silapo
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Silapo 1000 UI/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Una siringa preriempita con 0,3 ml di soluzione iniettabile contiene 1000 unit� internazionali (UI) di epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante).
La soluzione contiene 3333 UI di epoetina zeta per ml. *Prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in linee cellulari ovariche di criceto cinese (CHO).
Eccipienti: Ogni siringa preriempita contiene 0,15 mg di fenilalanina. Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
Soluzione limpida e incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

 Trattamento dell�anemia associata ad insufficienza renale cronica in pazienti adulti e pediatrici in emodialisi e in pazienti adulti in dialisi peritoneale (vedere paragrafo 4.4).  Trattamento dell�anemia grave di origine renale con sintomatologia clinica in pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.4).  Trattamento dell�anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti sottoposti a chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di emotrasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia preesistente all�inizio della chemioterapia).  Silapo pu� essere usato per incrementare la quantit� di sangue autologo in pazienti facenti parte di un programma di predonazione.
L�uso in questa indicazione deve essere valutato alla luce dei rischi riferiti di eventi tromboembolici.
Il trattamento deve essere riservato solo a pazienti con anemia di grado moderato (emoglobina [Hb] 10.13 g/dl [6,2.8,1 mmol/l], in assenza di sideropenia) se le procedure di emoconservazione non sono disponibili o sono insufficienti quando l�intervento elettivo di chirurgia maggiore previsto richiede un notevole volume di sangue (4 o pi� unit� di sangue per le donne, 5 o pi� unit� per gli uomini).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 La terapia con Silapo deve essere avviata con la supervisione di personale medico esperto nella gestione di pazienti con le indicazioni sopra descritte.-          Pazienti con insufficienza renale cronica Nei pazienti con insufficienza renale cronica Silapo deve essere somministrato per via endovenosa(vedere paragrafo 4-4). L�obiettivo da raggiungere � una concentrazione di emoglobina compresa fra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), ad eccezione dei pazienti pediatrici, in cui la concentrazione di emoglobina deve essere compresa fra 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). L�aumento di emoglobina deve essere all�incirca di 1 g/dl (0,62 mmol/l) al mese e non deve superare i2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, per ridurre al minimo i rischi di un aggravamento dell�ipertensione. In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o insufficienza cardiaca congestizia, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non deve superare il limite massimo della concentrazione stabilita come target. Pazienti adulti in emodialisiIl trattamento � diviso in due fasi:1.
Fase di correzione:       50 UI/kg, 3 volte alla settimana per via endovenosa.
Se � necessario un aggiustamento posologico, questo deve avvenire gradualmente, ad intervallidi almeno quattro settimane.
A ogni aggiustamento, la dose deve essere aumentata o ridotta di 25 UI/kg 3 volte alla settimana.2.
Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desideratodi emoglobina (Hb), tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).
La dose settimanale totale raccomandata va da 75 a 300 UI/kg per via endovenosa. I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso(< 6 g/dl o < 3,75 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento pi� elevate rispetto a pazienti che presentano inizialmente un�anemia meno grave (emoglobina > 8 g/dl o > 5 mmol/l). Pazienti pediatrici in emodialisiIl trattamento � diviso in due fasi.1.
Fase di correzione        50 UI/kg, 3 volte alla settimana per via endovenosa.
Se � necessario un aggiustamento posologico, questo deve avvenire con incrementi di 25 UI/kg 3 volte alla settimana, a intervalli di almeno 4 settimane, fino a raggiungere l�obiettivo prefissato.2.
Fase di mantenimento  Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desideratodi emoglobina (Hb), tra 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).  Generalmente i bambini e adolescenti di peso inferiore a 30 kg richiedono dosi di mantenimentosuperiori rispetto ai bambini di peso superiore a 30 kg e agli adulti.
In studi clinici, ad esempio, dopo 6mesi di trattamento sono state osservate le seguenti dosi di mantenimento:  

   Dose (UI/kg 3 volte alla settimana)
 Peso (kg)  Mediana  Dose abituale di mantenimento
 < 10  100  75-150
10.30  75  60-150
 > 30  33  30-100

 I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso(< 6,8 g/dl o < 4,25 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento pi� elevate rispetto a pazienti che presentano un livello iniziale di emoglobina pi� elevato (> 6,8 g/dl o > 4,25 mmol/l).Pazienti adulti in dialisi peritonealeIl trattamento � diviso in due fasi.1.
Fase di correzione:       La dose iniziale � di 50 UI/kg di peso, 2 volte alla settimana per via endovenosa .2.
Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desideratodi emoglobina (Hb), (fra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l].
La dose di mantenimento � compresa fra 25 e 50 UI/kg 2 volte alla settimana, ripartitein 2 somministrazioni uguali. -          Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati Il trattamento � diviso in due fasi.1.
Fase di correzione:       Una dose iniziale di 50 UI/kg 3 volte alla settimana per via endovenosa , seguita se necessario da un aumento a incrementi di 25 UI/kg (3 volte alla settimana) fino a raggiungere l�obiettivo desiderato (l�aumento deve avvenire gradualmente, a intervalli di almeno quattro settimane).2.
Fase di mantenimento: Aggiustamento posologico finalizzato al mantenimento del livello desideratodi emoglobina (Hb), (tra 10 e 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l].
Lla dose di mantenimento � compresa fra 17 e 33 UI/kg 3 volte alla settimana per via endovenosa. La dose massima non deve superare 200 UI/kg di peso 3 volte alla settimana. -          Pazienti oncologici adulti in chemioterapia con anemia sintomatica  Silapo deve essere somministrato per via sottocutanea. La terapia con Silapo deve essere somministrata a pazienti affetti da anemia (emoglobina � 11 g/dl[6,8 mmol/l]).
La concentrazione emoglobinica da raggiungere � di circa 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Non si devono superare concentrazioni emoglobiniche di 13 g/dl (8,1 mmol/l) (vedere paragrafo 5-1). La terapia con Silapo deve essere proseguita per un altro mese dopo la fine della chemioterapia. La dose iniziale � di 150 UI/kg, 3 volte alla settimana per via sottocutanea.
In alternativa, Silapo pu� essere somministrato per via sottocutanea alla dose iniziale di 450 UI/kg una volta alla settimana. Se dopo 4 settimane di trattamento l�emoglobina � aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l) o laconta dei reticolociti � aumentata di ≥ 40000 cellule/�l rispetto ai valori basali, la dose deve rimaneredi 450 UI/kg una volta alla settimana o 150 UI/kg 3 volte alla settimana.
Se l�aumento di emoglobina �< 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti � aumentata di < 40000 cellule/�l rispetto ai valori basali, la dose va aumentata a 300 UI/kg 3 volte alla settimana.
Se dopo altre 4 settimane di terapia a300 UI/kg 3 volte alla settimana l�emoglobina � aumentata di ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la conta dei reticolociti � aumentata di ≥ 40000 cellule/�l, la dose deve rimanere di 300 UI/kg 3 volte allasettimana.
Tuttavia, se l�aumento di emoglobina � < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti � aumentata di < 40000 cellule/�l rispetto ai valori basali, � improbabile che si verifichi una risposta e il trattamento deve essere sospeso. Il regime posologico raccomandato � riportato nello schema seguente:150 UI/kg 3x/settimanaoppure 450 UI/kg una volta alla settimana  per 4 settimaneAumento conta reticolocitaria � 40.000/μloppure aumento Hb � 1 g/dl
 Aumento conta reticolocitaria < 40.000/μle aumento Hb < 1 g/dl   Hb target(appross.
12 g/dl)
 300 UI/kg3x/settimana per 4 settimane   Aumento conta reticolocitaria � 40.000/μloppure aumento Hb � 1 g/dlAumento conta reticolocitaria < 40.000/μloppure aumento Hb < 1 g/dlInterruzione della terapia  Aggiustamento posologicoSe l�incremento di emoglobina � maggiore di 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, la dose di Silapo deveessere ridotta di circa il 25-50%.
Se il valore di emoglobina supera 13 g/dl (8,1 mmol/l), sospendere la terapia finch� non ritorna a 12 g/dl (7,5 mmol/l) e quindi ripristinare la terapia con Silapo a una dose inferiore del 25% rispetto alla precedente. -          Adulti Pazienti candidati a interventi chirurgici facenti parte di programmi di predonazioneautologa  Silapo deve essere somministrato per via endovenosa. Al momento della donazione di sangue, Silapo deve essere somministrato dopo avere completato la procedura di donazione. I pazienti lievemente anemici (ematocrito 33-39%) che richiedono un predeposito di ≥ 4 unit� di sangue devono essere trattati con 600 UI/kg di Silapo 2 volte alla settimana nelle 3 settimane che precedono l�intervento. Per l�intera durata della terapia con Silapo, tutti i pazienti devono ricevere un�adeguata integrazione di ferro (ad esempio 200 mg/die di ferro elementare per via orale).
La somministrazione di ferro vainiziata appena possibile, anche parecchie settimane prima di eseguire il predeposito autologo, inmodo da aumentare le riserve di ferro prima dell�inizio della terapia con Silapo. Modo di somministrazione Iniezione per via endovenosaLa somministrazione deve avvenire in almeno 1-5 minuti, a seconda della dose totale.
Nei pazienti emodializzati � possibile somministrare la dose in bolo, durante la seduta di dialisi, da un idoneo accesso venoso del circuito di dialisi.
In alternativa, la sostanza pu� essere iniettata al termine della seduta di dialisi attraverso la fistola e seguita da 10 ml of soluzione fisiologica NaCl 9 mg/ml (0,9%)per irrigare il circuito e assicurare un�immissione soddisfacente del prodotto in circolo. Nei pazienti che reagiscono al trattamento con sintomi simil-influenzali � preferibile optare per una somministrazione pi� lenta. Silapo non deve essere somministrato per infusione endovenosa.
Silapo non va mischiato con altri farmaci (vedere paragrafo 6-2). Iniezione per via sottocutaneaIn generale non si deve superare il volume massimo di 1 ml per singola sede d�iniezione.
In caso di volumi superiori � necessario scegliere pi� sedi di somministrazione. Le iniezioni vanno praticate negli arti o nella parete addominale anteriore. Nei pazienti con insufficienza renale cronica Silapo non deve essere somministrato per via sottocutanea, bens� per via endovenosa (vedere paragrafo 4-4, �Pazienti con insufficienza renale cronica�). 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

 Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.  I pazienti con aplasia specifica delle serie rossa in seguito a trattamento con eritropoietina non devono essere sottoposti a terapia con Silapo n� con altri tipi di eritropoietina (vedere paragrafo

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

 Ipertensione non controllata.  Nell�indicazione �incremento della quantit� di sangue autologo�: infarto miocardico o ictus nel mese precedente il trattamento, angina pectoris instabile, aumentato rischio di trombosi venosa profonda come anamnesi di malattia venosa tromboembolica.  Pazienti che per qualunque motivo non possano ricevere un�adeguata profilassi antitrombotica. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Informazioni di carattere generale Come in tutti i pazienti che ricevono eritropoietina, durante la terapia con Silapo potrebbe verificarsi un aumento della pressione sanguigna.
La pressione va monitorata attentamente e adeguatamente controllata prima, all�inizio e nel corso della terapia con Silapo, sia in tutti i pazienti che si sottopongono per la prima volta a un trattamento con epoetina sia nei pazienti gi� trattati.
Potrebbe essere necessario instaurare o rafforzare un trattamento anti-ipertensivo.
Nel caso in cui la pressione non possa essere controllata, il trattamento con Silapo deve essere sospeso. Silapo va usato con cautela anche in presenza di epilessia e di insufficienza epatica cronica. Durante il trattamento con eritropoietina si potrebbe verificare un moderato aumento dose-dipendente della conta piastrinica all�interno dell�intervallo di normalit�.
Questo fenomeno regredisce con il proseguimento della terapia.
Si raccomanda di controllare regolarmente la conta piastrinica durante le prime 8 settimane di terapia. Tutte le altre cause di anemia (sideropenia, emolisi, perdite ematiche, carenza di vitamina B12 o di folati) devono essere valutate e trattate prima e durante il trattamento con Silapo.
Nella maggior parte dei casi, i valori di ferritina sierica diminuiscono contemporaneamente all�aumento dei valori di ematocrito.
Al fine di assicurare una risposta ottimale all�eritropoietina devono essere garantite adeguate riserve di ferro:  nei pazienti con insufficienza renale cronica e livelli di ferritina sierica inferiori a 100 ng/ml si consiglia integrazione di ferro, ad esempio 200-300 mg/die per via orale (100-200 mg/die nei pazienti pediatrici);  in tutti i pazienti oncologici con valori di saturazione della transferrina inferiori al 20% si consiglia un�integrazione di ferro per via orale di 200-300 mg/die. Tutti questi fattori che contribuiscono alla comparsa dell�anemia devono inoltre essere valutati con attenzione prima di decidere di aumentare il dosaggio eritropoietina nei pazienti oncologici. Nel perioperatorio vanno sempre adottate buone pratiche di gestione del sangue. Questo prodotto medicinale contiene fenilalanina, una sostanza che pu� essere pericolosa per i soggetti affetti da fenilchetonuria. Questo prodotto medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero � da considerarsi �povero di sodio�. Pazienti con insufficienza renale cronica Non sono ancora disponibili dati sufficienti sull�immunogenicit� riguardo all�uso di Silapo per via sottocutanea in pazienti a rischio di aplasia specifica della serie rossa indotta da anticorpi, ovvero pazienti affetti da anemia renale.
Nei pazienti affetti da anemia renale, pertanto, questo farmaco deve essere somministrato per via endovenosa. Il livello di emoglobina va rilevato a intervalli regolari fino a quando non raggiunge un valore costante, e successivamente a scadenze periodiche.
L�aumento di emoglobina deve essere all�incirca di 1 g/dl (0,62 mmol/l) al mese e non deve superare i 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, per ridurre al minimo il rischio di insorgenza di ipertensione o un suo aggravamento. In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o insufficienza cardiaca congestizia, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non deve superare il limite massimo della concentrazione stabilita come target, secondo quanto raccomandato nel paragrafo 4.2.
Una mancanza di risposta alla terapia con eritropoietina deve far subito ricercare i fattori responsabili.
Questi includono: carenza di ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdita di sangue occulto, emolisi, fibrosi del midollo osseo di qualsiasi origine. Sono stati segnalati, molto raramente, casi di aplasia specifica della serie rossa mediata da anticorpi in pazienti con insufficienza renale cronica a cui era stata somministrata eritropoietina per via sottocutanea.
Nei pazienti che mostrano un�improvvisa perdita di efficacia devono essere valutate le cause note che impediscono la risposta al trattamento (ad es.
carenza di ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni o infiammazioni, perdite ematiche, emolisi).
Se non viene individuata nessuna causa, deve essere presa in considerazione l�eventualit� di eseguire un esame del midollo osseo. In caso di diagnosi di eritroblastopenia, la terapia con Silapo deve essere immediatamente sospesa e va valutata l'�eventualit� di eseguire un test per la presenza di anticorpi anti-eritropoietina.
I pazienti non devono essere dirottati verso il trattamento con un altro prodotto medicinale, data la reattivit� crociata esistente fra anticorpi anti-eritropoietina ed altre eritropoietine.
Vanno escluse altre cause di aplasia specifica della serie rossa e deve essere istituita una terapia appropriata. Si consiglia il monitoraggio periodico della conta reticolocitaria per rilevare l�eventuale perdita di efficacia terapeutica nei pazienti con insufficienza renale cronica. In casi isolati � stata osservata iperkaliemia.
Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la correzione dell�anemia pu� condurre a un aumento dell�appetito e dell�assorbimento di potassio e proteine.
I parametri prescritti per la dialisi potrebbero necessitare di un adattamento periodico per mantenere urea, creatinina e potassio entro i valori desiderati.
Nei pazienti con insufficienza renale cronica devono essere monitorati gli elettroliti sierici.
Qualora si osservino valori elevati (o in aumento) di potassio sierico, allora va considerata la possibilit� di sospendere la somministrazione di eritropoietina finch� l�iperkaliemia non venga corretta. Un aumento della dose di eparina � spesso richiesto nel corso della terapia con eritropoietina a causa di un incremento del valore di ematocrito.
� possibile che si verifichi un�occlusione del sistema dialitico se l�eparinizzazione non � ottimale. In base ai dati finora disponibili, la correzione dell�anemia con eritropoietina in pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi non accelera la progressione dell�insufficienza renale. Pazienti oncologici adulti con anemia sintomatica in trattamento chemioterapico Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, l�intervallo di 2.3 settimane che intercorre fra la somministrazione e la comparsa di eritrociti indotti dall�eritropoietina va preso in considerazione al momento di valutare l�appropriatezza della terapia con Silapo (pazienti a rischio di trasfusione). Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, se l�emoglobina aumenta pi� di 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese oppure se il suo livello supera 13 g/dl (8,1 mmol/l), � necessario eseguire scrupolosamente la procedura di aggiustamento posologico indicata nel paragrafo 4.2 al fine di ridurre i potenziali fattori di rischio di eventi trombotici (vedere paragrafo 4.2). Dal momento che si � osservato un aumento dell�incidenza di eventi tromboembolici nei pazienti oncologici sottoposti a trattamento con agenti eritropoietici (vedere paragrafo 4.8), tale rischio deve essere valutato con attenzione alla luce del beneficio derivante dal trattamento (con Silapo), particolarmente in quei pazienti oncologici che presentano un aumento del rischio tromboembolico, come soggetti obesi o con anamnesi di eventi trombotici e vascolari (trombosi venosa profonda, embolia polmonare). Pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di un programma di predonazione autologa Devono essere osservate tutte le avvertenze e le precauzioni particolari associate ai programmi di predonazione autologa, in particolar modo ripristinando come da routine il volume di sangue prelevato. Potenziale oncogenico L�eritropoietina � una fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di eritrociti. Tuttavia, non � da escludersi l�eventualit� che l�eritropoietina possa agire come fattore di crescita di qualsiasi forma tumorale, in particolare nelle neoplasie mieloidi (vedere paragrafo 5.3).
Recettori dell�eritropoietina sono stati riscontrati anche sulla superficie di alcune linee cellulari neoplastiche e su campioni bioptici di tumori.
Non � noto tuttavia se tali recettori siano o meno funzionali. Due studi clinici controllati in cui � stata somministrata eritropoietina a pazienti affetti da vari tipi di neoplasie, tra cui tumori testa-collo e carcinoma mammario, hanno evidenziato un aumento inspiegato del tasso di mortalit� (vedere paragrafo 5.1).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non � dimostrato che il trattamento con eritropoietina alteri il metabolismo di altri prodotti medicinali.
Tuttavia, dal momento che la ciclosporina si lega agli eritrociti, potrebbe esistere la possibilit� di un�interazione con altri farmaci.
Qualora l�eritropoietina venga somministrata in concomitanza con la ciclosporina, i livelli ematici di ciclosporina devono essere monitorati e la dose di questo farmaco va corretta in base all�aumento del valore di ematocrito. Non esistono evidenze che indichino un�interazione tra epoetina alfa e G-CSF o GM-CSF relativamente alla differenziazione o proliferazione ematologica in campioni bioptici tumorali in vitro.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza.
Gli studi su animali hanno evidenziato una tossicit� riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Di conseguenza, in linea generale l�eritropoietina deve essere usata durante la gravidanza e l�allattamento solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi per il feto.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Silapo non altera o altera in modo trascurabile la capacit� di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Silapo � un medicinale biologico.
I risultati di studi clinici con Silapo sono in linea con il profilo di sicurezza di altre eritropoietine autorizzate.
Sulla base dei risultati degli studi clinici con altre eritropoietine autorizzate, si prevede che circa l�8% dei pazienti trattati con eritropoietina sperimenti reazioni avverse.
Effetti indesiderati nel corso del trattamento con eritropoietina si osservano soprattutto in pazienti con insufficienza renale cronica o neoplasie sottostanti e sono rappresentati principalmente da cefalea e da un aumento dose-dipendente della pressione arteriosa.
Possono verificarsi crisi ipertensive con sintomi simili a un�encefalopatia.
Si deve prestare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che possono essere un segnale di allarme. Considerazioni generali In associazione con l�epoetina alfa sono stati descritti rash non specifici. Possono verificarsi sintomi simil-influenzali, come cefalea, dolori articolari, sensazione di debolezza, capogiri e stanchezza, in particolare all�inizio del trattamento. � stata osservata trombocitosi, ma questo evento � molto raro (vedere paragrafo 4.4). In pazienti trattati con agenti eritropoietici, sono stati osservati eventi trombotici/vascolari come ischemia miocardica, infarto miocardico, accidenti cerebrovascolari (emorragia cerebrale e infarto cerebrale), attacchi ischemici transitori, trombosi venosa profonda, trombosi arteriosa, embolia polmonare, aneurisma, trombosi retinica, coagulazione nel rene artificiale. Con l�epoetina alfa sono state raramente osservate reazioni di ipersensibilit�, compresi casi isolati di angioedema e reazione anafilattica. � stata osservata aplasia eritroide pura (PRCA) mediata da anticorpi dopo mesi o anni di trattamento con epoetina alfa.
Nella maggior parte di questi pazienti sono stati osservati anticorpi diretti contro le eritropoietine (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pazienti emodializzati adulti e pediatrici, pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneali e pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati La reazione avversa pi� frequente nell�ambito del trattamento con epoetina alfa � l�aumento dosedipendente della pressione arteriosa o il peggioramento dell�ipertensione preesistente.
Tale aumento della pressione arteriosa pu� essere trattato farmacologicamente.
Inoltre, si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa, in particolare all�inizio della terapia.
Le reazioni seguenti si sono verificate anche in casi isolati di pazienti con pressione arteriosa normale o bassa: crisi ipertensive con sintomi simili a un�encefalopatia (cefalea e stato confusionale) e convulsioni tonicocloniche generalizzate, con necessit� di intervento medico immediato e trattamento intensivo.
Si deve prestare particolare attenzione a cefalee acute improvvise di tipo simil-emicranico, che possono essere un segnale di allarme. Possono verificarsi trombosi dello shunt, particolarmente in pazienti con tendenza all'ipotensione o con complicazioni a livello delle fistole arterovenose (stenosi, aneurismi ecc.).
In questi pazienti si raccomandano la revisione precoce dello shunt e una profilassi antitrombotica, ad esempio con acido acetilsalicilico. Pazienti oncologici adulti in chemioterapia con anemia sintomatica Nei pazienti trattati con epoetina alfa pu� verificarsi ipertensione.
Di conseguenza, si deve effettuare uno stretto monitoraggio dell�emoglobina e della pressione arteriosa. Nei pazienti trattati con agenti eritropoietici � stato osservato un aumento dell'incidenza di eventi trombotici vascolari (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8 � Considerazioni generali). Pazienti candidati a interventi chirurgici facenti parte di programmi di predonazione autologa Indipendentemente dal trattamento con eritropoietina, nei pazienti chirurgici con patologia cardiovascolare sottostante possono verificarsi eventi tromboembolici a seguito di flebotomie ripetute.
Pertanto, tali pazienti vanno sottoposti di routine alla sostituzione del volume di sangue prelevato.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

La finestra terapeutica dell�eritropoietina � molto ampia.
Il sovradosaggio di eritropoietina pu� produrre effetti che sono estensioni degli effetti farmacologici dell�ormone.
Se si manifestano livelli eccessivamente elevati di emoglobina � possibile praticare una flebotomia.
Se necessario, vanno fornite ulteriori cure di supporto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: antianemico, eritropoietina Codice ATC: B03XA01 L�eritropoietina � una glicoproteina che, in quanto fattore stimolante la mitosi e ormone di differenziazione, stimola la produzione di eritrociti dai precursori del compartimento staminale. Il peso molecolare apparente dell�eritropoietina � di 32000-40000 dalton.
La frazione proteica della molecola costituisce circa il 58% del suo peso molecolare totale ed � composta da 165 aminoacidi.
Le quattro catene di carboidrati sono legate alla proteina da tre legami N-glicosidici e un legame O- glicosidico.
Dal punto di vista della sequenza aminoacidica e nella composizione dei carboidrati, l�epoetina zeta � identica all�eritropoietina umana endogena isolata dalle urine di pazienti anemici. L�efficacia biologica dell�eritropoietina � stata dimostrata in vari modelli animali in vivo (ratti normali e anemici, topi policitemici).
Dopo somministrazione di eritropoietina la conta eritrocitaria, i valori di emoglobina e la conta reticolocitaria aumentano insieme alla velocit� di incorporazione del 59Fe. Nei test in vitro (coltura di cellule spleniche di topo), dopo incubazione con eritropoietina si � osservato un incremento dell�incorporazione di 3H-timidina nelle cellule eritroidi nucleate della milza. Tramite colture cellulari di midollo osseo umano si � potuto dimostrare che l�eritropoietina stimola in modo specifico l�eritropoiesi senza alterare la leucopoiesi.
Non � stata osservata alcuna attivit� citotossica dell�eritropoietina sulle cellule di midollo osseo. Analogamente ad altri fattori di crescita ematopoietica, l�eritropoietina ha dimostrato in vitro di possedere propriet� di stimolazione delle cellule endoteliali umane. Tre studi controllati con placebo hanno coinvolto 721 pazienti oncologici in trattamento chemioterapico senza platino, di cui 389 con neoplasie ematologiche (221 con mieloma multiplo, 144 con linfoma non-Hodgkin e 24 con neoplasie ematologiche di altra natura) e 332 con tumori solidi (172 mammario, 64 ginecologico, 23 polmonare, 22 prostatico, 21 gastrointestinale e 30 di altro tipo).
Due ampi studi in aperto hanno coinvolto 2697 pazienti oncologici in trattamento chemioterapico senza platino, di cui 1895 con tumori solidi (683 mammario, 260 polmonare, 174 ginecologico, 300 gastrointestinale e 478 di altro tipo) e 802 con neoplasie ematologiche. In uno studio prospettico randomizzato, controllato in doppio cieco con placebo e condotto su 375 pazienti anemici affetti da diverse neoplasie non mieloidi e in trattamento chemioterapico senza platino, � stata evidenziata una significativa riduzione delle sequele associate all�anemia (come affaticamento, astenia e riduzione dell�attivit�), misurate dai seguenti strumenti di valutazione: la scala di valutazione generale FACT-An (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), la scala di valutazione dell�affaticamento FACT-An e la Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
Altri due studi randomizzati e controllati con placebo, condotti su un numero inferiore di pazienti, non sono riusciti a dimostrare un miglioramento significativo nei parametri della qualit� di vita valutati rispettivamente con la scala EORTC-QLQ-C30 e con la CLAS. L�eritropoietina � un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di eritrociti.
I recettori per l�eritropoietina possono esprimersi sulla superficie di cellule tumorali di vario tipo.
Non sono ancora disponibili informazioni sufficienti per stabilire se l�uso di prodotti a base di eritropoietina produca effetti indesiderati sul tempo di progressione tumorale o sulla sopravvivenza libera da progressione. Due studi hanno indagato l�effetto delle eritropoietine sulla sopravvivenza e/o sulla progressione tumorale in caso di eritropoietina esogena somministrata per raggiungere livelli di emoglobina pi� elevati. In uno studio randomizzato e controllato con placebo � stata somministrata epoetina alfa a 939 pazienti con carcinoma mammario metastatico allo scopo di tentare di mantenere livelli di emoglobina compresi fra 12 e 14 g/dl.
Dopo quattro mesi, la mortalit� attribuita alla progressione della malattia era superiore (6% rispetto a 3%) nelle donne che ricevevano epoetina alfa.
La mortalit� complessiva era significativamente pi� elevata nel braccio con epoetina alfa. In un altro studio controllato con placebo � stata somministrata epoetina beta a 351 pazienti con tumori della regione testa-collo allo scopo di mantenere i livelli di emoglobina a 14 g/dl nelle donne e 15 g/dl negli uomini.
La sopravvivenza libera da progressione locoregionale � stata significativamente minore nei pazienti ricevevano epoetina beta. I risultati di questi studi sono stati inficiati da fattori di confondimento quali gli sbilanciamenti esistenti fra i gruppi di trattamento (punteggio ECOG pi� elevato, maggiore estensione della malattia al momento dell�arruolamento per lo studio che ha utilizzato epoetina alfa; localizzazione del tumore, condizione di fumatore, eterogeneit� della popolazione arruolata per lo studio che ha utilizzato epoetina beta).
Inoltre, diversi altri studi hanno evidenziato una tendenza al miglioramento della sopravvivenza, a indicazione che l�eritropoietina non ha effetti negativi sulla progressione del tumore.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Via di somministrazione endovenosa La misurazione di eritropoietina dopo ripetute somministrazioni per endovena ha evidenziato un�emivita di circa 4 ore in volontari sani e un�emivita leggermente pi� lunga in pazienti con insufficienza renale (circa 5 ore).
Nei bambini � stata riferita un�emivita di circa 6 ore. Via di somministrazione sottocutanea In seguito a iniezione sottocutanea i livelli sierici di eritropoietina risultano molto inferiori rispetto ai livelli raggiunti per via endovenosa, aumentano lentamente e raggiungono un picco nel periodo compreso fra le 12 e le 18 ore successive alla somministrazione.
Tale picco � sempre molto al di sotto di quello raggiunto per via endovenosa (circa 1/20). Non si verificano fenomeni di accumulo: le concentrazioni rimangono identiche, siano che vengano rilevate 24 ore dopo la prima iniezione o 24 ore dopo l�ultima iniezione. L�emivita � difficilmente valutabile in caso di somministrazione sottocutanea e viene stimata in circa 24 ore.
La biodisponibilit� di eritropoietina iniettabile per via sottocutanea � molto inferiore rispetto al prodotto medicinale somministrato per via endovenosa: circa il 20%.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

In alcuni studi tossicologici preclinici condotti su cani e ratti, ma non su scimmie, la terapia con eritropoietina � stata associata a fibrosi subclinica del midollo osseo (la fibrosi del midollo osseo � una complicanza nota dell�insufficienza renale cronica nell�uomo e pu� essere correlata a iperparatiroidismo secondario o a fattori ignoti).
In uno studio condotto su pazienti emodializzati e trattati con eritropoietina per 3 anni, l�incidenza di fibrosi del midollo osseo non � risultata in aumento rispetto a un gruppo corrispondente di pazienti di controllo dializzati ma non trattati con eritropoietina). Studi condotti su animali hanno dimostrato che l�eritropoietina diminuisce il peso corporeo fetale, ritarda il processo di ossificazione e aumenta la mortalit� fetale se somministrata a dosi settimanali pari a circa 20 volte quelle raccomandate per l�uomo.
Queste alterazioni sono interpretate come secondarie al ridotto incremento del peso corporeo materno. L�eritropoietina non ha mostrato nessuna attivit� nei test di mutagenicit� su colture batteriche e cellulari di mammifero e in vivo in un test del micronucleo nel topo.
Non sono stati condotti studi di carcinogenesi a lungo termine.
Esistono dati contrastanti in letteratura riguardo all�eventualit� che l�eritropoietina svolga un ruolo di rilievo nella proliferazione di cellule tumorali.
Questi dati si basano su risultati ottenuti in vitro da campioni di tessuto tumorale umano; tuttavia, la loro portata in ambito clinico non � chiara.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio fosfato dibasico diidrato Sodio fosfato monobasico diidrato Sodio cloruro Calcio cloruro diidrato Polisorbato 20 Glicina Leucina Isoleucina Treonina Acido glutammico Fenilalanina Acqua per soluzioni iniettabili Sodio idrossido (per regolare il pH) Acido cloridrico (per regolare il pH)

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

In assenza di studi di incompatibilit�, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2C � 8C).
Non congelare. Tenere la siringa preriempita nell�imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Siringa preriempita in vetro di tipo I con ago fisso in acciaio e tappo dello stantuffo rivestito in PTFE.
Ogni siringa preriempita contiene 0,3 ml di soluzione per iniezione. Una confezione contiene 1 o 6 siringhe preriempite. E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Istruzioni per la manipolazione di Silapo: 1.
Dopo avere estratto una siringa dal blister, controllare che la soluzione sia limpida, incolore e praticamente priva di particelle visibili. 2.
Rimuovere il copriago e fare fuoriuscire l�aria da ago e siringa tenendo la siringa in posizione verticale e spingendo delicatamente lo stantuffo verso l�alto. 3.
La siringa � pronta per l�uso. Silapo non deve essere utilizzato se si verifica una delle seguenti condizioni:  il blister � aperto o comunque danneggiato;  la soluzione non � incolore o contiene particelle visibili in sospensione;  c�� stata una fuoriuscita di liquido dalla siringa preriempita o all�interno del blister ancora sigillato � visibile della condensa;  il medicinale � stato accidentalmente congelato. Questo medicinale � destinato esclusivamente per un uso singolo.
Non agitare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2.18 D-61118 Bad Vilbel Germania

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ND

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

{GG/MM/AAAA}

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

1.
D

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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