tyverb
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Tyverb 250 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa rivestita con film contiene lapatinib ditosilato monoidrato, equivalente a lapatinib 250 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film. Compresse rivestite con film, ovali, biconvesse, di colore giallo, con impresso su di un lato “GS XJG”

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Tyverb, in associazione con capecitabina, è indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma mammario avanzato o metastatico, il cui tumore sovraesprime l’ErbB2 (HER2).
La malattia deve essere in progressione dopo che i pazienti abbiano ricevuto un trattamento che deve aver incluso antracicline e taxani ed una terapia con trastuzumab per malattia metastatica (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento con lapatinib deve essere iniziato solo da un medico esperto nella somministrazione di agenti anti-tumorali. I tumori che sovraesprimono l’ErbB2 sono definiti da IHC3+ o IHC2+ e amplificazione genica o dalla sola amplificazione genica.
L’amplificazione genica deve essere definita utilizzando un test accurato e validato. Lapatinib deve essere assunto in associazione con capecitabina. La dose raccomandata di lapatinib è di 1250 mg (ovvero cinque compresse) una volta al giorno in modo continuativo.
La dose giornaliera non deve essere suddivisa.
Lapatinib deve essere assunto almeno un’ora prima, o almeno un’ora dopo, l’assunzione di cibo.
Per minimizzare la variabilità nel singolo paziente, la somministrazione di lapatinib deve essere standardizzata in relazione all’assunzione di cibo, per esempio deve essere sempre assunto prima di un pasto (vedere paragrafi 4.5 e 5.2 per le informazioni sull’assorbimento). Le dosi omesse non devono essere integrate e il dosaggio deve essere ripristinato con la successiva dose giornaliera prevista (vedere paragrafo 4.9). La dose raccomandata di capecitabina è di 2000 mg/m2 al giorno suddivisa in 2 dosi, somministrate a distanza di 12 ore, nei giorni 1.14 di un ciclo di 21 giorni (vedere paragrafo 5.1).
La capecitabina deve essere assunta con il cibo o entro 30 minuti dall'assunzione di cibo. Ritardo nella somministrazione della dose e riduzione della dose Eventi cardiaci Lapatinib deve essere sospeso nei pazienti con sintomi associati ad una diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) pari o superiore al grado 3 dei National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) o se la LVEF si riduce al di sotto del valore minimo normale (vedere paragrafo 4.4).
Si può riprendere la somministrazione di lapatinib ad un dosaggio ridotto (1000 mg al giorno) dopo almeno 2 settimane e se la LVEF ritorna normale e i pazienti sono asintomatici. Malattia polmonare interstiziale / polmonite Lapatinib deve essere interrotto nei pazienti che presentano sintomi polmonari che siano pari o superiori al grado 3 NCI CTCAE (vedere paragrafo 4.4). Altre forme di tossicità Possono essere prese in considerazione la sospensione o l’interruzione della somministrazione delle dosi di lapatinib nel caso un paziente sviluppi una tossicità uguale o superiore al grado 2 dei National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE).
La somministrazione può iniziare di nuovo alla dose di 1250 mg al giorno nel caso la tossicità migliori al livello pari o inferiore al grado 1.
Nel caso la tossicità si dovesse ripresentare, la somministrazione di lapatinib deve essere iniziata di nuovo ad una dose più bassa (1000 mg al giorno). Per una guida sulle raccomandazioni riguardanti il ritardo nella somministrazione della dose e la riduzione della dose di capecitabina, si devono consultare le informazioni sulla prescrizione di capecitabina. Insufficienza renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata.
Si consiglia cautela nei pazienti con insufficienza renale grave in quanto non vi è esperienza con lapatinib in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza epatica Se le alterazioni della funzionalità epatica sono gravi, la somministrazione di lapatinib deve essere interrotta e i pazienti non devono essere più trattati (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di lapatinib a pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave deve avvenire con cautela a causa del conseguente aumento dell’esposizione al medicinale.
Nei pazienti con insufficienza epatica non sono disponibili dati sufficienti per poter fornire una raccomandazione sull’aggiustamento delle dosi (vedere paragrafo 5.2). Pediatria Non è raccomandato l’utilizzo di Tyverb in pediatria a causa dell’insufficienza dei dati sulla sicurezza ed efficacia. Anziani Esistono dati limitati sull’utilizzo di lapatinib nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Quando lapatinib è somministrato in associazione con capecitabina, si deve fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione di capecitabina per le relative controindicazioni e informazioni sulla sicurezza.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Lapatinib è stato associato a segnalazioni di riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) (vedere paragrafo 4.8).
Deve essere usata cautela nel caso che lapatinib sia somministrato a pazienti con condizioni che possano ridurre la funzione ventricolare sinistra.
La LVEF deve essere valutata in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con lapatinib per assicurarsi che il paziente abbia una LVEF basale entro i limiti normali.
Si deve continuare a valutare la LVEF durante il trattamento con lapatinib per assicurarsi che la LVEF non si riduca a livelli non accettabili (vedere paragrafo 4.2). Lapatinib è stato associato a segnalazioni di tossicità polmonare che comprendevano malattia polmonare interstiziale e polmonite (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere controllati per la comparsa dei sintomi di tossicità polmonare (vedere paragrafo 4.2). Con l’utilizzo di lapatinib si è manifestata epatotossicità che può essere, in rari casi, fatale.
La funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina e fosfatasi alcalina) deve essere monitorata prima dell’inizio del trattamento ed in seguito mensilmente, o come indicato clinicamente.
Se le alterazioni della funzionalità epatica sono gravi, la somministrazione di lapatinib deve essere interrotta e i pazienti non devono essere più trattati. E’ richiesta cautela nel caso lapatinib sia prescritto a pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Si consiglia cautela se lapatinib viene prescritto a pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). E’ stata riportata diarrea, anche grave, con il trattamento con lapatinib (vedere paragrafo 4.8).
E’ importante il trattamento preventivo della diarrea con agenti anti-diarroici.
Casi gravi di diarrea possono richiedere la somministrazione di elettroliti e liquidi per via orale o endovenosa, e l’interruzione o la sospensione della terapia con lapatinib (vedere paragrafo 4.2 - ritardo nella somministrazione della dose e riduzione della dose – altre forme di tossicità). Il trattamento concomitante con induttori del CYP3A4 deve essere evitato a causa del rischio di riduzione dell’esposizione a lapatinib (vedere paragrafo 4.5). Il trattamento concomitante con forti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato a causa del rischio di aumento dell’esposizione a lapatinib (vedere paragrafo 4.5). Durante il trattamento con lapatinib si deve evitare l’assunzione di succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di lapatinib con medicinali con finestra terapeutica ristretta che siano substrati di CYP3A4 o CYP2C8 deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5). Il trattamento concomitante con sostanze che aumentano il pH gastrico deve essere evitato, in quanto la solubilità e l'assorbimento di lapatinib possono diminuire (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Effetti di altri medicinali su lapatinib Lapatinib è metabolizzato soprattutto dal CYP3A (vedere paragrafo 5.2). In volontari sani che assumevano ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, alla dose di 200 mg due volte al giorno per 7 giorni, l’esposizione sistemica a lapatinib (100 mg al giorno) risultava aumentata di circa 3,6 volte, e l'emivita era aumentata di 1,7 volte.
La somministrazione concomitante di lapatinib con forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, nefazodone) deve essere evitata. La somministrazione concomitante di lapatinib con moderati inibitori del CYP3A4 deve essere effettuata con cautela e deve essere attentamente controllata la comparsa di reazioni avverse. In volontari sani che assumevano carbamazepina, un induttore del CYP3A4, alle dosi di 100 mg due volte al giorno per 3 giorni e 200 mg due volte al giorno per 17 giorni, l’esposizione sistemica a lapatinib risultava ridotta a circa il 72 %. La somministrazione concomitante di lapatinib con noti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, o Hypericum perforatum [erba di San Giovanni]) deve essere evitata. Lapatinib è un substrato per le proteine di trasporto Pgp e BCRP.
Gli inibitori (ketoconazolo, itraconazolo, chinidina, verapamil, ciclosporina, eritromicina) e gli induttori (rifampicina, erba di San Giovanni) di queste proteine possono alterare l'esposizione e/o la distribuzione di lapatinib (vedere paragrafo 5.2) La solubilità di lapatinib è pH-dipendente.
Il trattamento concomitante con sostanze che aumentano il pH gastrico deve essere evitato, in quanto la solubilità e l'assorbimento di lapatinib possono diminuire. Effetti di lapatinib su altri medicinali A concentrazioni clinicamente rilevanti, lapatinib in vitro inibisce il CYP3A4 e il CYP2C8.
La somministrazione concomitante di lapatinib con medicinali con finestra terapeutica ristretta, che siano substrati del CYP3A4 (ad esempio cisapride, pimozide e chinidina) o del CYP2C8 (ad esempio repaglinide), deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Se lapatinib è somministrato in associazione con paclitaxel (175 mg/m2 ogni tre settimane), una neutropenia grave può coincidere con la diarrea.
Questo richiede il controllo e il trattamento precoce della diarrea. Lapatinib inibisce le proteine di trasporto Pgp, BCRP e OATP1B1 in vitro.
La rilevanza clinica di questo effetto non è stata valutata.
Non si può escludere che lapatinib influisca sulla farmacocinetica dei substrati di Pgp (ad esempio digossina), BCRP (ad esempio topotecan) e OATP1B1 (ad esempio rosuvastatina) (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di lapatinib con capecitabina o trastuzumab non altera in modo significativo la farmacocinetica di tali agenti (o dei metaboliti di capecitabina) o di lapatinib. Interazioni con cibo e bevande La biodisponibilità di lapatinib è aumentata dal cibo fino a circa 4 volte, in base, ad esempio, al contenuto di grassi del pasto (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Il succo di pompelmo può inibire il CYP3A4 nella parete intestinale e aumentare la biodisponibilità di lapatinib e pertanto deve essere evitato durante il trattamento con lapatinib.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono dati adeguati sull’utilizzo di lapatinib nelle donne in gravidanza.
Studi nell'animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Lapatinib non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Si deve raccomandare alle donne in età fertile di usare adeguati metodi contraccettivi e di evitare la gravidanza durante il trattamento con lapatinib. Non è stata accertata la sicurezza dell’impiego di lapatinib durante l'allattamento.
Non è noto se lapatinib sia escreto nel latte umano.
Nel ratto, è stato osservato ritardo nella crescita della prole che era stata esposta a lapatinib attraverso il latte materno.
L’allattamento al seno deve essere interrotto nelle donne in terapia con lapatinib.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Effetti negativi su tali attività non possono essere previsti sulla base della farmacologia di lapatinib.
Si deve tenere presente lo stato clinico del paziente ed il profilo degli effetti indesiderati di lapatinib quando si prende in considerazione la capacità del paziente di svolgere attività che richiedano capacità cognitive, motorie o di giudizio.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 La sicurezza di lapatinib è stata valutata in monoterapia o in associazione con altri chemioterapici, per diverse forme di tumore, comprese quelle in pazienti trattati con lapatinib in associazione con capecitabina (vedere paragrafo 5-1). Le reazioni avverse più comuni (> 25%) durante la terapia con lapatinib più capecitabina sono state di tipo gastrointestinale (diarrea, nausea e vomito) o dermatologico (eritrodisestesia palmo-plantare[PPE] e rash).
L’incidenza di PPE è risultata simile in entrambi i bracci di trattamento, sia lapatinib più capecitabina che capecitabina da sola.
La diarrea è stato l’effetto indesiderato più comune che haportato all’interruzione del trattamento ed ha avuto un’incidenza simile in entrambi i gruppi di trattamento (lapatinib più capecitabina: 5 %, capecitabina: 3 %). La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione della frequenza: Molto comune(≥ 1/10), Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), Non comune (da ≥ 1/1-000 a < 1/100), Raro (da ≥ 1/10-000 a< 1/1-000), Molto raro (< 1/10-000), non nota (non è possibile stimarla dai dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescentedi gravità. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in associazione con lapatinib.
 

Patologie cardiache
Comune Riduzione   della   frazione   di   eiezione   ventricolare   sinistra   (vedereparagrafo 4-2 - riduzione della dose - eventi cardiaci e paragrafo 4-4)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune Malattia polmonare interstiziale/polmonite
Patologie gastrointestinali
Molto comune Diarrea, che può portare a disidratazione (vedere paragrafo 4-2 - ritardonella somministrazione della dose e riduzione della dose - altre forme di tossicità e paragrafo 4-4).NauseaVomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Rash  (compresa  dermatite  acneiforme)  (vedere  paragrafo  4-2  -  ritardonella somministrazione della dose e riduzione della dose - altre forme di tossicità)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune Anoressia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune Affaticamento
Patologie epatobiliari
Comune Iperbilirubinemia, epatossicità

  Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate con lapatinib in associazione concapecitabina, con una differenza nella frequenza maggiore del 5 % in confronto a capecitabina da sola. 

Patologie gastrointestinali
Molto comune Dispepsia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Secchezza della cute

 Inoltre, le seguenti reazioni avverse sono state riportate con lapatinib in associazione con capecitabina,ma sono state osservate con una frequenza simile a quella del braccio con capecitabina da sola. 

Patologie del sistema nervoso
Comune Cefalea
Patologie gastrointestinali
Molto comune Stomatite, stipsi, dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Eritrodisestesia palmo-plantare
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune Dolore alle estremità, lombalgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune Infiammazione delle mucose
Disturbi psichiatrici
Molto comune Insonnia

 Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistraLa riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) è stata riportata nell’1 % circa dei pazienti ed è risultata asintomatica in più del 90 % dei casi.
La riduzione del LVEF si è risolta o è migliorata in più del 60 % dei casi con la sospensione del trattamento con lapatinib.
La riduzione sintomatica del LVEF è stata osservata nello 0,1 % circa dei pazienti trattati con lapatinib in monoterapia.
I sintomi osservati comprendevano dispnea, insufficienza cardiaca e palpitazioni.
Tuttigli eventi si sono risolti rapidamente al momento della sospensione di lapatinib.
La riduzione delLVEF è stata riportata nel 2,5 % dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con capecitabina, in confronto all’1,0 % con capecitabina da sola. DiarreaLa diarrea si è presentata nel 65 % circa dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con capecitabina.
La maggior parte dei casi di diarrea è stata di grado 1 o 2 e non ha dato luogo alla interruzione del trattamento con lapatinib.
La diarrea risponde bene al trattamento preventivo (vedere paragrafo 4-4). RashIl rash si è presentato nel 28 % circa dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con capecitabina.Il rash è stato generalmente di grado lieve e non ha portato alla interruzione del trattamento con lapatinib. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non vi è uno specifico antidoto per l’inibizione della fosforilazione tirosinica da parte di EGFR (ErbB1) e/o ErbB2 (HER2).
La dose orale massima di lapatinib somministrata negli studi clinici è stata di 1800 mg una volta al giorno. E’ stato segnalato il caso di una paziente che ha assunto un sovradosaggio di 3000 mg di lapatinib per 10 giorni e ha sofferto di diarrea di grado 3 e di vomito al giorno 10.
I sintomi si sono risolti a seguito di idratazione per via endovenosa e di interruzione del trattamento con lapatinib e letrozolo. Lapatinib non è escreto in modo significativo per via renale ed è altamente legato alle proteine plasmatiche, pertanto non si prevede che l’emodialisi sia un metodo efficace per aumentare l’eliminazione di lapatinib.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: Inibitore della protein chinasi, codice ATC: L01XE07 Questo medicinale è stato autorizzato con procedura definita come “approvazione condizionata”.
Ciò significa che devono essere fornite ulteriori prove su questo medicinale.L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente le nuove informazioni sul medicinale e questo torna all'INDICE farmaci (RCP) verrà aggiornato, se necessario. Meccanismo d’azione Lapatinib, un 4-anilinochinazolina, è un inibitore della tirosin chinasi intracellulare di entrambi i recettori EGFR (ErbB1) e ErbB2 (HER2) (valori stimati di Kiapp di 3nM e 13nM, rispettivamente), con una lenta dissociazione da questi recettori (emivita uguale o superiore a 300 minuti).
Lapatinib inibisce la crescita ErbB-indotta delle cellule tumorali in vitro e in vari modelli animali.Gli effetti inibitori sulla crescita di lapatinib sono stati valutati su linee cellulari condizionate da trastuzumab.
Lapatinib ha mantenuto un’attività significativa su linee cellulari di tumore mammario selezionate per la crescita a lungo termine in un mezzo contenente trastuzumab in vitro.Studi clinici L’efficacia e la sicurezza di lapatinib in associazione con capecitabina in pazienti affette da carcinoma mammario con un performance status buono, sono state valutate in uno studio di fase III,randomizzato.
Le pazienti eleggibili per l’arruolamento erano affette da carcinoma mammariolocalmente avanzato o metastatico, in progressione dopo precedente trattamento che includeva taxani, antracicline e trastuzumab, e presentavano sovraespressione dell’ErbB2 (HER2).
La LVEF è stata valutata in tutti i pazienti (tramite ecocardiogramma o MUGA) prima dell’inizio del trattamento con lapatinib, per assicurarsi che la LVEF basale rimanesse entro il range standard di normalità.
Neglistudi clinici la LVEF è stata monitorata ad intervalli di circa otto settimane durante il trattamento con lapatinib per assicurarsi che non diminuisse al di sotto dei limiti inferiori della norma.
La maggior parte delle riduzioni di LVEF (maggiori del 60 %) è stata osservata durante le prime nove settimane di trattamento, tuttavia erano disponibili dati limitati sull’esposizione a lungo termine. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con lapatinib 1250 mg una volta al giorno (in modo continuo) più capecitabina (2000 mg/m2  al giorno, nei giorni 1-14, ogni 21 giorni), o al trattamentocon  capecitabina da sola (2500 mg/m2  al giorno, nei giorni 1-14, ogni 21 giorni).
L’endpoint primarioè stato il tempo alla progressione (TTP).
La valutazione è stata condotta dagli sperimentatori degli studi e da un gruppo indipendente di revisione, in cieco rispetto al trattamento.
Lo studio è statointerrotto sulla base dei risultati di un’analisi ad interim pianificata in precedenza, che ha mostrato un miglioramento del TTP nei pazienti che ricevevano lapatinib più capecitabina.
Tra il tempo dell’analisi ad interim e l’interruzione dell’arruolamento, ulteriori 75 pazienti sono stati arruolati nello studio.
L’analisi degli sperimentatori basata sui dati all’interruzione del trattamento viene presentata nella tabella seguente. 

  Analisi degli sperimentatori
Lapatinib (1250 mg/die)+capecitabina (2000 mg/m2/die) Capecitabina (2500 mg/m2/die)
(N = 198) (N = 201)
Numero di eventi(progressioni) 121 126
TTP mediana, insettimane 23,9 18,3
Hazard Ratio 0,72
(95% IC) (0,56; 0,92)
p value 0,008


 L’analisi indipendente dei dati ha anche dimostrato che lapatinib somministrato in associazione concapecitabina ha aumentato in modo significativo il tempo alla progressione (Hazard Ratio: 0,57 [95%IC 0,43; 0,77] p=0,0001) in confronto a capecitabina da sola.
I risultati di un’analisi aggiornata al 28 settembre 2007 dei dati dell’overall survival sono riportati nella tabella seguente. 

  Lapatinib (1250 mg/die)+capecitabina (2000 mg/m2/die) Capecitabina (2500 mg/m2/die)
(N = 207) (N = 201)
Numero dei decessi 148 154
Overall survival mediana,in settimane 74,0 65,9
Hazard Ratio 0,9
(95% IC) (0,71; 1,12)
p value 0,3

Nel braccio in associazione, vi sono state 4 progressioni (2 %) che hanno interessato il sistema nervoso centrale, in confronto alle 13 progressioni (6 %) del braccio di capecitabina da sola. 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La biodisponibilità assoluta a seguito di somministrazione orale di lapatinib non è nota, ma è incompleta e variabile (70 % circa di coefficiente di variazione della AUC).
Le concentrazioni sieriche compaiono dopo un intervallo di tempo medio di 0,25 ore (range da 0 a 1,5 ore).
Le concentrazioni plasmatiche al picco (Cmax) di lapatinib sono raggiunte circa 4 ore dopo la somministrazione.
La dose di 1250 mg al giorno produce una media geometrica (coefficiente di variazione) dei valori di Cmax allo steady state pari a 2,43 (76 %) µg/ml e valori di AUC pari a 36,2 (79 %) µg*ore/ml. L’esposizione sistemica a lapatinib è aumentata quando viene somministrato con il cibo.
I valori di AUC di lapatinib sono stati di circa 3 e 4 volte più elevati (Cmax più elevato di circa 2,5 e 3 volte), quando è stato somministrato con un pasto a basso contenuto di grassi (5 % di grassi [500 calorie]) o con un pasto ad elevato contenuto di grassi (50 % di grassi [1.000 calorie]), rispettivamente. Lapatinib è altamente legato (più del 99 %) all’albumina e all’alfa-1 glicoproteina acida.
Studi in vitro indicano che lapatinib è un substrato per i trasportatori BCRP (ABCG1) e p-glicoproteina (ABCB1).
Lapatinib ha anche mostrato in vitro di inibire sia questi trasportatori di efflusso, che il trasportatore OATP 1B1 dell’uptake epatico, a concentrazioni clinicamente rilevanti (i valori di IC50 erano pari a 2,3 µg/ml).
Non è nota la significatività clinica di tali effetti sulla farmacocinetica di altri farmaci o sull’attività farmacologica di altri agenti anti-tumorali. Lapatinib è metabolizzato in modo estensivo, principalmente da CYP3A4 e CYP3A5, con contributi minori da parte di CYP2C19 e CYP2C8, a una serie di metaboliti ossidati, nessuno dei quali raggiunge più del 14 % della dose recuperata nelle feci o il 10 % della concentrazione di lapatinib nel plasma. Lapatinib inibisce, in vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti, il CYP3A (Ki da 0,6 a 2,3 µg/ml) ed il CYP2C8 (0,3 µg/ml).
Lapatinib non inibisce in modo significativo i seguenti enzimi dei microsomi epatici umani: gli enzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 o UGT (i valori di IC50 in vitro sono maggiori o uguali a 6,9 µg/ml). L’emivita di lapatinib misurata dopo una singola dose aumenta con l’incremento delle dosi.
Tuttavia il dosaggio giornaliero di lapatinib ha determinato il raggiungimento dello steady state entro 6.7 giorni, indicando un’emivita effettiva di 24 ore.
Lapatinib è prevalentemente eliminato attraverso il metabolismo da parte del CYP3A4/5.
Anche l’escrezione biliare può contribuire alla eliminazione.
La via di eliminazione primaria di lapatinib e dei suoi metaboliti è nelle feci.
Il recupero di lapatinib immodificato nelle feci corrisponde ad una mediana del 27 % (range da 3 al 67 %) di una dose orale.
Meno del 2 % della dose orale somministrata (come lapatinib e metaboliti) viene escreta nelle urine. La farmacocinetica di lapatinib non è stata studiata in modo specifico nei pazienti con insufficienza renale o in pazienti sottoposti a emodialisi.
I dati disponibili suggeriscono che non sia necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. La farmacocinetica di lapatinib è stata esaminata in soggetti con moderata (n = 8) o grave (n = 4) insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh di 7.9, o maggiore di 9, rispettivamente) e in 8 soggetti sani di controllo.
L’esposizione sistemica (AUC) a lapatinib dopo una singola dose orale di 100 mg è aumentata circa del 56 % e dell’85 % nei soggetti con insufficienza epatica moderata e grave, rispettivamente.
La somministrazione di lapatinib a pazienti con insufficienza epatica deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Lapatinib è stato studiato in ratte e coniglie gravide alle quali venivano somministrate dosi orali di 30, 60 e 120 mg/kg al giorno.
Non vi sono stati effetti teratogeni; tuttavia, anomalie minori (arteria ombelicale al lato sinistro, costa cervicale e ossificazione precoce) si sono presentate nel ratto a ≥ 60 mg/kg al giorno (4 volte l’esposizione clinica attesa nell'uomo).
Nel coniglio, lapatinib è stato associato a tossicità materna a dosi di 60 e 120 mg/kg al giorno (8 % e 23 % l’esposizione clinica attesa nell’uomo, rispettivamente) e aborto a 120 mg/kg al giorno.
A ≥ 60 mg/kg al giorno vi sono state riduzioni del peso corporeo fetale e variazioni scheletriche minori.
Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale nel ratto, si è verificata una riduzione della sopravvivenza della prole tra la nascita e il giorno 21 per dosi pari o superiori a 60 mg/kg al giorno (5 volte l’esposizione clinica attesa nell'uomo).
La più alta dose senza effetti in questo studio è stata di 20 mg/kg al giorno. Non vi sono stati effetti sulla funzione gonadica di ratti maschi o femmine, sull’accoppiamento o sulla fertilità a dosi fino a 120 mg/kg al giorno (femmine) e fino a 180 mg/kg al giorno (maschi) (8 e 3 volte l’esposizione clinica attesa nell'uomo, rispettivamente).
L’effetto sulla fertilità nell’uomo non è noto.
Lapatinib non si è dimostrato clastogeno o mutageno in una serie di test, compreso il test di aberrazione cromosomica nel criceto Cinese, il test di Ames, il test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test di aberrazione cromosomica nel midollo osseo del ratto in vivo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Povidone (K30) Sodio amido glicolato (Tipo A) Magnesio stearato Rivestimento della compressa Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol 400 Polisorbato 80 Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Ogni confezione di Tyverb contiene 70 compresse in blister (poliammide/alluminio/polivinilcloruro/alluminio) da 10 compresse ciascuno.
A metà di ogni foglio una perforazione consente di separarlo in due blister contenenti la dose giornaliera di 5 compresse. La confezione multipla contiene 140 compresse rivestite con film e consiste in 2 confezioni x 70 compresse in una confezione esterna più grande. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Regno Unito.

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ND

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

ND

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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