simestat
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

SIMESTAT

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Simestat 5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Simestat 10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Simestat 20 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Simestat 40 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Simestat 5 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film, di forma rotonda, di colore giallo, marcata con “ZD4522” e “5” su un lato e liscia sull’altro lato. Simestat 10 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film, di forma rotonda, di colore rosa, marcata con “ZD4522” e “10” su un lato e liscia sull’altro lato. Simestat 20 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film, di forma rotonda, di colore rosa, marcata con “ZD4522” e “20” su un lato e liscia sull’altro lato. Simestat 40 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film, di forma ovale, di colore rosa, marcata con “ZD4522” su un lato e “40” sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l’ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb) in aggiunta alla dieta quando la risposta a quest’ultima e ad altri trattamenti non farmacologici (es.
esercizio fisico, riduzione ponderale) risulta essere inadeguata. Ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL aferesi) o quando tali trattamenti non risultano appropriati.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere sottoposto ad una dieta ipolipidica standard, che deve essere mantenuta anche durante il trattamento.
La dose deve essere scelta tenendo conto degli obiettivi della terapia e della risposta del paziente, utilizzando le linee guida terapeutiche attualmente in uso. La dose iniziale raccomandata è di 5 o 10 mg una volta al giorno per via orale, sia per i pazienti non precedentemente trattati con statine, sia per quelli precedentemente trattati con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi.
La scelta della dose iniziale deve tenere in considerazione il livello individuale di colesterolo e il rischio cardiovascolare futuro, così come il rischio di potenziali reazioni avverse (vedi sotto).
Se necessario, un aggiustamento al dosaggio superiore può essere effettuato dopo 4 settimane (vedere paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche). Alla luce dell’aumento delle segnalazioni di reazioni avverse con la dose da 40 mg rispetto alle dosi più basse (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati), il passaggio al dosaggio massimo di 40 mg deve essere considerato solo in pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare (in particolare quelli con ipercolesterolemia familiare) che con la dose di 20 mg non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici stabiliti e sui quali si effettueranno periodici controlli di monitoraggio (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).
Si raccomanda la supervisione di uno specialista in caso di somministrazione della dose da 40 mg. Simestat può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo. Uso nei bambini: L’efficacia e la sicurezza nei bambini non sono ancora state stabilite.
L’esperienza nella popolazione pediatrica è limitata a un numero ridotto di bambini (di età pari o superiore a 8 anni) affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote.
Per tale motivo Simestat non è al momento raccomandato per l’uso pediatrico. Uso nei pazienti anziani: Nei pazienti con età superiore ai 70 anni, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego). Non sono necessari altri aggiustamenti posologici in funzione dell’età. Dosaggio in pazienti con insufficienza renale: Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) la dose iniziale raccomandata è di 5 mg.
La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata.
L’uso di Simestat in pazienti con insufficienza renale grave è controindicato a tutte le dosi (vedere paragrafi 4.3 Controindicazioni e 5.2 Proprietà farmacocinetiche). Dosaggio in pazienti con compromissione della funzionalità epatica: In soggetti con punteggio Child-Pugh ≤ 7 non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina, riscontrata invece nei soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9 (vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
In questi pazienti deve essere considerata una valutazione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4.
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).
Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh > 9.
Simestat è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni). Razza: Un’aumentata esposizione sistemica è stata osservata nei soggetti asiatici (vedere paragrafi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego e 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
In questi pazienti la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti asiatici. Dosaggio nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia: La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori predisponenti alla miopatia è di 5 mg (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego). La dose da 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Simestat è controindicato: in pazienti con ipersensibilità alla rosuvastatina o ad uno degli eccipienti; in pazienti con malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalità; in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min); in pazienti con miopatia; in pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina; durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano idonee misure contraccettive. La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi.
Questi fattori includono: compromissione della funzionalità renale moderata (clearance della creatinina <60 ml/min); ipotiroidismo; storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie; storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati; abuso di alcool; condizioni che possono determinare un aumento dei livelli plasmatici del farmaco; pazienti asiatici; uso concomitante di fibrati; (vedere paragrafi 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego, 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione e 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Effetti a carico del rene: In pazienti trattati con alte dosi di Simestat, in particolare con 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive per le analisi delle urine.
Questo fenomeno nella maggior parte dei casi è stato transitorio e intermittente e non è risultato predittivo di danno renale acuto o progressivo (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).
Nella fase di commercializzazione, la frequenza degli eventi renali gravi è più elevata con la dose da 40 mg.Nei pazienti trattati con una dose di 40 mg deve essere presa in considerazione, durante i controlli di routine, la valutazione della funzionalità renale. Effetti a carico della muscolatura scheletrica: Nei pazienti trattati con Simestat, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi superiori a 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es.
mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi.
Sono stati riportati casi molto rari di rabdomiolisi con l’uso di ezetimibe in associazione con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi.
Non si può escludere una interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione) e si raccomanda cautela nell’uso di questa associazione. Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nella fase di commercializzazione, la frequenza dirabdomiolisi associata a Simestat è più elevata con la dose da 40 mg. Dosaggio della creatinchinasi: Il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere effettuato dopo intensa attività fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l’interpretazione del risultato.
Se i livelli di CK sono significativamente elevati al momento della determinazione basale (oltre 5 volte il limite superiore di normalità), deve essere effettuato un test di conferma entro 5.7 giorni.
Se tale test conferma un valore basale di CK superiore a 5 volte il limite superiore di normalità, il trattamento non deve essere iniziato. Prima del trattamento: Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, Simestat deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi.
Tali fattori includono: compromissione della funzionalità renale; ipotiroidismo; storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie; storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati; abuso di alcool; età superiore a 70 anni; casi in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche); uso concomitante di fibrati. In questi pazienti la terapia con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi va somministrata sotto controllo medico e dopo valutazione del rapporto rischio-beneficio.
Se i livelli di CK sono significativamente elevati al momento della determinazione basale (oltre 5 volte il limite superiore di normalità), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento: Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre.
In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK.
Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (oltre 5 volte il limite superiore di normalità), o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono inferiori o uguali a 5 volte il limite superiore di normalità).
La ripresa della terapia con Simestat o con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere riconsiderata se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalità, utilizzando la dose più bassa e sotto stretto controllo medico. In pazienti asintomatici non è richiesto il monitoraggio di routine dei livelli di CK. La somministrazione contemporanea di Simestat ed altri farmaci a pazienti trattati negli studi clinici, non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica.
Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell’acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si è registrato un aumento dell’incidenza di miosite e di miopatia.
Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in modo concomitante con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi.
Pertanto, la combinazione di Simestat e gemfibrozil non è raccomandata.
Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l’uso combinato di Simestat con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano.
L’uso concomitante della dose da 40 mg con fibrati è controindicato (vedere paragrafi 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione e 4.8 Effetti indesiderati). Simestat non deve essere somministrato a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (per esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate). Effetti a carico del fegato: Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, Simestat deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano eccessive quantità di alcool e/o hanno una storia di malattia epatica.
Si raccomanda di effettuare i test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli dopo 3 mesi dall’inizio del trattamento.
Se il livello delle transaminasi sieriche è di oltre 3 volte il limite superiore di normalità, il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta. Nella fase di commercializzazione, la frequenza di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o a sindrome nefrosica, la terapia con Simestat deve essere iniziata solo dopo la correzione di queste patologie. Razza: Gli studi di farmacocinetica dimostrano un aumento dell’esposizione nei soggetti asiatici confrontati con i caucasici (vedere paragrafi 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Ciclosporina: durante il trattamento concomitante con Simestat e ciclosporina i valori di AUC di rosuvastatina erano, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni). La somministrazione concomitante di Simestat e di ciclosporina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina. Antagonisti della vitamina K: come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un aumento del dosaggio di Simestat in pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarina o altri anticoagulanti cumarinici) può provocare un aumento dei valori di INR (International Normalized Ratio).
La sospensione del trattamento o una riduzione del dosaggio di Simestat può comportare una diminuzione dell’INR.
In queste situazioni, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR. Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: l’uso concomitante di Simestat e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte della Cmax e AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche.
Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono dare miopatia anche quando vengono somministrati da soli.
L’uso concomitante della dose da 40 mg con fibrati è controindicato (vedere paragrafi 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d’impiego).
Anche questi pazienti devono iniziare la terapia con la dose da 5 mg. Ezetimibe: l’uso concomitante di Simestat ed ezetimibe non ha comportato modifiche all’AUC o Cmax di entrambi i prodotti.
Tuttavia, un’interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra Simestat ed ezetimibe, non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.4). Antiacidi: la somministrazione contemporanea di Simestat e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%.
Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo Simestat.
La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata. Eritromicina: l’uso concomitante di Simestat e di eritromicina ha causato una diminuzione dell’AUC (0-t) di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della Cmax del 30%.
Tale interazione può essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina. Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): l’uso contemporaneo di Simestat e di contraccettivi orali ha causato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (AUC) di etinil estradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e 34%.
Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente Simestat e farmaci per la terapia ormonale sostitutiva e pertanto un effetto simile non può essere escluso.
Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne ed è risultata ben tollerata. Altri farmaci: sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con digossina. Enzimi del citocromo P450: i risultati degli studi condotti in vitro e in vivo dimostrano che rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450.
Inoltre, rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi.
Non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4).
La somministrazione contemporanea di itraconazolo (un inibitore di CYP3A4) e di rosuvastatina ha comportato un aumento del 28% nell’AUC di rosuvastatina.
Tale piccolo aumento non è da considerarsi clinicamente significativo. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Simestat è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento. Le donne in età fertile devono adottare idonee misure contraccettive. Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza.
Gli studi sull’animale hanno fornito prove di limitata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Se una paziente in terapia con Simestat risulta in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente sospeso. Rosuvastatina è escreta nel latte di ratto.
Non ci sono dati disponibili sull’escrezione del farmaco nel latte materno umano (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi per determinare l’effetto di Simestat sulla capacità di guidare o di usare macchinari.
Considerate le sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che Simestat abbia effetti su tale capacità.
Tuttavia si deve considerare che durante il trattamento si possono verificare vertigini quando si guida o si utilizzano macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli eventi avversi rilevati con Simestat sono generalmente lievi e transitori.
Durante gli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con Simestat ha interrotto lo studio a causa di eventi avversi. Le reazioni avverse sono classificate in: comuni (>1/100, <1/10); non comuni (>1/1.000, <1/100); rare (>1/10.000, <1/1.000); molto rare (<1/10.000). Alterazione del sistema immunitario: Rare: reazioni di ipersensibilità incluso angioedema. Alterazione del sistema nervoso : Comuni: mal di testa, vertigini. Alterazione dell’apparato gastrointestinale: Comuni: stipsi, nausea, dolore addominale.
Rare: pancreatite. Alterazione della cute e del tessuto sottocutaneo: Non comuni: prurito, rash e orticaria. Alterazione dell’apparato muscolo-scheletrico, tessuto connettivo e ossa: Comuni: mialgia. Rare: miopatia (compresa miosite) e rabdomiolisi. Disordini generali: Comuni: astenia. Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente. Effetti a carico del rene: inpazienti trattati con Simestat è stata riscontrata presenza di proteine nelle urine, per lo più di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive per le analisi delle urine. Un aumento della presenza di proteine nelle urine (passaggio da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre) è stato riscontrato in meno dell’1% dei casi durante il trattamento con 10 e 20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg.
Un minore aumento nel passaggio da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg.
Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia .
Dagli studi clinici o dall’esperienza durante la commercializzazione non emerge alcun suggerimento di nesso causale tra proteinuria e danno renale acuto o progressivo. Ematuria è stata osservata in pazienti trattati con Simestat e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi è basso. Effetti a carico della muscolatura scheletrica: : nei pazienti trattati con Simestat, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi superiori a 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es.
mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi. Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori.
In caso di alti livelli di CK (oltre 5 volte il limite superiore di normalità), il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.4.
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). Effetti a carico del fegato: : come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si trattava di un aumento lieve, asintomatico e transitorio. Esperienza di Post Marketing: In aggiunta a quelle sopraindicate, sono state riportate le seguenti reazioni avverse durante la commercializzazione di Simestat. Alterazione dell’apparato epatobiliare: Molto rare: ittero epatico, epatite. Rare: aumento delle transaminasi epatiche. Alterazione dell’apparato muscolo-scheletrico: Rari: artralgia. Alterazione del sistema nervoso: Molto rari: polineuropatia. Alterazioni renali: Molto rare: ematuria. La frequenza di rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non è disponibile un trattamento specifico in caso di sovradosaggio.
In tale evenienza, si deve instaurare un trattamento sintomatico e necessarie misure di supporto.
La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati.
L’emodialisi non è ritenuta essere di utilità.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG-CoA reduttasi Codice ATC:C10A A07 Meccanismo d’azione: Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione da 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo.
Il sito primario di azione della rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per l’abbassamento del colesterolo.Rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL e inibisce la sintesi epatica di VLDL, riducendo di conseguenza il numero totale di particelle VLDL ed LDL. Effetti farmacodinamici: Simestat riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, di colesterolo totale e dei trigliceridi e aumentail colesterolo HDL.
Inoltre riduce i livelli di ApoB, colesterolo non HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta l’ApoA-I (vedere Tabella 1).
Simestat inoltre diminuisce i rapporti di LDL-C/HDL-C, colesterolo totale/HDL-C, colesterolo non HDL/HDL-C e ApoB/ApoA-I. 

Tabella1 Effetto dose-risposta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (di tipo IIa e IIb)(variazione percentuale media aggiustata rispetto al basale)
Dose N LDL-C C-totale HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 414 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

  La risposta terapeutica a Simestat è evidente entro 1 settimana dall’inizio della terapia e il 90%della risposta massima viene raggiunto in 2 settimane.
La risposta massima è generalmente raggiunta entro 4 settimane e viene mantenuta in seguito. Efficacia clinica Simestat è efficace negli adulti affetti da ipercolesterolemia, con e senza ipertrigliceridemia, indifferentemente dalla razza, dal sesso o dall’età e in popolazioni particolari quali i diabetici o i pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare. Negli studi di fase III, Simestat si è dimostrato efficace nel trattamento della maggior parte dei pazienti affetti da ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (concentrazione basale media di LDL-C pari a circa 4,8 mmol/l), in accordo con quanto stabilito dalle linee guida dell’European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l’80% dei pazienti trattati con Simestat 10 mg ha raggiunto gli obiettividi LDL-C indicati in tali linee guida (<3 mmol/l). In un ampio studio condotto su 435 pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote, è stata somministrata una dose di Simestat da 20 fino a 80 mg secondo un disegno di titolazione forzata della dose. Tutte le dosi hanno dimostrato avere un effetto benefico sui parametri lipidici e di facilitare il raggiungimento degli obiettivi fissati dalle linee guida. Dopo aumento della dose fino a dosi giornaliere di 40 mg (12 settimane di terapia), il livello di LDL-C veniva ridotto del 53%.
Il 33% dei pazienti ha raggiunto gli obiettivi riportati nelle linee guida EAS per i livelli di LDL-C (<3 mmol/l). In uno studio in aperto con titolazione forzata della dose, è stata valutata la risposta al trattamento con Simestat alle dosi di 20-40 mg in 42 pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare di tipoomozigote.
Nella popolazione complessiva la riduzione media dei livelli di LDL-C è stata pari al22%. In studi clinici condotti su un numero limitato di pazienti, Simestat ha dimostrato avere un effetto additivo nell’abbassare i livelli di trigliceridi quando utilizzato in combinazione con fenofibrato e nell’aumentare i livelli di HDL-C quando usato insieme con niacina (vedere paragrafo 4-4Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). Gli studi di mortalità e di morbilità con Simestat non sono ancora stati completati: rosuvastatina quindi non ha ancora dato prova di prevenire le complicazioni associate alle anomalie lipidiche, come le malattie coronariche.  

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento: la massima concentrazione plasmatica di rosuvastatina viene raggiunta dopo circa 5 ore dalla somministrazione orale.
La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%. Distribuzione: rosuvastatina è ampiamente estratta dal circolo a livello del fegato, che rappresenta il sito primario di sintesi del colesterolo e di eliminazione dell’LDL-C.
Il volume di distribuzione di rosuvastatina è di circa 134 L.
Circa il 90% di rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, prevalentemente all’albumina. Metabolismo: rosuvastatina viene metabolizzata in maniera limitata (circa il 10%).
Studi sul metabolismo (in vitro) su epatociti umani indicano che rosuvastatina non è un buon substrato per il citocromo P450.
Il principale isoenzima coinvolto è il CYP2C9, mentre 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore. I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N-desmetil e lattone.
Il metabolita N-desmetil è di circa il 50% meno attivo di rosuvastatina, mentre la forma lattonica è considerata clinicamente inattiva.
Rosuvastatina è responsabile per più del 90% dell’attività di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi circolante. Escrezione: rosuvastatina viene eliminata in forma immodificata nelle feci per circa il 90% (comprendente sia la parte di sostanza attiva assorbita che quella non assorbita), mentre la parte rimanente viene escreta nelle urine.
Circa il 5% viene escreto nelle urine in forma immodificata.
L’emivita è di circa 19 ore e non si modifica con l’aumentare del dosaggio.
La media geometrica della clearance plasmatica è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%).
Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica di rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C.
Questo trasportatore è importante per l’eliminazione epatica di rosuvastatina. Linearità: l’esposizione sistemica di rosuvastatina aumenta in proporzione alla dose.
I parametri farmacocinetici non si modificano dopo somministrazione di dosi multiple. Popolazioni speciali Età e sesso: non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età o del sesso sulla farmacocinetica di rosuvastatina. Razza: studi di farmacocinetica dimostrano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani di AUC e Cmax nei soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) confrontati con i soggetti caucasici. I soggetti asiatici-indiani mostrano un innalzamento di circa 1.3 volte dei valori mediani di AUC e Cmax.
Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente rilevanti nelle farmacocinetiche tra i gruppi caucasici e neri. Insufficienza renale: in uno studio condotto in soggetti con diverso grado di compromissione della funzionalità renale, la presenza di una patologia renale da lieve a moderata non ha avuto alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetil.
In soggetti affetti da grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) si è riscontrato un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco di 3 volte e del metabolita N- desmetil di 9 volte rispetto ai volontari sani.
In soggetti in emodialisi, le concentrazioni plasmatiche allo steady-state erano circa il 50% maggiori rispetto a quelle dei volontari sani. Insufficienza epatica: in uno studio condotto su soggetti con diverso grado di compromissione della funzionalità epatica, non è stata rilevata alcuna evidenza di un’aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina in soggetti con punteggio Child-Pugh ≤ 7; in due soggetti affetti da epatopatia molto grave (punteggio Child-Pugh di 8 e 9) è stato riscontrato un aumento dell’esposizione a rosuvastatina di 2 volte rispetto ai soggetti con punteggi Child-Pugh più bassi.
Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh > 9.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati preclinici derivanti da studi di farmacologia, di sicurezza, tossicità per somministrazioni ripetute, genotossicità e potenziale carcinogenico confermano l’assenza di rischi per l’uomo.
In uno studio pre e post natale, condotto nei ratti, la tossicità riproduttiva è stata evidenziata dalle ridotte dimensioni, peso e sopravvivenza dei nati.
Tali effetti sono stati osservati a dosi tossiche per la madre, con esposizioni sistemiche numerose volte sopra il livello di esposizione terapeutica.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, calcio fosfato, crospovidone, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: lattosio monoidrato, ipromellosa, glicerolo triacetato, titanio biossido (E171), ferro ossido rosso (E172). Ferro ossido giallo (E172) solo per il dosaggio da 5 mg.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Nessuna incompatibilità nota ad oggi.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.
Conservare il blister nel confezionamento originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Confezione: blister alluminio/alluminio da 28 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Simesa S.p.A.
Palazzo Galileo Via F.
Sforza Basiglio (MI)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Simestat 5 mg: 28 compresse rivestite con film in blister – AIC: 035884509/M Simestat 10 mg 28 compresse rivestite con film in blister – AIC: 035884055/M Simestat 20 mg 28 compresse rivestite con film in blister – AIC: 035884206/M Simestat 40 mg 28 compresse rivestite con film in blister – AIC: 035884358/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

01/01/2004

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

01/04/2006

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.
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