giorni i valori dell’AUC sono leggermente superiori nei soggetti anziani (> 65 anni) rispetto ai soggetti più giovani (< 40 anni); tuttavia poiché questi dati non sono clinicamente significativi non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio. Alterata funzionalità renale A seguito di monosomministrazione orale di 1 grammo di azitromicina, non sono stati riscontrati effetti farmacocinetici in pazienti con alterazioni della funzionalità renale da lieve a moderata (GFR 10 – 80 ml/min.).
Sono state invece rilevate differenze statisticamente significative nei valori di AUC0-120 (8.8 mghr/ ml vs.
11.7 mg-hr/ml), Cmax (1.0 mg/ml vs.
1.6 mg/ml) e CLr (2.3 ml/min./kg vs.
0.2 ml/min.kg) tra il gruppo con grave compromissione della funzionalità renale (GFR < 10 ml/min.) e il gruppo con funzionalità renale normale.
Alterata funzionalità epatica Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A) moderato (Classe B), non è stata dimostrata alcuna evidenza di modificazioni significative della farmacocinetica sierica dell’azitromicina rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica.
In questi pazienti l’eliminazione dell’azitromicina attraverso le urine sembra aumentare, probabilmente come compenso per la ridotta clearance epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

In studi animali condotti con dosi elevate che superavano di 40 volte la dose massima impiegata nella pratica clinica, è stato osservato che l’azitromicina causa una fosfolipidosi reversibile, generalmente senza evidenti conseguenze tossicologiche.
Non vi sono dati che possano confermare la possibilità di una fosfolipidosi clinicamente rilevante quando l’azitromicina viene impiegata ai dosaggi normalmente raccomandati per l’uomo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Acido citrico anidro, sodio idrossido.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

La soluzione ricostituita di azitromicina polvere per soluzione per infusione deve essere diluita seguendo le istruzioni e con le soluzioni per infusione compatibili indicate nella sezione 6.6.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni. La soluzione ricostituita è chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore se conservata a temperature non superiori ai 30 °C.
Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.
Se la sospensione non viene usata immediatamente, è compito di chi ne fa uso di verificare i tempi e le condizioni di conservazione.
Comunque si consiglia di non superare le 24 ore a temperature comprese tra 2 e 8 °C, ad eccezione del caso in cui la ricostituzione/diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche validate e controllate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna precauzione particolare per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Un flaconcino di vetro di tipo I da 10 ml con chiusura costituita da stopper di gomma butilica di colore grigio e sigillo di alluminio, contenente 500 mg di principio attivo.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

ZITROMAX polvere per soluzione per infusione è contenuto in un flaconcino monouso.
Il contenuto del flaconcino deve essere ricostituito con 4,8 ml di acqua sterile per iniezioni (100 mg/ml di azitromicina).
Per la somministrazione, il volume richiesto di soluzione ricostituita viene aggiunto alla soluzione per infusione compatibile al fine di ottenere una soluzione di azitromic ina a concentrazione pari a 1,0-2,0 mg/ml. I farmaci da somministrare per via parenterale devono essere controllati attentamente per escludere la presenza di particolato nella soluzione.
Nel caso in cui siano evidenti particelle in sospensione, la soluzione deve essere eliminata. La stabilità chimica e fisica dopo ricostituzione è stata dimostrata per 24 ore a 30 °C.
Una volta diluita secondo le istruzioni, la soluzione è stabile dal punto di vista chimico e fisico per 24 ore a temperature uguali o inferiori a 30 °C o per 7 giorni se conservata in frigorifero (5 °C). Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.
Se la sospensione non viene usata immediatamente, è compito di chi ne fa uso verificare i tempi e le condizioni di conservazione che normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperature comprese tra 2 e 8°C, ad eccezione del caso in cui la ricostituzione/diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche validate e controllate. La soluzione ricostituita deve essere diluita con una delle seguenti soluzioni per infusione: Soluzione fisiologica (sodio cloruro 0.9 %) Soluzione fisiologica (sodio cloruro 0.45 %) Ringer Lattato Glucosio 5 % in acqua Glucosio 5 % in soluzione fisiologica (sodio cloruro 0.45 %) con 20 mEq KCl Glucosio 5 % in soluzione fisiologica (sodio cloruro 0.45 %) Glucosio 5 % in soluzione fisiologica (sodio cloruro 0.30 %) Glucosio 5 % in Ringer Lattato La somministrazione endovenosa di una dose di 500 mg di azitromicina, diluita secondo le istruzioni, deve avvenire in un periodo di tempo non inferiore a 60 minuti. ZITROMAX polvere per soluzione per infusione non deve essere somministrato in bolo o per via intramuscolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Pfizer Italia S.r.l. S.S.
156 km 50 – 04010 Borgo San Michele (LT)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AIC n.
027860156

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

14 novembre 2001/30 aprile 2002

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

30 luglio 2004

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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