tasigna
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Tasigna 200 mg capsule rigide

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Una capsula rigida contiene 200 mg di nilotinib (come cloridrato monoidrato).
Eccipiente: Lattosio monoidrato: 156,11 mg per capsula. Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsula rigida Polvere da bianca a leggermente giallina in capsule rigide di gelatina opache di colore giallo chiaro, dimensione 0 con scritta rossa assiale �NVR/TKI�.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Tasigna � indicato per il trattamento di adulti con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica ed in fase accelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib.
Non sono disponibili dati di efficacia in pazienti con LMC in crisi blastica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti conLMC. La dose raccomandata di Tasigna � di 400 mg due volte al giorno.
Il trattamento deve essere continuato fino a quando il paziente continua a trarne beneficio. Tasigna deve essere assunto due volte al giorno a distanza di circa 12 ore e non deve essere assunto con il cibo.
Le capsule devono essere inghiottite intere con acqua.
Non si deve assumere cibo nelle2 ore precedenti l�assunzione della dose e non deve assunto cibo per almeno un�ora dopo l�assunzione della dose. Tasigna pu� essere somministrato in combinazione, se clinicamente indicato, con fattori di crescita ematopoietica come l�eritropoietina o il fattore di crescita granulocitario (G-CSF).
Tasigna pu� essere somministrato, se clinicamente indicato, con idrossiurea o anagrelide. Aggiustamenti o modifiche della doseIl trattamento con Tasigna pu� essere temporaneamente interrotto e/o la dose pu� essere ridotta per tossicit� ematologiche (neutropenia, trombocitopenia) che non sono correlate alla leucemia di base (vedere Tabella 1). Tabella 1            Aggiustamenti della dose per neutropenia e per trombocitopenia LMC in fase cronica         ANC* <1,0 x 109/l e/o conta           1-    Interrompere Tasigna e monitorare la conta
 

alla dose di 400 mgdue volte al giorno piastrinica <50 x 109/l ematica.2.    Riprendere la terapia entro 2 settimane alla dose precedente se la ANC >1,0 x 109/l e/o la conta piastrinica >50 x 109/l.3.    Se i valori della conta ematica rimangono bassi, pu� essere necessaria una riduzione della dose a 400 mg una volta al giorno.
LMC in faseaccelerata alla dose di 400 mg due volte al giorno ANC* <0,5 x 109/l e/o contapiastrinica <10 x 109/l 1-   Interrompere Tasigna e monitorare la contaematica.2.   Riprendere la terapia entro 2 settimane alla dose precedente se la ANC >1,0 x 109/l e/o la conta piastrinica >20 x 109/l.3.   Se i valori della conta ematica rimangono bassi, pu� essere necessaria una riduzione della dose a 400 mg una volta al giorno.

 *ANC = conta assoluta dei neutrofili Se si sviluppa una tossicit� non ematologica moderata o grave clinicamente significativa, la terapia deve essere interrotta e pu� essere ripresa, una volta che la tossicit� sia stata risolta, alla dose di400 mg una volta al giorno.
Se clinicamente appropriato, si deve considerare l�aumento della dose finoa 400 mg due volte al giorno. Aumento della lipasi sierica: Per aumenti della lipasi sierica di grado 3-4, le dosi devono essere ridottea 400 mg una volta al giorno o si deve interrompere la terapia.
I livelli della lipasi sierica devono essere controllati mensilmente o come clinicamente indicato. Aumento della bilirubina e delle transaminasi epatiche: Per aumenti della bilirubina di grado 3-4, le dosi devono essere ridotte a 400 mg una volta al giorno o si deve interrompere la terapia.
I livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere controllati mensilmente o come clinicamente indicato. Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la consueta dose successiva prescritta. Bambini e adolescentiL�uso di Tasigna non � raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni di et� a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull�efficacia (vedere paragrafo 5-1). Pazienti anzianiApprossimativamente il 30% dei soggetti negli studi clinici avevano 65 anni od oltre.
Non � stata osservata nessuna importante differenza per ci� che riguarda la sicurezza e l�efficacia in pazienti di et�≥65 anni rispetto agli adulti di et� compresa tra 18 e 65 anni. Pazienti con insufficienza renaleNon sono stati condotti studi clinici in pazienti con funzione renale compromessa.Poich� nilotinib ed i suoi metaboliti non sono escreti per via renale, non � attesa una diminuzione della clearance corporea totale in pazienti con insufficienza renale. Pazienti con insufficienza epaticaTasigna non � stato studiato in pazienti con insufficienza epatica.
I pazienti con insufficienza epatica devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4-4). Disturbi cardiaciNegli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con malattia cardiaca non controllata o significativa (ades.
infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa).Si deve prestare cautela in pazienti con disturbi cardiaci significativi (vedere paragrafo 4-4).  

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Mielosoppressione Il trattamento con Tasigna � associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia (di grado 3.4 secondo i Criteri Comuni di Tossicit� del National Cancer Institute).
L�insorgenza � pi� frequente in pazienti con LMC in fase accelerata.
La conta ematica completa deve essere effettuata ogni due settimane per i primi 2 mesi e successivamente mensilmente, o come indicato clinicamente.
La mielosoppressione � risultata generalmente reversibile e di solito gestibile sospendendo temporaneamente Tasigna o riducendo la dose (vedere paragrafo 4.2). Prolungamento del QT Tasigna ha mostrato di prolungare in modo concentrazione-dipendente la ripolarizzazione ventricolare cardiaca misurata dall�intervallo QT all�ECG di superficie. Nello studio di fase II condotto in pazienti con LMC in fase cronica e accelerata resistenti e intolleranti ad imatinib, la variazione rispetto al basale dell�intervallo QTcF medio tempo-mediato allo steady state era rispettivamente di 6 e 8 msec.
Un QTcF >500 msec � stato osservato nel <1%di questi pazienti.
Non sono stati osservati episodi di torsione di punta negli studi clinici. In uno studio nel volontario sano con esposizioni paragonabili a quelle osservate nei pazienti, la variazione media del QTcF tempo-mediato dopo sottrazione del placebo era di 7 msec (CI � 4 msec).
Nessun soggetto ha avuto un QTcF >450 msec.
Inoltre, nessuna aritmia clinicamente significativa � stata osservata durante lo svolgimento dello studio.
In particolare non sono stati osservati episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta). Pu� verificarsi un prolungamento significativo dell�intervallo QT quando nilotinib � assunto in modo non appropriato con forti inibitori del CYP3A4 e/o con medicinali in grado di prolungare il QT, e/o con il cibo (vedere paragrafo 4.5).
La presenza di ipokaliemia ed ipomagnesemia pu� potenziare ulteriormente questo effetto.
Il prolungamento dell�intervallo QT pu� esporre i pazienti al rischio di un esito fatale. Tasigna deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QTc, come quelli: -���con sindrome congenita del QT lungo -���con malattia cardiaca non controllata o significativa incluso infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa. -���in trattamento con farmaci antiaritmici o altre sostanze che possono provocare un prolungamento del QT. E� consigliabile uno stretto monitoraggio dell�effetto sull�intervallo QTc e si raccomanda di effettuare un ECG basale prima di iniziare la terapia con Tasigna e come indicato clinicamente.
L�ipokaliemia o l�ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di Tasigna e controllate periodicamente durante la terapia. Interazioni con altri medicinali La somministrazione di Tasigna con farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4 (inclusi, ma non solo, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, moxifloxacina, claritromicina, telitromicina, ritonavir) deve essere evitata.
Nel caso il trattamento con qualsiasi di questi farmaci sia necessario, si raccomanda, se possibile, di interrompere la terapia con Tasigna (vedere paragrafo 4.5).
Nel caso non sia possibile una transitoria interruzione del trattamento con Tasigna, � indicato uno stretto monitoraggio dell�individuo per il prolungamento dell�intervallo QT (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2). E� probabile che l�uso concomitante di Tasigna con prodotti medicinali che sono potenti induttori del CYP3A4 (ad es.
fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) riduca l�esposizione a nilotinib in maniera clinicamente rilevante.
Pertanto, in pazienti in trattamento con Tasigna, deve essere scelta la somministrazione concomitante di agenti terapeutici alternativi con minor potenziale di induzione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). La soppressione della secrezione acida gastrica pu� portare ad una minore esposizione a nilotinib.
Pertanto, non � raccomandato l�uso concomitante di Tasigna ed antiacidi, H2 antagonisti o inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5). Effetto del cibo La biodisponibilit� di nilotinib � aumentata dal cibo.
Tasigna non deve essere somministrato insieme al cibo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5) e deve essere assunto 2 ore dopo un pasto.
Nessun cibo deve essere assunto per almeno un�ora dopo l�assunzione della dose.
Devono essere evitati succo di pompelmo e altri cibi che notoriamente inibiscono il CYP3A4.
Insufficienza epatica Tasigna non � stato studiato in pazienti con insufficienza epatica.
Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con valori di alanina transaminasi (ALT) e/o aspartato transaminasi (AST) >2,5 (o >5, se correlati alla malattia) volte oltre il limite superiore dell�intervallo di normalit� e/o valori di bilirubina totale >1,5 volte il limite superiore dell�intervallo di normalit�.
Il metabolismo di nilotinib � prevalentemente epatico.
Pertanto i pazienti con insufficienza epatica possono avere una maggior esposizione a nilotinib e debbono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.2). Lipasi sierica E� stato osservato un aumento dei valori di lipasi sierica.
Si raccomanda cautela nei pazienti con storia pregressa di pancreatite. Lattosio Tasigna capsule contiene lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Sostanze che possono aumentare le concentrazioni sieriche di nilotinib Nilotinib � metabolizzato prevalentemente nel fegato ed � anche un substrato per la pompa di efflusso multifarmaco, P-glicoproteina (Pgp).
Pertanto l�assorbimento e la successiva eliminazione di nilotinib assorbito per via sistemica possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la Pgp.
L�esposizione a nilotinib in soggetti sani era aumentata di 3 volte quando il farmaco veniva somministrato insieme a ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4.
Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 inclusi ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, moxifloxacina, claritromicina e telitromicina, deve pertanto essere evitato (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Anche con moderati inibitori del CYP3A4 � possibile avere una maggiore esposizione a nilotinib.
Devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi con nessuna o minima inibizione del CYP3A4.
Sostanze che possono diminuire le concentrazioni sieriche di nilotinib Potenti induttori dell�attivit� del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo di nilotinib e quindi diminuire le concentrazioni plasmatiche di nilotinib.
E� probabile che la somministrazione contemporanea di medicinali che inducono il CYP3A4 (ad es.
fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) riduca l�esposizione a nilotinib in maniera clinicamente significativa.
In pazienti in cui sono indicati farmaci induttori del CYP3A4, devono essere scelti agenti alternativi con minor potenziale di induzione enzimatica.
Nilotinib ha una solubilit� pH dipendente, pertanto l�assorbimento di nilotinib pu� essere ridotto da sostanze che sopprimono la secrezione acida gastrica.
Non � raccomandato l�uso concomitante di Tasigna con antiacidi, H2 antagonisti o inibitori della pompa protonica. Sostanze le cui concentrazioni sistemiche possono essere alterate da nilotinib Nilotinib � un inibitore relativamente potente di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e di UGT1A1 in vitro, aumentando potenzialmente le concentrazioni di sostanze eliminate da questi enzimi.
La rilevanza clinica di queste potenziali interazioni non � stata studiata ma si consiglia cautela specialmente con l�uso concomitante di nilotinib e di medicinali con una stretta finestra terapeutica.
In aggiunta, la somministrazione di dosi singole di Tasigna con midazolam somministrato per via orale in soggetti sani ha aumentato l�esposizione di midazolam del 30%.
Non � possibile escludere che l�effetto di nilotinib sia maggiore allo steady-state.
Deve essere posta cautela nella somministrazione concomitante di Tasigna e di substrati degli enzimi sopradescritti che hanno una ristretta finestra terapeutica [ad es.
astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil o alcaloidi dell�ergot (ergotamina, diidroergotamina)].
Poich� il warfarin � metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4 deve essere somministrato con cautela.
Devono essere presi in considerazione altri medicinali anticoagulanti. Medicinali antiaritmici e altre sostanze che possono prolungare il QT Nilotinib deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento del QT, inclusi quei pazienti che assumono medicinali antiaritmici come amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo o altri medicinali che possono portare ad un prolungamento del QT come clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo e metadone (vedere paragrafo 4.4). Altre interazioni che possono avere effetto sulle concentrazioni sieriche L�assorbimento di Tasigna � aumentato se viene assunto con cibo, dando luogo a concentrazioni sieriche pi� alte (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).
Il succo di pompelmo e altri cibi noti per inibire il CYP3A4 devono essere evitati.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Non vi sono dati riguardanti l�uso di Tasigna in donne in gravidanza.
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicit� riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non � noto.
Tasigna non deve essere utilizzato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessit�.
Se viene utilizzato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Le donne in et� fertile devono essere avvisate di fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento con Tasigna. Allattamento Non � noto se nilotinib sia escreto nel latte umano.
Studi nell�animale hanno dimostrato che � escreto nel latte.
Le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con Tasigna, in quanto non pu� essere escluso un rischio per il neonato.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi con nilotinib sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.
Pazienti che accusano capogiri, astenia, alterazione della vista o altri effetti indesiderati con un potenziale impatto sulla capacit� di guidare o sull�uso di macchinari in modo sicuro devono astenersi da queste attivit� fino a quando gli effetti indesiderati persistono (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 I dati descritti di seguito riflettono l�esposizione a Tasigna in 438 pazienti in uno studio multicentricoin aperto.
Al cut-off, il 46% dei pazienti con LMC in fase cronica (LMC-CP) ha avuto una durata dell�esposizione da 6 a 12 mesi e il 18% dei pazienti ha avuto una durata dell�esposizione superiore a12 mesi.
Il 62% dei pazienti con LMC in fase accelerata (LMC-AP) ha avuto una duratadell�esposizione da 3 a 12 mesi e il 10% dei pazienti ha avuto una durata dell�esposizione superiore a12 mesi.
La dose � stata di 400 mg due volte al giorno.
La durata mediana dell�esposizione in giorniper i pazienti con LMC-CP � stata di 245 (1-502) e per i pazienti con LMC-AP � stata 138 (2-503). I pi� frequenti eventi avversi non ematologici correlati al farmaco sono stati eruzione cutanea, prurito, nausea, stanchezza e mal di testa.
La maggior parte di questi eventi avversi � stato di gravit� da lieve a moderata.
Stipsi, diarrea, dolore alle ossa, artralgia, spasmi muscolari ed edema periferico sono stati osservati meno comunemente e sono stati di gravit� da lieve a moderata.
La sospensione della terapiaper eventi avversi indipendentemente dalla relazione di causalit� � stata osservata nel 16% dei pazientiin CP e nel 14% dei pazienti in AP. Le tossicit� ematologiche emerse con il trattamento comprendevano trombocitopenia (27%), neutropenia (15%) ed anemia (13%).
Versamenti pleurici e pericardici cos� come complicanze da ritenzione idrica si sono verificate in <1% di pazienti in trattamento con Tasigna.
Insufficienzacardiaca congestizia � stato osservato nell�1% dei pazienti.
Emorragie gastrointestinali e del SNC sono state riportate rispettivamente nel 3% e nell�1% dei pazienti. Un QTcF superiore a 500 msec � stato osservato in <1% di pazienti.
Non sono stati osservati episodidi torsione di punta (transitoria o sostenuta). Le reazioni avverse non ematologiche (escluse le anomalie di laboratorio) che sono riportate in almenoil 5% dei pazienti negli studi clinici con Tasigna, sono presentate nella Tabella 2- Queste sono elencate secondo la classe di frequenza utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10) o comune (≥1/100 a <1/10).
All�interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit�. Tabella 2            Rezioni avverse (≥5% di tutti i pazienti, n="4"38)  Classificazione persistemi e organi
 Frequenza          Reazioneavversa
 Tutti igradi
 Grado3.4
 FasecronicaGrado3.4
 FaseaccelerataGrado 3-4            %         %         %         %        

Patologie del Molto Cefalea 15 1 2 <1
sistema nervoso comune          
 Patologie  Molto  Nausea  19  <1  <1  <1
gastrointestinali comune          
  Molto Stipsi 11 0 0 0
  comune          
  Molto Diarrea 10 2 2 <1
  comune          
  Comune Vomito 9 <1 <1 0
  Comune Dolore 5 <1 <1 <1
    addominale        
Patologie della cute Molto Eruzione 26 1 <1 0
e del tessuto comune cutanea        
sottocutaneo Molto Prurito 22 <1 <1 0
  comune          
  Comune Alopecia 7 0 0 0
 Patologie del  Comune  Mialgia  8  <1  <1  <1
sistema Comune Artralgia 6 <1 <1 0
muscoloscheletrico Comune Spasmi 6 0 0 0
e del tessuto   muscolari        
connettivo Comune Dolore osseo 6 <1 <1 0

   Disturbi del       Comune Anoressia           5           0           0           0           Classificazione per sistemi e organi
 Frequenza          Reazione avversa
 Tutti i gradi
 Grado3.4
 Fase cronica Grado3.4
 Fase accelerata Grado 3-4            %         %         %         %         metabolismo e

della nutrizione            
Patologie Molto Stanchezza 16 <1 <1 <1
sistemiche e comune          
condizioni relative Comune Astenia 6 0 0 0
alla sede di Comune Edema 5 0 0 0
somministrazione   periferico        

  Ulteriori dati da studi cliniciLe seguenti reazioni avverse sono state riportate nei pazienti negli studi clinici con Tasigna con una frequenza inferiore al 5% (comune � ≥1/100 a <1/10; non comune � >1/1-000 a <1/100; eventi singoli sono segnalati con frequenza non nota [la frequenza non pu� essere definita sulla base dei dati disponibili]).
Per le anomalie di laboratorio, sono anche riportati eventi molto comuni (�1/10) noninclusi in Tabella 2- Queste reazioni avverse sono incluse sulla base della rilevanza clinica e classificate in ordine di gravit� decrescente all�interno di ciascuna categoria. Esami diagnostici:Molto comune: aumento della lipasi.Comune: aumento dell�amilasi ematica, aumento dell�alanina aminotransferasi, aumento dell�aspartato aminotransferasi, aumento della bilirubina ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento della creatinina fosfochinasi ematica, aumento dellaglicemia, diminuzione del peso, aumento del peso.Non comune: aumento della lattato deidrogenasi ematica, diminuzione della glicemia, aumento della creatinina ematica, aumento dell�azotemia.Frequenza non nota: aumento della troponina, diminuzione del potassio ematico, aumento della bilirubina non coniugata ematica. Patologie cardiache:Comune: palpitazioni, prolungamento del QT all�elettrocardiogramma.Non comune: insufficienza cardiaca, angina pectoris, fibrillazione atriale, versamento pericardico, malattia coronarica, cardiomegalia, soffio cardiaco, bradicardia.Frequenza non nota: infarto miocardico, disfunzione ventricolare, pericardite, flutter cardiaco, extrasistoli. Patologie del sistema emolinfopoietico: Comune: neutropenia febbrile, pancitopenia.
Non comune: trombocitemia, leucocitosi. Patologie del sistema nervoso:Comune: capogiri, parestesia.Non comune: emorragia intracranica, emicrania, tremori, ipoestesia, iperestesia.Frequenza non nota: edema cerebrale, perdita di coscienza, neurite ottica, neuropatia periferica. Patologie dell'occhio:Non comune: emorragia oculare, riduzione dell�acuit� visiva, edema periorbitale, congiuntivite, irritazione oculare, secchezza oculare.Frequenza non nota: papilledema, diplopia, visione offuscata, fotofobia, edema oculare, blefarite, dolore oculare. Patologie dell'orecchio e del labirinto:Comune: vertigini.Frequenza non nota: compromissione dell�udito, dolore alle orecchie. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:Comune: dispnea, dispnea da sforzo, tosse, disfonia.Non comune: edema polmonare, versamento pleurico, sindrome interstiziale polmonare, dolore pleurico, pleurite, epistassi, dolore faringolaringeo, irritazione della gola.Frequenza non nota: ipertensione polmonare. Patologie gastrointestinali:Comune: disturbi addominali, dispepsia, flatulenza.Non comune: pancreatite, emorragia gastrointestinale, melena, distensione addominale, ulcerazioni alla bocca, reflusso gastroesofageo, stomatite, secchezza delle fauci.Frequenza non nota: ulcera gastrointestinale perforata, emorragia retroperitoneale, ematemesi, ulcera gastrica, esofagite ulcerativa, subileo. Patologie renali e urinarie:Non comune: disuria, urgenza della minzione, nicturia, pollachiuria.
Frequenza non nota: insufficienza renale, ematuria, incontinenza urinaria. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:Comune: sudorazioni notturne, eczema, orticaria, eritema, iperidrosi, secchezza cutanea.
Non comune: eruzione cutanea esfoliativa, ecchimosi, edema facciale.Frequenza non nota: eritema nodoso, ulcerazione cutanea, petecchia, fotosensibilit�. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Comune: dolore toracico muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico.
Non comune: debolezza muscolare.Frequenza non nota: artrite, gonfiore articolare. Patologie endocrine:Non comune: ipertiroidismo.Frequenza non nota: ipotiroidismo, tiroidite. Disturbi del metabolismo e della nutrizione:Comune: ipomagnesemia, iperkaliemia, iperglicemia.Non comune: ipokaliemia, iponatremia, ipocalcemia, ipofosfatemia, disidratazione, diminuzione dell�appetito, aumento dell�appetito.Frequenza non nota: diabete mellito, ipercalcemia, iperfosfatemia. Infezioni ed infestazioni:Non comune: polmonite, infezione del tratto urinario, gastroenterite, faringite.
Frequenza non nota: sepsi, bronchite, herpes simplex, candidiasi. Patologie vascolari:Comune: ipertensione, vampate.Non comune: crisi ipertensive, ematoma.Frequenza non nota: shock emorragico, ipotensione, trombosi. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:Comune: piressia.Non comune: dolore toracico, edema facciale, edema gravitazionale, malattia simil-influenzale, brividi, malessere. Patologie epatobiliari:Non comune: epatite.Frequenza non nota: epatotossicit�, epatomegalia, ittero.Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:Non comune: dolore al seno, ginecomastia, disfunzione erettile. Disturbi psichiatrici:Comune: insonnia.Non comune: depressione, ansia.Frequenza non nota: disorientamento, stato confusionale. Anomalie clinicamente rilevanti o gravi dei valori di laboratorio ematologici o biochimici sono presentati nella Tabella 3- Tabella 3            Anomalie di laboratorio di grado 3-4 

  LMC-CPn="3"18% LMC-APn=120%
  Grado 3-4 Grado 3-4
Parametri ematologici    
- Neutropenia 28% 37%
- Trombocitopenia 28% 37%
- Anemia 8% 23%
Parametri biochimici    
- Creatinina elevata <1% 0%
- Lipasi elevata 15% 17%
- SGOT (AST) elevata 1% <1%
- SGPT (ALT) elevata 4% 2%
- Ipofosfatemia 10% 10%
- Bilirubina elevata (totale) 9% 10%

 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato e deve essere fornito un appropriato trattamento di supporto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della protein-chinasi; codice ATC: L01XE08 Tasigna � un potente inibitore dell�attivit� della tirosin chinasi Abl dell�oncoproteina Bcr-Abl sia nelle linee cellulari che nelle cellule leucemiche primarie positive al cromosoma Philadelphia.
La sostanzasi lega con alta affinit� al sito di legame dell�ATP in modo tale da essere un potente inibitore dellaBcr-Abl wild-type e mantiene l�attivit� contro 32/33 forme mutanti di Bcr-Abl resistenti ad imatinib.
Come conseguenza di questa attivit� biochimica, nilotinib inibisce selettivamente la proliferazione e induce l�apoptosi nelle linee cellulari e nelle cellule leucemiche primarie positive al cromosoma Philadelphia nei pazienti con LMC.
In modelli murini di LMC, nilotinib come agente singolo riduce il carico tumorale e prolunga la sopravvivenza dopo somministrazione orale. Tasigna ha scarso o nessun effetto contro la maggior parte delle altre protein chinasi esaminate, inclusa la Src, ad eccezione dei recettori delle chinasi PDGF, Kit ed Ephrin, che Tasigna inibisce a concentrazioni nell�ambito dell�intervallo raggiunto dopo somministrazione orale alle dosi terapeutiche raccomandate per il trattamento della LMC (vedere Tabella 4).Tabella 4            Profilo dell�attivit� chinasica di nilotinib (fosforilazione IC50 nM) 

Bcr-Abl PDGFR KIT
20 69 210

 Studi cliniciE� stato condotto uno studio in aperto, non controllato, multicentrico di Fase II per determinare l�efficacia di Tasigna in pazienti con LMC resistenti o intolleranti ad imatinib, con bracci di trattamento separati per la fase cronica e la fase accelerata della malattia.
Lo studio � in corso.
L�efficacia si basava su 320 pazienti in CP e 119 pazienti in AP arruolati nello studio.
La durata mediana del trattamento � stata di 341 giorni per i pazienti in CP e 202 giorni per i pazienti in AP(vedere Tabella 5).
Tasigna � stato somministrato su base continua (due volte al giorno 2 ore dopo un pasto e senza assumere cibo per almeno un�ora dopo la somministrazione) a meno di evidenza di una risposta inadeguata o una progressione della malattia.
Era permesso l�incremento della dose a 600 mg due volte al giorno. Tabella 5            Durata dell�esposizione a Tasigna 

  Fase cronican="3"20 Fase acceleratan=119
Durata mediana della terapia in giorni(25�-75�percentile) 341(196-437) 202(103.359)

 La resistenza ad imatinib includeva l�insuccesso nel raggiungere una risposta ematologica completa(entro 3 mesi), una risposta citogenetica (entro 6 mesi) o una risposta citogenetica maggiore (entro12 mesi) o progressione della malattia dopo una precedente risposta citogenetica o ematologica.
L�intolleranza a imatinib includeva pazienti che avevano interrotto imatinib a causa della tossicit� e non erano in risposta citogenetica maggiore al momento dell�ingresso nello studio. Nel complesso, il 73% dei pazienti era resistente ad imatinib, mentre il 27% era intollerante ad imatinib.
La maggioranza dei pazienti aveva avuto una lunga storia di LMC che comprendeva un estensivo trattamento precedente con altri agenti antineoplastici, incluso imatinib, idrossiurea, interferone, e alcuni avevano anche avuto un trapianto d�organo non riuscito (Tabella 6).
La dose mediana precedente pi� alta di imatinib � stata 600 mg/die per i pazienti in CP e 800 mg/die per ipazienti in AP.
La dose precedente pi� alta di imatinib � stata �600 mg/die nel 75% di tutti i pazienti, con un 41% di pazienti che ricevevano dosi di imatinib �800 mg/die. Tabella 6            Caratteristiche della storia della LMC 

  Fase cronica(n="3"20) Fase accelerata(n=119)
Tempo mediano dalla diagnosi in mesi(intervallo) 57(5-275) 71(2-298)
ImatinibResistentiIntolleranti senza MCyR  226 (71%)94 (29%)  96 (81%)23 (19%)
Tempo mediano di trattamento conimatinib in giorni(25�-75� percentile) 973(515-1-485) 976(488-1-543)
Precedente terapia con idrossiurea 83% 92%
Precedente terapia con interferone 64% 58%
Precedente trapianto di midollo osseo 8% 8%

 L�endpoint primario nei pazienti in CP era la risposta citogenetica maggiore (MCyR), definita comel�eliminazione (risposta citogenetica completa, CCyR) o significativa riduzione fino <35% dellemetafasi Ph+ (risposta citogenetica parziale) delle cellule ematopoietiche Ph+.
La risposta ematologicacompleta (CHR) nei pazienti in CP � stata valutata come endpoint secondario.
L�endpoint primario nei pazienti in AP era, nell�insieme, la risposta ematologica (HR) confermata, definita sia come unarisposta ematologica completa, nessuna evidenza di leucemia o ritorno alla fase cronica. Il tasso di MCyR in 320 pazienti in CP era del 49%.
La maggior parte dei pazienti che rispondevano alla terapia raggiungevano la MCyR rapidamente entro 3 mesi (mediana 2,8 mesi) dall�inizio del trattamento con Tasigna e in questi la risposta � stata mantenuta (la durata mediana non � stataraggiunta).
Tra i 156 pazienti con MCyR, 43 pazienti (27,6%) avevano perso la MCyR.
I pazienti con una CHR al basale avevano raggiunto una MCyR pi� velocemente (1 vs 2,8 mesi).
Dei pazienti in CP senza una CHR al basale, il 70% aveva ottenuto una CHR ed il tempo mediano alla CHR � stato di1 mese e la durata mediana della CHR non � stata raggiunta. Il tasso complessivo di HR confermata in 119 pazienti in AP � stata del 42%.
La maggior parte dei pazienti che rispondevano avevano raggiunto una HR pi� velocemente con il trattamento con Tasigna (mediana 1,0 mesi) ed un risultato durevole (la durata mediana non � stata raggiunta).
Nessun pazienteha avuto una perdita di CHR.
La percentuale di MCyR � stata del 27% con un tempo mediano alla risposta di 2,0 mesi. Le percentuali di risposta per i due trattamenti sono riportate nella Tabella 7- Tabella 7            Risposta alla LMC 

(Miglior percentuale di risposta) Fase cronica Fase accelerata
  Intolleranti(n=94) Resistenti(n="2"26) Totale(n="3"20) Totale(n=119)
         

Risposta ematologica (%)  

Risposta citogenetica (%)        
Maggiore (95%CI) 52 (42-62) 47 (41-54) 49 (43-54) 27 (19-35)
Completa 39 32 34 15
Parziale 13 15 14 12

NEL = nessuna evidenza di leucemia/risposta midollare1  114 pazienti in CP avevano avuto una CHR al basale e pertanto non erano valutabili per la risposta ematologica completa. Non sono ancora disponibili dati di efficacia in pazienti con LMC-BC.
Nello studio di Fase II sonostati anche inclusi bracci di trattamento separati per studiare Tasigna in un gruppo di pazienti in CP ein AP, che erano stati ampiamente pre-trattati con terapie multiple, incluso un agente inibitore della tirosin chinasi in aggiunta ad imatinib.
Lo studio � in corso.
Di questi pazienti 30/36 (83%) erano resistenti ma non intolleranti.
In 22 pazienti in CP valutati per l�efficacia, Tasigna ha indotto un 32%di MCyR e un 50% di CHR.
In 11 pazienti in AP, valutati per l�efficacia, il trattamento ha indotto complessivamente un 36% di HR. Dopo fallimento della terapia con imatinib, sono state notate 24 differenti mutazioni Bcr-Abl nel 45%dei pazienti con LMC in fase cronica e nel 57% dei pazienti con LMC in fase accelerata che erano stati valutati per le mutazioni.
Tasigna ha dimostrato efficacia in pazienti portatori di una variet� dimutazioni Bcr-Abl associate alla resistenza ad imatinib, ad eccezione della T315I. 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento Le concentrazioni di picco di nilotinib vengono raggiuntei 3 ore dopo la somministrazione orale.
L�assorbimento di nilotinib dopo somministrazione orale era approssimativamente del 30%.
Nei volontari sani, il Cmax e l�area sotto la curva (AUC) delle concentrazioni sieriche nel tempo di nilotinib sono aumentate rispettivamente del 112% e del 82%, in confronto alle condizioni di digiuno quando Tasigna viene assunto con il cibo.
La somministrazione di Tasigna 30 minuti o 2 ore dopo l�assunzione di cibo aumentava la biodisponibilit� di nilotinib rispettivamente del 29% o del 15% (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5). Distribuzione Il rapporto sangue-plasma di nilotinib � 0,71.
Sulla base di esperimenti in vitro il legame alle proteine plasmatiche � approssimativamente del 98%. Biotrasformazione Le vie metaboliche principali identificate nei soggetti sani sono l�ossidazione e l�idrossilazione. Nilotinib � il principale componente circolante nel siero.
Nessuno dei metaboliti contribuisce in modo significativo all�attivit� farmacologica di nilotinib.
Nilotinib � metabolizzato principalmente dal CYP3A4, con un possibile contributo minore del CYP2C8.
Eliminazione Dopo una dose singola di nilotinib radiomarcato nei soggetti sani, pi� del 90% della dose � stata eliminata entro 7 giorni, prevalentemente nelle feci (94% della dose).
Il farmaco immodificato costituiva il 69% della dose. Linearit� / non-linearit� Allo steady-state l�esposizione a nilotinib era dose-dipendente, con incrementi meno che dose- proporzionale nell�esposizione sistemica a livelli di dose pi� alti di 400 mg, somministrati come dose singola giornaliera.
L�esposizione sierica giornaliera a nilotinib dopo somministrazione di 400 mg due volte al giorno allo steady-state era del 35% superiore rispetto al dosaggio di 800 mg una volta al giorno.
Non c�� stato un aumento rilevante dell�esposizione a nilotinib quando la dose � stata aumentata da 400 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno. Caratteristiche dei pazienti Le condizioni allo steady-state sono state essenzialmente raggiunte entro l�8 giorno.
Un aumento dell�esposizione sierica a nilotinib tra la prima dose e lo steady state era di circa 2 volte con la dose somministrata una volta al giorno e di 3,8 volte con la somministrazione due volte al giorno.
L�emivita apparente di eliminazione stimata mediante farmacocinetica per dose multipla dopo somministrazione della dose giornaliera era di circa 17 ore.
La variabilit� tra pazienti della farmacocinetica di nilotinib era da moderata ad alta.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Nilotinib � stato valutato in studi farmacologici di sicurezza, di tossicit� a dosi ripetute, genotossicit�, tossicit� riproduttiva e fototossicit�. Nilotinib non ha mostrato effetti sul SNC o sulle funzioni respiratorie.
Gli studi sulla sicurezza cardiaca in vitro hanno dimostrato un segnale preclinico per quanto riguarda il prolungamento del QT, sulla base del blocco delle correnti hERG e il prolungamento della durata del potenziale d�azione nei cuori isolati di coniglio da parte di nilotinib.
Non sono stati osservati effetti sulle misurazioni dell�ECG nei cani o nelle scimmie trattate fino a 39 settimane o in uno speciale studio di telemetria nei cani. Gli studi di tossicit� a dose ripetuta nei cani di durata fino a 4 settimane e nelle scimmie cynomolgus di durata fino a 9 mesi hanno messo in luce il fegato come principale organo bersaglio per la tossicit� di nilotinib.
Le alterazioni comprendevano aumento dell�attivit� dell�alanina aminotransferasi e della fosfatasi alcalina e rilievi istopatologici (principalmente iperplasia/ipertrofia delle cellule sinusoidali o delle cellule di Kupffer, iperplasia del dotto biliare e fibrosi periportale).
In generale le variazioni dei parametri chimico clinici erano completamente reversibili dopo un periodo di recupero di quattro settimane e le alterazioni istologiche mostravano una reversibilit� parziale.
L�esposizione ai pi� bassi livelli di dose ai quali sono stati osservati effetti epatici era pi� bassa dell�esposizione nell�uomo ad una dose di 800 mg/die.
Nei topi o nei ratti trattati fino a 26 settimane sono state osservate solo alterazioni epatiche minori.
Aumenti principalmente reversibili dei livelli di colesterolo sono stati osservati nei ratti, cani e scimmie. Gli studi di genotossicit� in sistemi batterici in vitro ed in sistemi di mammiferi in vitro ed in vivo con o senza attivazione metabolica non hanno rivelato alcuna evidenza di potenziale mutageno di nilotinib. Nilotinib non ha indotto teratogenicit�, ma ha mostrato embrio- e fetotossicit� a dosi alle quali gi� si osservava tossicit� nelle madri.
Un aumento della perdita post-impianto � stata osservata sia nello studio sulla fertilit�, che riguardava il trattamento sia di maschi che di femmine, sia nello studio di embriotossicit�, che coinvolgeva il trattamento di femmine.
Negli studi di embriotossicit� � stata dimostrata embrio-letalit� ed effetti sul feto (principalmente diminuzione del peso del feto, malformazioni scheletriche (fusione maxillo/zigomatica) variazioni viscerali e scheletriche) nei ratti e aumentato riassorbimento di feti e variazioni scheletriche nei conigli.
L�esposizione a nilotinib nelle femmine a livelli NOAEL (No-Observed-Adverse-Effect-Levels, livelli a cui non sono stati osservati effetti avversi) era generalmente minore o uguale a quella umana a 800 mg/die. Non � stato notato alcun effetto sulla conta/mobilit� degli spermatozoi o sulla fertilit� in ratti maschi e femmine fino alla dose pi� alta testata, circa 5 volte la dose raccomandata nell�uomo. Nilotinib ha dimostrato di assorbire la luce nel range UV-B e UV-A, si distribuisce nella pelle ed ha mostrato un potenziale fototossico in vitro, ma non sono stati osservati effetti in vivo.
Pertanto il rischio che nilotinib causi fotosensibilizzazione nei pazienti � considerato molto basso.
Non sono stati effettuati studi di carcinogenicit� con nilotinib.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Contenuto della capsula: Lattosio monoidrato Crospovidone Poloxamer 188 Silice colloidale anidra/silicio diossido colloidale Magnesio stearato Involucro della capsula: Gelatina Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) Inchiostro dell�impressione: Gommalacca Ferro ossido rosso (E172) Lecitina di soia (E322)

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

24 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 30�C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall�umidit�.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blisters PVC/PVDC/Al e PA/Al/PVC/Al. Tasigna � disponibile in confezioni settimanali e mensili:  La confezione settimanale contiene 28 capsule.  La confezione mensile contiene 112 capsule (4x28).
Una confezione mensile � costituita da 4 contenitori a portafoglio settimanali singoli. E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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